矮小兒童病因分類探討-上海新華醫(yī)院顧學(xué)范教授

病例1患兒：女，壯族，9歲（就診時(shí)）主訴：身材極度矮小現(xiàn)病史：患兒2-3歲時(shí)發(fā)現(xiàn)較同齡兒明顯矮小，生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)速率不詳?，F(xiàn)就讀小學(xué)二年級(jí)，學(xué)習(xí)成績(jī)中上。曾行rhGH治療3個(gè)月，無(wú)顯著增高效果。既往體健，無(wú)低血糖、抽搐及明顯呼吸道感染史出生史正常，G2P2，BW3.5kg，BL48cm。母孕史無(wú)殊。家族史：非近親婚配，父169cm,母145cm,姐160cm（16歲）查體：H84.8cm(-8.2SDS),W11.5kg,HC47cm。幼稚面容，聲音高尖，四肢勻稱，皮下脂肪厚度約8mm，頭發(fā)稀疏，顱頂有黃豆大小區(qū)域骨縫未愈合，前額突出，鼻梁塌陷，牙齒發(fā)育良好，尚無(wú)第二特征。檢查：血常規(guī)及生化片正常；甲狀腺功能正常左手正位X片顯示骨齡7歲，垂體MRI未見(jiàn)異常第一頁(yè)，共28頁(yè)。病例2單卵雙生姐妹，就診時(shí)15歲9個(gè)月主訴：3歲發(fā)現(xiàn)矮小至今患兒自幼發(fā)現(xiàn)較同齡兒童身材矮小，生長(zhǎng)速率緩慢，平均生長(zhǎng)速度約1~2cm/年個(gè)人史：G2P2，足月自然分娩，無(wú)明顯產(chǎn)傷及窒息史，出生體重、身長(zhǎng)未測(cè)，智力發(fā)育正常，學(xué)習(xí)成績(jī)優(yōu)良家族史：父母為姑舅近親婚配，父親身高170cm（約-1SD），母親身高153.5cm（-1SD~-2SD），體健，母孕期無(wú)異常查體：病人1-1和1-2的身高分別為101.7cm（約-1SD）和103.2cm（約-10SD），身材比例正常，脊柱四肢無(wú)畸形，第二特征未發(fā)育第二頁(yè)，共28頁(yè)。身材矮小的定義在相似生活環(huán)境下，個(gè)體身高（或身長(zhǎng)）低于同種族、同地區(qū)、同年齡和性別正常健康兒童平均身高（或身長(zhǎng)）的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD），或正常參考值的第3百分位數(shù)以下要求準(zhǔn)確的身高（或身長(zhǎng)）測(cè)量選擇合適的比較量表-2SD相當(dāng)于第2.3百分位數(shù)-1.8SD=P32.58SD=99%注意區(qū)別正常生長(zhǎng)變異和病理性生長(zhǎng)障礙第三頁(yè)，共28頁(yè)。生長(zhǎng)速率生長(zhǎng)緩慢—一年生長(zhǎng)速率<7cm/yr（3歲以下）；<5cm/yr（3歲~青春期前）；<6cm/yr（青春期）第四頁(yè)，共28頁(yè)。正常生長(zhǎng)變異家族性身材矮小體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲（CDGP）小于胎齡兒（SGA）實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)非病理性發(fā)育提前，伴骨骺成熟加速并提早閉合正常生長(zhǎng)變異可能是與身高有關(guān)的微效基因、常見(jiàn)變異的聯(lián)合效應(yīng)，有家族性和散發(fā)性第五頁(yè)，共28頁(yè)。家族性身材矮小生長(zhǎng)速率在正常范圍內(nèi)青春發(fā)育發(fā)動(dòng)年齡正常成年終身高在遺傳靶身高預(yù)測(cè)范圍內(nèi)父和/或母身材矮小，通常低于正常人身高第10百分位數(shù)骨齡與實(shí)際年齡相符GH和IGF-I水平通常在正常范圍無(wú)需治療第六頁(yè)，共28頁(yè)。體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲出生時(shí)體重體長(zhǎng)正常，通常在3~5歲時(shí)生長(zhǎng)速率減慢，而兒童期生長(zhǎng)速率正常正常青春期年齡其生長(zhǎng)速率可能減緩至4.5~5cm/yr，青春期前身高可能低于同齡人身高第5百分位數(shù)生長(zhǎng)加速延遲出現(xiàn)，青春期自動(dòng)偏晚，成年身高大多正?；蚍线z傳靶身高骨齡延遲、身高符合骨齡發(fā)育父和/或母、或家族其他成員有晚發(fā)育史GH激發(fā)試驗(yàn)、IGF-I水平通常在正常范圍正常青春期年齡測(cè)定其性激素水平可能有助于診斷不需治療，或給予適當(dāng)雄/雌激素促發(fā)育治療第七頁(yè)，共28頁(yè)。小于胎齡兒診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生體重和/或身長(zhǎng)低于同齡胎正常參考值第10百分位數(shù)的新生兒；或低于同齡胎正常平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）或正常參考值的第3百分位數(shù)的新生兒。目前國(guó)內(nèi)缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)85~90%SGA至2歲時(shí)（早產(chǎn)兒至4歲）實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)GH和IGF-I水平通常在正常范圍追趕生長(zhǎng)失敗兒童，可能隨年齡增長(zhǎng)持續(xù)生長(zhǎng)障礙

