高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識解讀

關于高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識解讀第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四核心信息目前中國高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內地的趨勢。HUA是多種心血管危險因素及疾?。ùx綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨立危險因素。HUA治療前建議進行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四核心信息生活指導、避免引起HUA的因素是預防HUA的核心策略。痛風作為與HUA直接因果相關的疾病，應嚴格控制血尿酸（SerumUricAcid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。對于無癥狀的HUA，共識建議也應予以積極、分層治療。第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四前言隨著我國人民生活水平的不斷提高，HUA的患病率呈逐年上升趨勢。特別是在經濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%~23.5%，接近西方發(fā)達國家的水平。HUA是代謝性疾病（糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素，與痛風更是密不可分。第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四前言近年來，國內外對于HUA與代謝性疾病及其他系統(tǒng)疾病的相關性有了更多新的研究和認識。但對于無癥狀HUA是否有必要治療及治療標準等問題，尚未達成一致意見。因此，中華醫(yī)學會內分泌學分會組織專家共同制定《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》，為臨床上有效控制HUA提供指導作用。第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA流行病學HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性HUA有一定的地區(qū)差異，南方和沿海經濟發(fā)達地區(qū)較同期國內其他地區(qū)HUA患病率高與該地區(qū)人們攝入過多含嘌呤高的海產品、動物內臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關中華風濕病學雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國熱帶醫(yī)學.2004年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004廣州第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA的危害大量的研究證據顯示：HUA與代謝綜合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調查結果（注：5707例痛風患者，年齡>20歲）高血壓2期以上CKD肥胖糖尿病腎結石心梗心衰腦卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美國痛風患者伴發(fā)病情況14%10%第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA與代謝綜合征顯著正相關美國第三次全國健康和營養(yǎng)調查（1988-1994）對8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平與MS發(fā)生率MS第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四一項國內924例非糖尿病患者（年齡>40歲）隨訪3.5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HUA者發(fā)生糖尿病的風險較SUA正常者增加95%。將SUA按四分位分層后，最高分位組較最低分位組糖尿病風險分別增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風險增加17%2。AbbasDehghand等對4,536例基線非糖尿病患者長達10.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，SUA是糖尿病發(fā)生的一個強大而獨立的危險因素。1.Endocrine,2011,40:

109-116；2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008血尿酸分組參加人數(shù)（例）風險比（95%CI）模型1模型2模型31(≤267μmol/L)1,153(77)1.00(參考值)1.00(參考值)1.00(參考值)2(268-310μmol/L)1,141(94)1.30(0.96-1.76)1.14(0.83-1.57)1.08(0.78-1.49)3(311-370μmol/L)1,175(120)1.63(1.21-2.19)1.23(0.89-1.67)1.12(0.81-1.53)4(＞370μmol/L)1,067(171)2.83(2.13-3.76)1.92(1.41-2.62)1.68(1.22-2.30)趨勢P值＜0.001＜0.001＜0.0011SD增量4,536(462)1.53(1.39-1.67)1.37(1.23-1.52)1.31(1.18-1.46)模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素對18個前瞻性隊列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風險(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007總計I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID風險比(95%CI)第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四小結：HUA加重代謝綜合征，與其互為因果HUA是如下代謝綜合征的獨立危險因素：2型糖尿病、高血壓高尿酸血癥與如下代謝綜合征顯著相關：

高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四SUA可預測心血管及全因死亡

1.ArthritisRheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我國臺灣一項前瞻性隊列研究中，對41,879例男性和48,514例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2±1.3年。結果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿病）以及低危人群（TC<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,無降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA是缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素Weir等對2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平與卒中后90天的轉歸情況以及遠期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的關系分析：校正卒中嚴重程度和其他預后因素后，血管事件風險隨著尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天時，患者的預后不良血管事件的發(fā)生率隨尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27（95%CI：1.18-1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究證實，SUA≤270μmol/L與急性缺血性卒中短期預后非常好（30天）呈正相關(OR:1.76,95%CI為1.05–2.95)

Stroke,2003,34:

