第15章肝功能不全

肝臟的正常功能1.物質(zhì)代謝

糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素、電解質(zhì)2.膽汁的生成和排泄3.凝血物質(zhì)的生成和清除4.防御功能：單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)

5.解毒:膽道排泄生物轉(zhuǎn)化→水溶性物質(zhì)→腎排出第一頁，共101頁。肝實質(zhì)細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病肝功能不全

(hepaticinsufficiency)第二頁，共101頁。肝功能衰竭(hepaticfailure)

是指肝功能不全的晚期

階段，臨床主要表現(xiàn)為肝性

腦病與腎功能衰竭（肝腎綜

合征）。第三頁，共101頁。

肝臟疾病的病因?qū)W

一、生物性因素

二、遺傳因素

三、各種理化因素、藥物和毒性物質(zhì)等

四、免疫和自身免疫性肝臟疾病

五、其它原因第四頁，共101頁。一、

生物性因素各種病毒性肝炎：

甲、乙、丙、丁、戊型肝炎以及其它類

型病毒性肝炎。病毒性肝炎與藥物性肝損傷是引起急性肝損傷最常見的二個原因。第五頁，共101頁。二、

遺傳性因素遺傳性高膽紅素血癥遺傳性肝臟疾?。阂娪讦?1-抗胰蛋白酶缺失、肝豆?fàn)詈俗冃?、良性?fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積等第六頁，共101頁。三、

免疫和自身免疫性肝臟疾病原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、硬化性膽管炎等第七頁，共101頁。四、各種理化因素、藥物和毒性物質(zhì)酒精性肝臟疾病非酒精性脂肪肝和妊娠急性脂肪肝藥物引起的肝臟疾病：肝細(xì)胞損傷型（異煙肼和對乙酰氨基酚）膽汁淤積型（甲基睪酮）第八頁，共101頁。五、

其它原因膽汁淤積性肝?。喝焉锬懼俜e等。血管損傷：門靜脈血栓等。腫瘤：見于肝細(xì)胞腫瘤、肝小膽管癌等。第九頁，共101頁。1.急性肝功能衰竭：肝功能衰竭的分類2.慢性肝功能衰竭：重癥病毒性肝炎藥物中毒性肝炎

肝硬化失代償期肝癌晚期肝細(xì)胞的廣泛變性、壞死慢性肝細(xì)胞損害→再生、纖維化第十頁，共101頁。第二節(jié)肝功能不全時機(jī)體的機(jī)能、代謝變化第十一頁，共101頁。一、

代謝障礙(一)糖代謝障礙嚴(yán)重的肝臟疾病可以導(dǎo)致高血糖或低血糖第十二頁，共101頁。低血糖①肝細(xì)胞大量死亡使肝糖原貯備明顯減少。②受損肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟沁^程障礙。③肝細(xì)胞滅活胰島素功能降低，使血中胰島素含量增加，出現(xiàn)低血糖。高血糖是由于門-體分流降低了餐后肝細(xì)胞攝取門靜脈流經(jīng)的葡萄糖，從而升高了血糖。第十三頁，共101頁。肝臟脂質(zhì)沉積。因為脂質(zhì)的合成暫時尚未受損，而將膽固醇和甘油三酯運(yùn)出肝臟的脂蛋白合成更容易受到破壞，其結(jié)果是脂質(zhì)無法通過VLDL被輸送出肝臟。(二)脂類代謝障礙第十四頁，共101頁。肝細(xì)胞受損使白蛋白合成減少運(yùn)載蛋白功能障礙(三)蛋白質(zhì)代謝障礙第十五頁，共101頁。肝性腹水正常腹腔內(nèi)液 50ml腹腔內(nèi)液超過 200ml

腹水二、

水、電解質(zhì)代謝紊亂第十六頁，共101頁。(一)肝性腹水：1.門脈高壓：①肝硬化，肝內(nèi)纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，壓迫門靜脈分支；門靜脈高壓使腸系膜毛細(xì)血管壓增高，液體滲入腹腔，形成腹水第十七頁，共101頁。3.淋巴循環(huán)障礙：肝硬化時，肝靜脈受擠壓，肝竇內(nèi)壓增高，血漿成分經(jīng)肝竇壁進(jìn)入肝組織間隙漏入腹腔，形成腹水。2.血漿膠體滲透壓降低：白蛋白合成減少，水腫液滲入腹腔。第十八頁，共101頁。4.鈉、水潴留：門脈高壓等使血液淤積在脾、胃、腸等臟器，有效循環(huán)血量減少，腎血流量減少，可致：①腎小球濾過率降低②抗利尿激素(ADH)增高第十九頁，共101頁。(二)電解質(zhì)代謝紊亂①低鉀血癥：肝硬化晚期，醛固酮過多使腎排鉀增多，可致低鉀血癥。②低鈉血癥：有效循環(huán)血量減少引起ADH分泌增加，腎小管重吸收水增多，加之體內(nèi)原有鈉水潴留，可造成稀釋性低鈉血癥。第二十頁，共101頁。三、膽汁分泌和排泄障礙膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積第二十一頁，共101頁。四、

