芬太尼透皮貼劑適用患者類型

內(nèi)容綱要芬太尼透皮貼劑的藥物特點(diǎn)1芬太尼透皮貼劑適用患者類型32第一頁，共47頁。內(nèi)容綱要芬太尼透皮貼劑的藥物特點(diǎn)1芬太尼透皮貼劑適用患者類型32第二頁，共47頁。芬太尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式

芬太尼同嗎啡一樣是作用于μ受體的強(qiáng)阿片類藥物，同等劑量下芬太尼是嗎啡鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的75—100倍，但因作用時間短,一直只作為麻醉基礎(chǔ)用藥枸櫞酸芬太尼第三頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑的作用途徑透皮藥物傳輸裝置活力表皮皮膚皮下組織背膜藥物存儲器控釋膜粘貼層皮膚中的微循環(huán)循環(huán)系統(tǒng)真皮層第四頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑

血藥濃度穩(wěn)定1./?

2.CancerControl.2000Mar-Apr;7(2):132-41使用簡便(3日一貼)無首過效應(yīng)可保持連續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度可平穩(wěn)鎮(zhèn)痛第五頁，共47頁。藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物的作用嗎啡無葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗鎮(zhèn)痛作用；容易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用：痛覺過敏、痛覺異常和肌陣攣M6G：腎功能不全患者M(jìn)6G增多與過度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀相關(guān)；與嘔吐、呼吸相關(guān)羥考酮CYP2D6無無羥嗎啡酮(必須通過葡萄糖醛UGT2B7代謝)與CYP2D6作用，影響治療窗（此時劑量變化容易引起毒性反應(yīng)）CYP3A4去甲羥考酮神經(jīng)毒性芬太尼CYP3A4無去甲芬太尼無無代謝活性1.CoffmanBL,etal.DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.2.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.3.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.4.FlockhartDA.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.5.Muijisers.Drugs,2001;61(51):2289-2307.6.ChariesE,etal.TheClinicalJournalofPain,2002;18:S3-S137.GertrudA,etal.JournalofPainSymptomManagement,2003;25(1):74-918.MellarP.Dabis,MD.FOCP.MASCOO/ISOO16thInternationalSymposium,SupportivecareinCancer芬太尼主要代謝產(chǎn)物與其他鎮(zhèn)痛劑不同藥物相互作用芬太尼代謝產(chǎn)物為無活性去甲芬太尼，無代謝活性，適合長期用藥。第六頁，共47頁。1./?q=node/137

2.CancerControl.2000;7(2):132-141阿片類藥物與嗎啡相比的效價強(qiáng)度嗎啡1（基準(zhǔn)水平）羥考酮（半合成）1.5-2（口服）~1.5（注射）丁丙諾啡（半合成）25-30芬太尼（合成）~100氫嗎啡酮（半合成嗎啡衍生物）8-10美沙酮（合成）~3-5芬太尼是嗎啡效價的100倍，

且較口服阿片具有較高的生物利用度不同阿片藥物效價比較1給藥途徑生物利用度口服33%（嗎啡）60%-87%（羥考酮）靜脈給藥100%（所有阿片藥物）皮下給藥80%（氫嗎啡酮）透皮給藥90%（芬太尼）粘膜給藥30%-60%（嗎啡，芬太尼）直腸給藥30%-40%（嗎啡）不同阿片藥物生物利用度比較2芬太尼的效價較嗎啡高，且透皮給藥生物利用度亦高于口服阿片，因此可以較低的劑量獲得同樣的鎮(zhèn)痛療效第七頁，共47頁。內(nèi)容綱要芬太尼透皮貼劑的藥物特點(diǎn)1芬太尼透皮貼劑適用患者類型32第八頁，共47頁。WHO癌痛治療原則及時調(diào)整用藥劑量簡便無創(chuàng)便于長期用藥按時給藥,

而非痛時才給藥三階梯原則給藥個體化用藥!嚴(yán)密觀察患者用藥后的變化及時處理不良反應(yīng)Watch

out!個人需求第九頁，共47頁。一般而言，阿片類藥物以口服給藥途徑最常見；然而，為使鎮(zhèn)痛舒適度最大化，可考慮采用其他給藥途徑（靜脈、皮下、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、直腸）。NCCN指南（2014）指出：NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version2.2014.NCCN指南指出:

為達(dá)舒適鎮(zhèn)痛，可選擇合適的給藥途徑第十頁，共47頁。那么如何根據(jù)患者特點(diǎn)選擇治療藥物治療呢？使患者獲得舒適鎮(zhèn)痛第十一頁，共47頁。芬太尼透皮貼vs口服阿片類藥物

適用患者類型接受放/化療的腫瘤患者對生活質(zhì)量要求更高的患者芬太尼透皮貼劑

適用患者類型老年患者口服藥物吸收不佳的患者輕中度肝/腎功能不全患者第十二頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑vs.口服阿片類藥物口服藥物吸收不佳患者惡心、嘔吐惡性腸梗阻便秘消化道腫瘤第十三頁，共47頁。消化道的病理生理改變，如胃腸動力（胃排空）下降、消化道吸收面積減少惡心、嘔吐便秘等消化道不良反應(yīng)2-3消化道疾病消化道腫瘤克羅恩氏病潰瘍性結(jié)腸炎其他腹部疾病消化道手術(shù)胃切除術(shù)小腸切除回腸造口術(shù)等一方面，