-SGA追趕生長(zhǎng)失敗的原因：導(dǎo)致宮內(nèi)及生后生長(zhǎng)遲緩的疾?。ㄒ?jiàn)后），母親妊娠期感染、用藥、吸煙、飲酒等，或特發(fā)性

-rhGh治療國(guó)際上2001年批準(zhǔn)使用于SGA

國(guó)內(nèi)建議的治療指癥：出生體重和/或身長(zhǎng)低于同齡胎正常參考值第10百分位數(shù)，≥4歲身高低于同年齡、同性別正常兒童平均身高-2SD

推薦劑量為0.1~0.2u/(kg.d)第八頁(yè)，共28頁(yè)。導(dǎo)致生后生長(zhǎng)遲緩的疾病Russell-Silver綜合征3M綜合征IMAGe綜合征MOPD?MOPD∥Meier-Gorlin綜合征Seckel綜合征Bloom綜合征Cockayne綜合征Donohue綜合征Kenny-Caffey綜合征Nijmeganbreakage綜合征Schimke免疫-骨發(fā)育不良Smith-Lemil-Opitz綜合征IGF1缺乏癥IGF1不敏感綜合征......第九頁(yè)，共28頁(yè)。病理性生長(zhǎng)障礙常見(jiàn)病因生長(zhǎng)緩慢、極度矮小，提示由于疾病所致，多為單基因遺傳病不同研究表明，1%~40%的身材矮小兒童可以明確病因第十頁(yè)，共28頁(yè)。器官系統(tǒng)慢性疾病根據(jù)臨床表現(xiàn)、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和其他相關(guān)輔助檢查，一般不難鑒別：