凝血功能障礙大部分凝血因子都由肝細(xì)胞合成很多凝血因子和纖溶酶原激活物等也由肝細(xì)胞清除肝功能障礙可致機(jī)體凝血與抗凝平衡紊亂，嚴(yán)重時可誘發(fā)DIC。第二十二頁，共101頁。五、

生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）第二十三頁，共101頁。蜘蛛痣蜘蛛痣：肝臟疾病時，對雌激素的滅活能力明顯下降，雌激素在體內(nèi)大量堆積，以致引起體內(nèi)小動脈擴(kuò)張。蜘蛛痣就是皮膚粘膜上的小動脈擴(kuò)張的結(jié)果。第二十四頁，共101頁。第二十五頁，共101頁。六、

免疫功能障礙庫普弗細(xì)胞是存在于肝竇內(nèi)巨噬細(xì)胞，吞噬、清除腸道細(xì)菌和毒素。庫普弗細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，原因為：(1)內(nèi)毒素入血增加(2)內(nèi)毒素清除減少第二十六頁，共101頁。

是指肝硬化患者在失代償期

所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重

癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。七、肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome)第二十七頁，共101頁。1型肝腎綜合征屬于急性進(jìn)展型，血肌酐濃度在2周內(nèi)翻倍，甚至高于2.5mg/dl。通常該型伴隨多器官功能衰竭。2型肝腎綜合征的腎功能不全損傷相對較輕，并且進(jìn)展緩慢，通常發(fā)生于對利尿劑抵抗的肝腹水患者。肝腎綜合征的愈后不樂觀（1年的總生存率約50%）。肝腎綜合征分為二型第二十八頁，共101頁。

肝性腦病(Hepaticencephalopathy)第二十九頁，共101頁。

病例患者，男，58歲。肝炎、肝硬化病史15年，一直保肝治療。5天前開始嘔咖啡樣物，入院當(dāng)天出現(xiàn)意識錯亂。查體：血壓100/60mmHg,呼吸20次/分，脈搏92次/分。有肝臭，狂躁，言語不清、不能正確回答問題。可見蜘蛛痣，肝臟未觸及，脾臟腫大，腹部移動性濁音陽性。腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、撲翼樣震顫陽性。輔助檢查血氨檢查：300μg/dl，腦電圖有異常波形

。

兩手臂向前平舉,放松,閉上眼睛,雙手出現(xiàn)不自覺的顫抖,就是撲翼樣震顫陽性。肝臭：蛋氨酸→硫醇，正常時被肝臟解毒第三十頁，共101頁。肝性腦病肝性腦病(hepaticencephalopathy，HE)過去稱為肝性昏迷（hepaticcoma），是由嚴(yán)重肝病或門-體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷，臨床癥狀輕的可以只出現(xiàn)輕微的智力減退。第三十一頁，共101頁。門-體分流(Portal-systemicshunt):門靜脈高壓→門靜脈與腹壁、食道、直腸之間的體靜脈的側(cè)支血管開放→靜脈曲張（如食道靜脈曲張，直腸靜脈曲張）→靜脈破裂出血。門體分流術(shù)指將壓力高的門靜脈系統(tǒng)血流通過吻合口流向壓力低的下腔靜脈系統(tǒng)，從而降低門靜脈壓力，達(dá)到預(yù)防出血或止血的目的。第三十二頁，共101頁。一、病因和分類(Etiologyandclassification)第三十三頁，共101頁。嚴(yán)重肝臟疾患肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟(一)病因(Etiology)第三十四頁，共101頁。肝性腦病的分型分型表現(xiàn)亞型（根據(jù)持續(xù)時間和臨床表現(xiàn)）亞類A急性肝功能衰竭相關(guān)HE

B伴隨門體分流的HE，但不伴有肝功能異常

C伴隨肝硬化的肝性腦病，伴有或不伴有門體分流間歇性HE持續(xù)性自發(fā)性反復(fù)發(fā)作性

持續(xù)性HE輕度重度依賴治療的

輕微HE

第三十五頁，共101頁。急性肝性腦病急性肝性腦病發(fā)病率低多由暴發(fā)性肝炎或藥物中毒引起肝細(xì)胞廣泛壞死發(fā)展而來，發(fā)病急、病程進(jìn)展快而嚴(yán)重，常無明顯誘因，致死率高。也稱為內(nèi)源性肝性腦病或暴發(fā)性肝衰型腦病。第三十六頁，共101頁。慢性肝性腦病慢性肝性腦病多由門脈性肝硬變或晚期血吸蟲肝硬變等疾病發(fā)展而來，病程經(jīng)過緩慢、多有明顯誘因、易反復(fù)發(fā)作，也有人將此型稱為外源性肝性腦病或門-體型腦病。第三十七頁，共101頁。輕微型肝性腦病