1951-1956;第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA是心血管事件的獨立危險因素SUA是全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素HUA增加冠心病發(fā)生和死亡風險；女性的相關性更為顯著HUA是心衰、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素SUA≤270μmol/l（≤4.5mg/dl）的患者各種程度腦卒中的發(fā)生率均顯著降低降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能降低SUA可有效預防心血管及全因死亡的發(fā)生第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四SUA升高顯著增加糖尿病腎病患病率入選2108例2型糖尿病患者，探討尿酸與糖尿病腎病的關系。結果顯示：尿酸升高可導致腎小球濾過率降低以及蛋白尿產生，增加糖尿病腎病患病風險；HUA還是腎衰竭的顯著預測因素。如圖，ACR和SUA濃度對腎病飲食改良(MDRD)產生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD為GFR評估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：腎科常用肌酐計算公式

P＜0.05MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素血尿酸>392μmol/L，發(fā)生慢性腎衰風險明顯增加：男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時間（年）男性女性累計風險Q1-4組Q5組(392-480μmol/L)Q1-4組Q5組(392-480μmol/L)第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強有力預測因素2449例不同尿酸水平的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強有力的預測因素。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風險增加74%（95%CI33–127%）NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566隨訪時間（年）累計風險Q1-4組Q5組(392-480μmol/L)第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四小結：HUA是腎病獨立危險因素,嚴重危害腎臟功能SUA水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發(fā)生糖尿病腎病及腎功能衰竭的風險HUA顯著降低慢性腎病患者生存率降低SUA有益于腎臟疾病的控制第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA是痛風發(fā)生的根本原因隨著SUA水平的增高，痛風的患病率也逐漸升高研究證實：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風的發(fā)生率為30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風的發(fā)生率僅為0.6%高尿酸血癥的程度亦與痛風的發(fā)作年齡密切相關：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為39歲1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四無論尿酸高低，痛風均應降尿酸治療由于應激反應，在急性期尿酸會轉移到組織間隙，同時腎臟排泄尿酸增加，因此有部分患者血尿酸水平不高。研究顯示11%-49%的痛風患者急性期血尿酸水平正常，但痛風發(fā)作說明血尿酸濃度已經超飽和，因此降尿酸是關鍵。1.JournalofFamilyPractice.2011;60(10):618-620.2.Ann.rheum.Dis.(1974),33,304研究者患者數(shù)血尿酸正常率MalikA,etal.8211%LoganJA,etal.3843%ParkYB,etal.22612%SchlesingerN,etal.33932%UranoW,etal.4149%第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四血尿酸越低，痛風復發(fā)率越低入選267例有過＞1次發(fā)作史的痛風患者，調查其血尿酸水平和痛風復發(fā)率的關系后發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者痛風復發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多1.ArthritisRheum2004;51:321–5.2.2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.ArthritisCare&Research.2012;64(10):1431-1446第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四小結：HUA是痛風發(fā)生的最重要生化基礎HUA是痛風發(fā)生的根本原因無論血尿酸高低，痛風均應降尿酸治療血尿酸越低，痛風復發(fā)率越低將SUA控制在300μmol/L以下更有利于減少痛風的復發(fā)，加速痛風石的溶解第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA的診斷與分型標準尿酸排泄mg/(kg·h)尿酸清除率ml/min分型診斷分型比例＜0.48＜6.2尿酸排泄不良型90%＞0.51≥6.2尿酸生成過多型5-10%＞0.51＜6.2混合型5%正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的診斷標準HUA的分型診斷(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA)第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四目錄共識要點高尿酸血癥的流行病學及其危害高尿酸血癥的分型和診斷標準高尿酸血癥的治療第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA患者SUA的控制目標及治療起點控制目標：SUA<360μmol/L對于有痛風發(fā)作的患者，SUA<300μmol/L治療起點：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA的治療一般治療生活指導生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。改變生活方式同時也有利于對伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患者醫(yī)學教育，提高患者防病治病的意識，提高治療依從性。1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103薈萃分析顯示：即使經過嚴格的飲食控制也只能降低10%~18%的SUA或使SUA降低70~90μmol/L第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA的治療避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物建議經過權衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑。小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。積極治療與SUA升高相關的代謝性及心血管危險因素