胃腸道吸收功能不良影響口服藥物吸收1、Pharmacotherapy1989;9(5):285-295.2、ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol.7(1),13–26(2013)3、RegulPept.2009June5;155(1-3):11–17.4.ExpertOpin.DrugDeliv.2011;8(11):1439-14535.JPainSymptomManage.1992Aug;7(6):369-71.口服吸收不良口服藥物吸收不佳患者第十四頁，共47頁。1、樊碧發(fā).臨床腫瘤學(xué)雜志.第九屆全國癌癥康復(fù)與姑息醫(yī)學(xué)大會?？?2、《生理學(xué)》第七版.人民衛(wèi)生出版社.3.JPainSymptomManage1998;15:253–258.4.·于翠萍中國處方藥(2008)08-0074-033、GoodmanandGilman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics.Oxford:PergamonPress,1990,494阿片藥物減少胃酸的分泌，減慢胃腸蠕動，延長胃排空時間，胃內(nèi)容物通過十二指腸時間可延長至12小時（正常為3~8小時）1,2，口服藥物的吸收也相應(yīng)增加3另一方面，

阿片類藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)影響胃腸道功能障礙μ受體

（胃腸道）胃排空延遲抑制小腸推進(jìn)功能抑制大腸推進(jìn)功能惡心/嘔吐藥物吸收延遲便秘/腹脹胃腸道不良反應(yīng)阿片藥物口服藥物吸收不佳患者第十五頁，共47頁。那么對于口服藥物吸收不佳的癌痛患者，選擇哪種阿片藥物鎮(zhèn)痛使患者獲益更多呢？口服藥物吸收不佳患者第十六頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑透皮吸收，不經(jīng)胃腸道給藥可不受胃腸道功能障礙影響口服藥物吸收不佳患者第十七頁，共47頁。一項中國開展的薈萃分析：

芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片在癌痛治療中的臨床應(yīng)用價值這是一項在中國開展的薈萃分析，發(fā)表于2008年，納入12項研究共911例中重度癌痛患者；

目的：探討國內(nèi)芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片在癌痛治療中的臨床應(yīng)用；方法：檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，收集國內(nèi)有關(guān)芬太尼透皮貼劑與121服嗎啡控釋片治療癌痛的隨機(jī)臨床對照試驗(randomizedcontrolledtrials，RCTs)，由兩位評價者分別按檢索策略收集并按納入標(biāo)準(zhǔn)入選資料；分析指標(biāo)：疼痛緩解率和毒副反應(yīng)發(fā)生率?？诜幬镂詹患鸦颊叩谑隧?，共47頁。薈萃分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比口服嗎啡控釋片，惡心嘔吐發(fā)生率降低26%（P=0.0002)薈萃分析顯示：芬太尼透皮貼劑惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于口服控緩釋嗎啡惡心、嘔吐發(fā)生率口服藥物吸收不佳患者第十九頁，共47頁。CochraneMeta分析納入9項隨機(jī)對照試驗，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑或其他鎮(zhèn)痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑，

目的：評估芬太尼透皮貼劑的癌痛緩解結(jié)果及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.另一項Cochrane薈萃分析這是一項2013發(fā)表的由Cochrane開展的薈萃分析數(shù)據(jù)篩選：檢索CochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)、MEDLINE(1966-2013)、EMBASE(1974-2013）、CANCERLIT(PubMED)(2012）、以及ClinicalT等數(shù)據(jù)庫口服藥物吸收不佳患者第二十頁，共47頁。CochraneMeta分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比緩釋口服嗎啡，便秘發(fā)生風(fēng)險顯著更低。CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.Cochrane薈萃分析：

0.010.1110100芬太尼透皮貼劑更佳緩釋口服嗎啡更佳Ahmedzai199745165691565.9%0.61[0.45,0.83]Ozturk2008622142213.0%0.43[0.20,0.91]VanSeventer20031551102911.8%0.85[0.44,1.65]Wong199752010209.3%0.50[0.21,1.20]Total(95%CI)258226100%0.61[0.47,0.78]Totalevents71103研究或亞組芬太尼透皮貼劑事件總計緩釋口服嗎啡事件總計權(quán)重比值比（OR）