(Minimalhepaticencephalopathy,MHE)

約33-50%的患者通?；加蠱HE的神經(jīng)癥狀包括了注意力下降、中等認(rèn)知障礙、精神運(yùn)動遲緩、雙手協(xié)調(diào)功能障礙以及視覺運(yùn)動協(xié)調(diào)功能障礙，上述癥狀均不明顯，必須通過體檢才能被發(fā)現(xiàn)。第三十八頁，共101頁。肝性腦病的臨床分期分期意識障礙性格和精神狀態(tài)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)腦電圖異常亞臨床正常正常僅神經(jīng)精神測試異常無Ⅰ睡眠清醒節(jié)律顛倒清醒狀態(tài)異常性格改變疲勞注意力障礙輕度性格改變易激惹運(yùn)動協(xié)調(diào)性受損書寫障礙三相波、特征性慢波（5-6個循環(huán)/秒）Ⅱ睡眠障礙行為失常定向障礙健忘撲翼樣震顫語無倫次三相波、特征性慢波（5個循環(huán)/秒）Ⅲ昏睡精神錯亂定向障礙攻擊性交流障礙撲翼樣震顫巴賓斯基征陽性肌張力增高三相波、特征性慢波（5個循環(huán)/秒）Ⅳ昏迷無法喚醒無去大腦強(qiáng)直Delta波，極慢波（2-3個循環(huán)/秒）第三十九頁，共101頁。輕微性格、行為改變一期第四十頁，共101頁。睡眠障礙、行為失常二期第四十一頁，共101頁。

撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)二期第四十二頁，共101頁?；杷?、精神錯亂三期第四十三頁，共101頁。肝性昏迷

(hepaticcoma)四期第四十四頁，共101頁。第四十五頁，共101頁。病理改變

急性肝衰者

38～50％有腦水腫，其它無腦組織的病理改變慢性肝病者：有明顯的病理改變原漿性星形細(xì)胞肥大和增多、皮質(zhì)變薄、神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死。第四十六頁，共101頁。二、發(fā)病機(jī)制(Mechanism)

氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說

γ-氨基丁酸學(xué)說第四十七頁，共101頁。（一）氨中毒學(xué)說(Theoryofammoniaintoxication)80%肝性腦病患者血和腦脊液中氨水平升高，降血氨治療有效。第四十八頁，共101頁。1.血氨水平升高的原因

(causesofbloodammoniaincreasing)

氨清除不足氨的產(chǎn)生過多

血氨是指液體內(nèi)的NH4+和NH3濃度總和第四十九頁，共101頁。肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第五十頁，共101頁。(1)氨清除不足

肝受損能量代謝障礙ATP肝內(nèi)酶系統(tǒng)鳥氨酸循環(huán)障礙底物第五十一頁，共101頁。(2)氨的產(chǎn)生過多

氨主要來源于腸道（75%)，腸道細(xì)菌釋放尿素酶和氨基酸氧化酶蛋白質(zhì)氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶消化第五十二頁，共101頁。腸粘膜淤血、水腫氨的生成增多門靜脈高壓未消化蛋白質(zhì)①腸道產(chǎn)氨增多食物消化、吸收和排空氨基酸氧化酶腸菌繁殖第五十三頁，共101頁。肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素產(chǎn)氨增多①腸道產(chǎn)氨增多第五十四頁，共101頁。上消化道出血血液蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加①腸道產(chǎn)氨增多第五十五頁，共101頁。②腎臟產(chǎn)氨增多谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+NH3H＋NH4＋體外H＋↓彌散入血（腎小管上皮細(xì)胞）第五十六頁，共101頁。③肌肉產(chǎn)氨增多肌肉收縮加劇

腺苷酸分解產(chǎn)氨增多第五十七頁，共101頁。第五十八頁，共101頁。2.氨對腦組織的毒性作用(intoxicationeffectofammoniaonbraintissue)

第五十九頁，共101頁。

NADHNAD+

乳酸丙酮酸乙酰輔酶A+

草酰乙酸膽堿

琥珀酸

檸檬酸

NAD+NADH

-酮戊二酸

NADH

NH3乙酰膽堿

NAD+

GABA谷氨酸NH3谷氨酰胺＋ATP葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶谷氨酸脫羧酶γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶NH3（-）丙酮酸脫氫酶NH3（-）第六十頁，共101頁。第六十一頁，共101頁。

①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATPNADHNADNH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP

(1)

干擾腦組織的能量代謝

第六十二頁，共101頁。2腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多第六十三頁，共101頁。3氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用