積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四痛風的治療路徑痛風確診痛風急性期治療：24小時內，服用非甾體類藥物（NSAIDs）或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物；急性期立即或癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療。痛風急性發(fā)作的預防：小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs，連續(xù)使用6個月；無效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強的松或強的松龍，連用6個月；同時，持續(xù)降尿酸治療。尿酸排泄不良型：苯溴馬隆，丙磺舒尿酸合成過多型：別嘌呤醇，非布索坦混合型：以上單用或聯(lián)合使用增加劑量或調整藥物直至SUA達標痛風的長期治療：當有持續(xù)性痛風癥狀和/或體征（體檢發(fā)現(xiàn)＞1個痛風石）時，繼續(xù)預防痛風發(fā)作治療，定期復查SUA（每三月一次）；檢測降尿酸藥物副作用降尿酸藥物治療的指征：痛風急性期過后（對于已經服用降尿酸藥物，而出現(xiàn)急性發(fā)作者，不需要停藥）；2期以上CKD；既往尿路結石病史急性期治療降尿酸治療SUA是否達標？否是SUA的控制目標：SUA最低控制目標為＜360μmol/L；

＜300μmol/L更有利于控制痛風的癥狀和體征第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四HUA的治療路徑有痛風癥狀/體征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指導+降尿酸治療生活指導3-6個月痛風治療路徑有CV危險因素或CV及代謝性疾??？高尿酸血癥有無有無每3個月檢測SUA，觀察痛風或相關伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標：SUA<360μmol/L(痛風者<300μmol/L)無效第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四降尿酸藥物的選擇目前臨床常見藥物包含：抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬隆：抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四降尿酸藥物作用機制比較近曲小管別嘌呤醇苯溴馬隆第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四常見降尿酸藥物對比藥物名稱用法用量不良發(fā)應藥物相互作用注意事項別嘌呤醇常用劑量200-300mg/天，通常一日3次包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等，應予監(jiān)測。大約5%患者不能耐受。偶有發(fā)生嚴重的“別嘌呤醇超敏反應綜合征”與增加尿酸的藥物合用會影響藥效，與硫唑嘌呤合用有影響多飲水，堿化尿液；腎功能不全者需減量苯溴馬隆50mg/次，每日一次或遵醫(yī)囑可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000作用可因水楊酸鹽和苯磺唑酮而減弱與降壓、降脂和降糖藥合用沒有相互影響第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應主要發(fā)生在最初使用的幾個月內，最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素。超敏反應在美國發(fā)生率是1：1000，比較嚴重的有：stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜毎龆喟Y、脈管炎、以及主要器官的疾?。┪墨I報道死亡率達20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應研究證明，別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白細胞抗原HLA-B*5801密切相關基因陽性率：中國漢族、泰國人6-8%朝鮮族CKD3期患者12%白人僅為2%因此，2012年美國風濕病學會（ACR）建議：亞裔人群在使用別嘌呤醇前，應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測，對于結果陽性的患者禁止使用建議有條件時在用藥前先進行基因檢測2008年我國臺灣地區(qū)已經對于準備使用別嘌呤醇的患者實施該基因的檢測1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四立加利仙?降尿酸達標率高ClinRheumatol.2007;26:1459-65研究證實苯溴馬?。?00-200mg/天）與別嘌醇（200-300mg/天）相比，苯溴馬隆組血尿酸下降更多，起效更快，達標率更高第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期四苯溴馬隆溶解痛風石療效優(yōu)于別嘌呤醇63例慢性痛風結石患者（男性60例，女性3例），平均年齡57.8歲，平均痛風病程為12.1年。苯溴馬隆組的平均用藥劑量為101±11mg/天，別嘌呤醇組的平均用藥劑量為320±88mg/天。苯溴馬隆組的血尿酸效果，痛風石溶解消失時間，以及每月的結石縮小速度等方面的療效，均優(yōu)于別嘌呤醇組(p值均小于0.01）。Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360

別嘌醇苯溴馬隆聯(lián)用組n=24n=25N=14血尿酸基線值（mg/dL）8.78±1.349.24±1.668.83±1.11隨訪期間平均血尿酸（mg/dL)5.37±0.79*4.22±1.013.97±0.76目標痛風石直徑（mm）16.2±6.116.0±9.427.8±1.21*痛風石溶解時間（月）29.1±8.3*13.5±5.819.6±9.09溶解速度（mm/月）0.57±0.181.21±0.671.53±0.45*組間比