心臟疾病肺部疾?。ㄈ缒倚岳w維化）肝臟疾病腸道疾病（如乳糜瀉、克羅恩病）腎臟疾?。ㄈ缒I小管酸中毒）

慢性貧血骨骼肌肉疾病（如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良）結(jié)締組織?。ㄈ缬啄晷吞匕l(fā)性關(guān)節(jié)炎、腎病、SLE）第十一頁(yè)，共28頁(yè)。臨床綜合征臨床表型復(fù)雜、遺傳學(xué)病因已明確（包括染色體病、單基因遺傳病、遺傳印記缺陷等）的一系列疾病，臨床常見(jiàn)的綜合征有：Turner綜合征（TS）Noonan綜合征（NS）Prader-Willi綜合征（PWS）Russell-Silver綜合征（RSS）唐氏綜合征發(fā)育及智力落后、生長(zhǎng)落后、特殊面容。先天性心臟病等，染色體核型分析或熒光原位雜交揭示21三體（標(biāo)準(zhǔn)型，易位型，嵌合體型第十二頁(yè)，共28頁(yè)。骨發(fā)育異常2010版“Nosologyandclassificationofgeneticskeletaldisorders”總結(jié)456種遺傳性骨病，其中316種骨病致病基因明確，共涉及226種不同基因，其中與身材矮小相關(guān)且臨床常見(jiàn)的骨發(fā)育異常有：軟骨發(fā)育不全/軟骨發(fā)育不良肢中骨發(fā)育不良（SHOX基因缺陷型）低磷性佝僂?。ㄖ饕獮镻HEX基因突變）成骨發(fā)育不全?~Ⅵ型（COL1A1或COL1A2基因）黏多糖病IH、IS、∥~Ⅶ型黏脂病∥、Ⅲ型第十三頁(yè)，共28頁(yè)。軟骨發(fā)育不全（ACH）/不良（HCH）ACH發(fā)病率為1:26000~1:40000HCH的臨床表現(xiàn)和遺傳模式與ACH類似，但癥狀較輕主要臨床特征：不成比例的身材矮小，四肢近端短小，是短肢侏儒癥最常見(jiàn)類型其他特征包括：巨頭、前額隆起、面中部發(fā)育不良。腰椎前凸、肘關(guān)節(jié)伸直受限、膝內(nèi)翻、“三叉戟”手。嚴(yán)重并發(fā)癥（5%~10%的病例）：腦積水、顱頸交界區(qū)畸形壓迫、上呼吸道堵塞等運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，智力通常正常未經(jīng)治療的男性和女性患者平均成年身高122ccmFGFR3基因突變所致，常染色體顯性遺傳，呈完全外顯率，多為自發(fā)突變。ACH中，第1138位堿基突變（P.G380R）最多見(jiàn)；HCH中，第1620位堿基突變（P.N540k）最多見(jiàn)父原性腺細(xì)胞嵌合學(xué)說(shuō)rhGH治療有一定效果，且不會(huì)導(dǎo)致四肢與軀體不成比例的程度增大第十四頁(yè)，共28頁(yè)。肢中骨發(fā)育不良

