二甲雙胍乳酸酸中毒

各種降糖藥物的比較12010年中國2型糖尿病防治指南第一頁，共16頁。根據(jù)指南推薦，首先考慮二甲雙胍是否合適2型糖尿病藥物治療的首選藥物應是二甲雙胍如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中——2010年中國2型糖尿病防治指南中國2型糖尿病防治指南2010版中華醫(yī)學會糖尿病學分會22010年中國2型糖尿病防治指南第二頁，共16頁。乳酸性酸中毒發(fā)生率比苯乙雙胍和丁雙胍低得多腎功能不全和透析患者發(fā)生率可能增加由于苯乙雙胍致乳酸酸中毒的幾率較大（既往研究證明大于1/500），雙胍類降糖藥物自應用于臨床之日起，就似乎總被作為乳酸酸中毒的代名詞?；诎踩紤]，苯乙雙胍相繼被美國、英國等很多國家禁用，而二甲雙胍也不幸被株連，長期被打入冷宮，無人問津。然而近年來隨著多個循證醫(yī)學研究結果的揭曉，人們逐漸認識到二甲雙胍具有多種其它降糖藥物無法比擬的益處，且因為它與苯乙雙胍存在結構及作用機制的不同，所致的乳酸酸中毒的幾率遠遠低于苯乙雙胍1。二甲雙胍的乳酸酸中毒第三頁，共16頁。一、

乳酸的產(chǎn)生、代謝、排泄

葡萄糖在缺氧狀態(tài)下進行糖酵解產(chǎn)生乳酸，乳酸可在肝臟及腎臟通過糖異生而轉化為葡萄糖提供能量，此過程中所產(chǎn)生的氫離子可被機體血液緩沖系統(tǒng)中和及通過腎臟、肺臟排泄2。缺氧時乳酸產(chǎn)生增多或肝腎功能不全時對乳酸代謝、清除下降均可造成血乳酸濃度上升。機體血液緩沖系統(tǒng)、肺臟、腎臟、細胞內(nèi)外離子交換會將所產(chǎn)生的多余的酸中和、排泄掉，借以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。若乳酸生成過多超過了機體酸堿平衡代償能力而使血PH值下降即發(fā)展為乳酸酸中毒3。第四頁，共16頁。二、二甲雙胍對乳酸代謝的影響二甲雙胍的降糖機制目前尚不完全明了，機制之一可能為抑制肝臟糖異生，即抑制乳酸異生為葡萄糖，從而起到降糖作用。然而在這一過程中可致乳酸堆積，這可能是二甲雙胍引起血乳酸水平上升進而發(fā)展為乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究證實二甲雙胍并不影響2型糖尿病患者體內(nèi)乳酸的濃度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉變?yōu)槠咸烟嵌鴮е氯樗岱e聚,但同時也可促進乳酸氧化為CO2后排出體外,從而降低乳酸水平，兩種作用相互抵消,不會造成乳酸酸中毒。第五頁，共16頁。三、二甲雙胍的藥代動力學

二甲雙胍結構穩(wěn)定，幾乎不與白蛋白結合，主要以原形自腎臟排泄，不經(jīng)肝臟代謝和膽道排泄，半衰期短，清除迅速，12小時即可排出約90%，血中二甲雙胍濃度主要取決于腎功能狀態(tài)。正常腎功能不會造成二甲雙胍的蓄積，除非腎功能嚴重受損，否則二甲雙胍在體內(nèi)的排泄不會受到很大影響，藥物發(fā)生蓄積的可能性很小5。有研究證實，二甲雙胍在腎臟的平均清除率為440.8ml/min，是肌酐清除率的3.5倍，應是二甲雙胍不易在體內(nèi)蓄積的原因。第六頁，共16頁。四、二甲雙胍乳酸酸中毒的發(fā)生率二甲雙胍（格華止）乳酸酸中毒在各國乳酸性酸中毒的發(fā)生率中比例極低對11797例患者發(fā)生乳酸性酸中毒的回顧性分析*點代表每個國家乳酸性酸中毒的患病率；數(shù)字代表使用二甲雙胍的患者年數(shù)值對各國1980~1985年的回顧性分析顯示：二甲雙胍致乳酸酸中毒的發(fā)生率為9/100'000患者年(95%CI:0~21)(1999)Arisk-benefitassesementofmetforminintype2diabetesmellitus.DrugSafety,20,489-503;(1999)Incidenceoflacticacidosisinmetforminusers.DiabetesCare,22,925-927第七頁，共16頁。2型糖尿病乳酸酸中毒發(fā)生率1Brown.DiabetesCare1998;21:1659-16632Misbin.NEJM1998;338:265-2663Howlett&Bailey.DrugSafety1999;20(6):489-503國家格華止治療前美國格華止治療后美國美國年份1993-19941995-19961995-1997治療人年數(shù)41,4361,000,0002,893,900總病例數(shù)74793病例數(shù)/1000人年0.16910.04720.0323第八頁，共16頁。二甲雙胍與乳酸酸中毒薈萃分析長期服用二甲雙胍乳酸酸中毒年發(fā)生率為8.1/10萬人/年長期服用非雙胍類降糖藥乳酸酸中毒發(fā)生率為9.9/10萬人/年兩者無差別二甲雙胍與苯乙雙胍不同在于1不在肝臟羥化代謝,不受遺傳缺陷和肝功能影響2不改變肌肉乳酸代謝—不促進乳酸釋放而促進乳酸氧化3半衰期較短1.5-4.9小時4-13h與線粒體膜結合率不增加不抑制氧化磷酸化ATP形成不促進乳酸生成第九頁，共16頁。Stumvolletal.N.EnglJ.Med.1995格華止不造成乳酸酸中毒的作用機制苯乙雙胍乳酸的氧化并不增加乳酸酸中毒的發(fā)生率會比較高第十頁，共16頁。五、乳酸酸中毒的高危因素