①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競爭鈉泵，K+內(nèi)流減少，神經(jīng)沖動形成、傳導(dǎo)受抑制Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞第六十四頁，共101頁。(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(Theoryoffalseneurotransmitter)

1.假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生

(synthesisoffalseneurotransmitter)第六十五頁，共101頁。苯丙氨酸酪氨酸

苯乙胺酪胺腸內(nèi)細(xì)菌脫羧清除經(jīng)β-羥化酶羥化苯乙醇胺羥苯乙醇胺解毒功能下降或側(cè)枝循環(huán)建立假性神經(jīng)遞質(zhì)的合成門靜脈單胺氧化酶隨血入腦第六十六頁，共101頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)

苯乙醇胺羥苯乙醇胺去甲腎上腺素多巴胺取代—CHOHCH2NH2HO

—HO

—去甲腎上腺素—CH2CH2NH2HO

—HO

—多巴胺—CHOHCH2NH2苯乙醇胺—CHOHCH2NH2HO

—羥苯乙醇胺第六十七頁，共101頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)（falseneurotransmitter）

：苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但生理效應(yīng)極弱。第六十八頁，共101頁。2.假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)第六十九頁，共101頁。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)◆乙酰膽堿◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第七十頁，共101頁。外周感受器的神經(jīng)沖動腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)維持大腦皮層興奮第七十一頁，共101頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)增多取代正常神經(jīng)遞質(zhì)上行激動系統(tǒng)功能失常

由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。第七十二頁，共101頁。黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺(參與機(jī)體協(xié)調(diào)運(yùn)動維持)被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代→撲翼樣震顫,運(yùn)動不協(xié)調(diào)。第七十三頁，共101頁。(三)血漿氨基酸失衡學(xué)說(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1.血漿氨基酸失衡的表現(xiàn)

(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)第七十四頁，共101頁。第七十五頁，共101頁。

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機(jī)制：胰高血糖素↑→增強(qiáng)組織蛋白分解代謝肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑第七十六頁，共101頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羥化羥化脫羧第七十七頁，共101頁。

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。

第七十八頁，共101頁。氨基酸失衡學(xué)說對假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充

肝功能障礙、側(cè)枝循環(huán)形成

血支鏈氨基酸,芳香族氨基酸

芳香族氨基酸入腦

假性神經(jīng)遞質(zhì)生成

網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、CNS功能障礙第七十九頁，共101頁。(四)γ-氨基丁酸學(xué)說(Theoryofγ-aminobutyricacid)

谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶第八十頁，共101頁。肝功能衰竭腸源性GABA血中GABA中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA突觸后、前膜Cl-通透性突觸后膜超級化突觸前膜去級化神經(jīng)功能抑制第八十一頁，共101頁。Cl-由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)第八十二頁，共101頁。(五)硫醇、脂肪酸、酚與氨的協(xié)同作用(神經(jīng)毒質(zhì)協(xié)同作用學(xué)說)蛋氨酸→硫醇：肝臭抑制鈉泵、抑制尿素合成、抑制線粒體功能酪氨酸→酚：抑制鈉泵,酚與氨、硫醇同時出現(xiàn)時，它們間將產(chǎn)生協(xié)同作用脂肪酸；抑制鈉泵第八十三頁，共101頁。低鈉血癥神經(jīng)甾體氧化應(yīng)激炎癥(六)其它學(xué)說第八十四頁，共101頁。三、肝性腦病的誘發(fā)因素

(Precipitatingfactorsof

hepaticencephalopathy)

第八十五頁，共101頁。曲張的食管下端靜脈破裂血液中蛋白分解氨產(chǎn)生增加(一)胃腸道出血(Gastrointestinalbleeding)第八十六頁，共101頁。(二)感染(Infection)感染組織蛋白分解內(nèi)源性氮負(fù)荷氨產(chǎn)生增多第八十七頁，共101頁。腎功能不全和低鉀血癥可以加重肝功能障礙。使用利尿劑后?？烧T發(fā)本病。原因是①引起低鉀堿中毒，從而腎靜脈血的氨含量增多，血氨升高；②低鉀血癥和脫水也可以導(dǎo)致代謝性堿中毒。(三)代謝障礙第八十八頁，共101頁。便秘可使腸道氨和其他含氮毒性物質(zhì)的產(chǎn)生和吸收增多。可因排便時腹壓增加，使門脈壓增高，門-體分流量增多，由此直接進(jìn)入體循環(huán)中的腸毒物量也增多。(四)便秘第八十九頁，共101頁。(五)鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當(dāng)

(Abuseofsedativeandanaesthetics)

藥物蓄積抑制中樞地西泮、巴比妥類鎮(zhèn)靜藥GABA/BZ受體結(jié)合第九十頁，共101頁。四、