（SHOX基因缺陷型）臨床特征：以肱骨和股骨等長(zhǎng)骨中部短縮為特征的不成比例身材矮小，馬德隆畸形（通常發(fā)展于兒童中晚期）僅輕度影響出生身長(zhǎng)，生長(zhǎng)障礙多出現(xiàn)于兒童早期女性更常見(jiàn)，且癥狀更為嚴(yán)重SHOX基因（矮小同源盒基因）位于X和Y染色體短臂的假常染色體區(qū)，在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分化過(guò)程中起重要作用，其突變/缺失最初是在ISS和TS人群中研究中發(fā)現(xiàn)SHOX基因單倍劑量不足——Leri-Weill綜合征；SHOX基因純合突變——Langer肢中骨發(fā)育不良，表型更為嚴(yán)重。由于突變類型和基因表達(dá)量的差異，患者表型高度異質(zhì)X染色體上的SHOX基因缺失比Y染色體常見(jiàn)TS患者可能有1個(gè)SHOX等位基因缺陷或缺失rhGH治療：國(guó)際上2006年批準(zhǔn)用于SHOX基因缺陷，治療效果同TS第十五頁(yè)，共28頁(yè)。GHRH-GH-IGF1生長(zhǎng)軸相關(guān)內(nèi)分泌疾病顱內(nèi)創(chuàng)傷、感染、腫瘤下丘腦垂體發(fā)育異常神經(jīng)遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑缺陷GHRH受體缺陷GH合成和分泌異常GH分子異常GH受體缺陷GH信號(hào)轉(zhuǎn)到通路異常IGF1合成和轉(zhuǎn)運(yùn)異常IGF1受體缺陷IGF1信號(hào)轉(zhuǎn)到通路異常第十六頁(yè)，共28頁(yè)。GHD伴有一種或多種其他垂體激素缺乏的患兒，除生長(zhǎng)遲緩?fù)?，尚有其它伴隨癥狀，如：伴有ACTH缺乏者容易發(fā)生低血糖伴有TSH缺乏癥可有食欲不振、活動(dòng)較少等輕度甲低癥狀伴有FSH、LH缺乏癥者性腺發(fā)育不良，至青春期無(wú)第二特征發(fā)育等第十七頁(yè)，共28頁(yè)。IGHD按遺傳方式分為三種類型基因遺傳方式表型?AGH1AR生后嚴(yán)重生長(zhǎng)障礙，血清GH不可測(cè)得，GH治療后生成抗GH抗體?BGH1，GHRHRAR生長(zhǎng)障礙程度較?A型較輕；血清GH水平低，但可測(cè)得；GH治療后不會(huì)產(chǎn)生抗GH抗體∥GH1AD生長(zhǎng)障礙程度不一；垂體正?；虬l(fā)育不良ⅢBTXSOX3X-linkedGHD伴無(wú)丙種球蛋白血癥GHD伴智力落后第十八頁(yè)，共28頁(yè)?？蓪?dǎo)致MPHD的相關(guān)基因缺陷基因遺傳方式表型HESX1AR視隔發(fā)育不良；可有一種或垂體激素缺乏PROP1ARGH、PRL、TSH、LH及FSH缺乏；可有ATCH缺乏POU1F1AR，ADGH和PRL缺乏；TSH不用程度缺乏RIEGADRieger綜合征LHX3ARGH、PRL、TSH？LH及FSH缺乏；短頸，旋轉(zhuǎn)受限LHX4ADGH、TSH及ACTH缺乏；垂體前葉小GLI2AD前腦無(wú)裂畸形；垂體機(jī)能減退GLI3ADPallister-Hall綜合征；垂體機(jī)能減退OTX2AD雙側(cè)無(wú)眼畸形；GH、TSH？LH及FSH缺乏，可有PRL和ACTH缺乏SOX2AD雙側(cè)無(wú)眼畸形；發(fā)育遲緩；食道閉鎖；垂體發(fā)育不良；低促性腺激素性性腺功能減退SOX3X-linkedGHD，智力落后；或全垂體機(jī)能減退FGF8AD前腦無(wú)裂畸形；垂體機(jī)能減退FGFR1AD垂體及胼胝體發(fā)育不良；眼缺陷；垂體機(jī)能減退IGSF1X-linkedTSH缺乏；可有GH和PRL缺乏；大睪丸第十九頁(yè)，共28頁(yè)。生長(zhǎng)激素不敏感癥狀（GHIS）大部分不明原因者歸于ISSGHR基因突變所致GH受體缺陷（Laron綜合征）是最早被報(bào)道的GHIS，現(xiàn)已在GHIS患者中發(fā)現(xiàn)其他基因的致病突變，這些基因編碼的蛋白質(zhì)分別參與GH信號(hào)傳導(dǎo)通路、IGF1受體及其后信號(hào)轉(zhuǎn)到通路等過(guò)程由于病因不同，突變所致缺陷嚴(yán)重程度不同，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，身材矮小為其共同特征，但程度有差異血清GH水平正?；蛟龈?，IGF1水平通常降低（除IGF1R基因突變）rhGh干預(yù)無(wú)效（除GH1突變導(dǎo)致無(wú)活性GH的Kowarski綜合征），國(guó)際上已批準(zhǔn)IGF1用于IGF1缺乏而GH正常的患兒第二十頁(yè)，共28頁(yè)。導(dǎo)致GHIS的常見(jiàn)基因缺陷表型特征GHRSTAT5BIGF1IGFALSIGF1RGH（無(wú)活性GH）生后生長(zhǎng)障礙‘++/+’++/+’++/+‘+/-‘++’++IUGR‘+/-‘+/-‘++’+/-’++‘+/-面中部發(fā)育不良’++’++---’+/-其他面部畸形--’++-‘+/--小頭畸形--‘++-’+/--智力落后--’++-‘+/--免疫缺陷-‘++----血清GH↑↑↑N↑/N↑血清IGF1↓↓↓↓↑/N/↓↓↓↑/N↓↓血清IGFBP3↓↓↓↓↑/N↓↓↑/N↓↓第二十一頁(yè)，共28頁(yè)。其它內(nèi)分泌疾病甲狀腺功能低下Cushing綜合征先天性腎上腺皮脂增生癥部分性早熟......第二十二頁(yè)，共28頁(yè)。代謝病鈣磷代謝障礙糖代謝障礙脂質(zhì)代謝障礙蛋白代謝障礙