1、腎功能衰竭：多被認為是第一危險因素。因腎功能衰竭時可致二甲雙胍蓄積，可能會使乳酸生成增加，而同時腎臟對乳酸代謝及氫離子排泄障礙，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。133umol/L以上為炎癥損傷期，186umol/L為腎功能損傷期，451umol/L為腎功能衰竭期【晚期（血肌酐值超過707nuol/L）為尿毒癥】

血肌酐(SCr)正常值：男54～106微摩/升（0.6～1.2毫克/分升）；女44～97微摩/升(0.5～1.1毫克/分升）。小兒24.9~69.7umol/L

二甲雙胍腎功能不全禁忌癥腎功能不全:血清肌酐水平≥1.5mg/dL(133umol/L)[男性]≥1.4mg/dL(124umol/L)[女性]禁用

第十一頁，共16頁。二甲雙胍的禁忌證

肌肝清除率并不固定HolsteinandStumvoll,Diabetologia2005第十二頁，共16頁。結論觀點一：UKPDS及其他研究已顯示二甲雙胍（格華止）具有心血管益處，故其適應癥應適當放寬觀點二：目前的禁忌證是將乳酸性酸中毒的危險降到極低水平

的謹慎有效措施觀點三：沒有證據(jù)表明禁忌證條件下二甲雙胍（格華止）的安全性降低，應對二甲雙胍（格華止）的禁忌證重新定義觀點四：血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性），≥1.4毫克/分升（女性）作為禁忌證的切點是否需要適當放寬第十三頁，共16頁。2、肝功能受損：由于二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，故肝功能不全患者應用二甲雙胍致乳酸酸中毒可能為肝臟對乳酸代謝（糖異生）受限，造成乳酸堆積。最常用的敏感指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，

肝功能分級標準第十四頁，共16頁。3、老年：因隨年齡增加，腎功能逐漸下降，易造成二甲雙胍及乳酸蓄積，加之可能存在心肺疾患出現(xiàn)缺氧狀態(tài)造成乳酸產(chǎn)生過多或腎臟對酸排泄能力下降，引起血乳酸濃度上升而出現(xiàn)乳酸酸中毒。考慮到安全性的問題，很多專家提出超過某個年齡段（如80歲），二甲雙胍應慎用甚至禁用，二甲雙胍說明書上亦有如此提法。但有觀點認為許多老年人腎功能正常、無嚴重心肺疾患、缺氧狀態(tài)，且體形偏胖，存在胰島素抵抗，應用二甲雙胍利大于弊，解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科楊光等回顧了1996-2006年間住院的122例老年患者應用二甲雙胍的情況，患者年齡在60-92歲之間，平均79歲，半數(shù)患者伴有心肺疾病，但無明顯缺氧狀態(tài)，應用二甲雙胍1-19年，結果顯示無論是否有肌酐清除率的下降，以及雖合并心肺疾病但無明顯缺氧狀態(tài)，均未引起體內(nèi)乳酸水平的增高。故年齡并非應用二甲雙胍的絕對禁忌癥，但對高危人群檢測腎功能、血乳酸水平是應該的。第十五頁，共16頁。二甲雙胍（格華止）導致乳酸性酸中毒的危險顯著低于其他雙胍類藥物許多所謂二甲雙胍（格華止）