M-H,固定效應(yīng),95%CI比值比（OR）

M-H,固定效應(yīng),95%CIHeterogeneity.Chi2=2.04，df=3（P=0.56）;I2=0%Testforoveralleffect:Z=3(P＜0.0001)口服藥物吸收不佳患者第二十一頁，共47頁。YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.薈萃分析背景：既往的薈萃分析顯示，芬太尼透皮貼劑并不劣于嗎啡口服緩釋劑，在此基礎(chǔ)上，中國研究者們更新了相關(guān)數(shù)據(jù)并重新進(jìn)行了薈萃分析，于2010年發(fā)表；薈萃分析數(shù)據(jù)選擇：該薈萃分析通過檢索CBMdisc,CNKI,VIP,Medline,EMBASEandCochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫，更新芬太尼透皮貼劑（治療組）與口服緩釋嗎啡（對照組）用于癌痛治療的相關(guān)前瞻性、隊列研究分析，最終納入了32項臨床試驗，涉及2651例癌痛患者；薈萃分析終點(diǎn)評估指標(biāo)：薈萃分析的主要終點(diǎn)：癌痛緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率薈萃分析的次要終點(diǎn)：患者生活質(zhì)量一項中國開展的薈萃分析口服藥物吸收不佳患者第二十二頁，共47頁。AckermanSJ,etal.ConsultPharm.2004Feb;19(2):118-32.全部患者使用羥考酮緩釋片便秘發(fā)生風(fēng)險是芬太尼透皮貼劑的2.55倍老年患者使用羥考酮緩釋片便秘發(fā)生風(fēng)險是芬太尼透皮貼劑的7.33倍發(fā)生便秘的相對風(fēng)險95%CI鹽酸羥考酮緩釋片芬太尼透皮貼劑*P=0.005(95%CI:1.33,4.89)#P=0.003(95%CI:1.98,27.13)芬太尼透皮貼劑發(fā)生便秘的風(fēng)險

顯著低于羥考酮緩釋片口服藥物吸收不佳患者第二十三頁，共47頁。吞咽困難口腔黏膜炎接受放/化療的腫瘤患者芬太尼透皮貼vs口服阿片類藥物消化道不良反應(yīng)片劑負(fù)擔(dān)第二十四頁，共47頁。接受放/化療的腫瘤患者存在諸多問題接受放/化療的腫瘤患者放療性口腔黏膜炎：>90%化療性口腔黏膜炎:

>66%。造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎:>50%接受放化療的腫瘤患者常發(fā)生口腔黏膜炎1部分腫瘤患者常伴有吞咽困難接受化療的腫瘤患者常合并有消化道不良反應(yīng)2接受化療的腫瘤患者常存在片劑負(fù)擔(dān)1.護(hù)理研究，2008，11:433-443.

2.WiserW,BergerA.2005Apr;19(5):637-45口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌甲狀腺癌、縱膈轉(zhuǎn)移癌等據(jù)統(tǒng)計，若沒有止吐治療，70%-80%接受化療的患者會出現(xiàn)化療引起的惡心嘔吐腫瘤患者往往需要口服多種、大量藥物導(dǎo)致口服給藥困難或不佳口服給藥增加片劑負(fù)擔(dān)第二十五頁，共47頁。66例經(jīng)病理確診為鼻咽癌，在放療過程中出現(xiàn)急性放射性口腔黏膜炎所致中、重度疼痛患者，隨機(jī)分為治療組（芬太尼透皮貼劑＋常規(guī)治療）和對照組（常規(guī)治療）各33例。觀察兩組患者放療中及結(jié)束后鎮(zhèn)痛作用、生活質(zhì)量評分和不良反應(yīng)。結(jié)果疼痛緩解有效率治療組為88%，而對照組為33%。程晶等，腫瘤防治研究2008年第35卷第6期疼痛緩解率（%）P＜0.05芬太尼透皮貼劑

可有效緩解放射性口腔黏膜炎疼痛接受放/化療的腫瘤患者第二十六頁，共47頁。這是在中國開展的一項臨床研究，發(fā)表于2012年，共納入72例伴有吞咽困難等癥狀的中重度癌痛患者，連續(xù)使用芬太尼透皮貼劑治療≥30天。結(jié)果顯示，用藥前患者疼痛程度VAS均值7.13，用藥后患者疼痛明顯減輕，VAS評分均值顯著下降，大多數(shù)病例VAS至2及2以下，與治療前比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。芬太尼透皮貼劑

顯著改善吞咽困難的癌痛患者VAS評分接受放/化療的腫瘤患者*VAS評分******P<0.001vs

治療前中外醫(yī)學(xué)研究2012年3月第7期第二十七頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑

顯著改善吞咽困難的癌痛患者生活質(zhì)量評分接受放/化療的腫瘤患者中外醫(yī)學(xué)研究2012年3月第7期*P<0.01治療后15dvs治療前；△P<0.01治療后30dvs治療前上述研究亦顯示，芬太尼透皮貼劑治療吞咽困難的晚期癌痛患者，對其生活質(zhì)量有明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。第二十八頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑透皮吸收不增加片劑負(fù)擔(dān)芬太尼透皮貼劑透皮吸收，不經(jīng)胃腸道，不增加腫瘤患者口服藥物負(fù)擔(dān)接受放/化療的腫瘤患者第二十九頁，共47頁。對腫瘤進(jìn)行治療的患者，有必要

“解放消化道，將消化道留給腫瘤內(nèi)科醫(yī)生”！接受放/化療的腫瘤患者第三十頁，共47頁。芬太尼透皮貼vs口服阿片類藥物輕中度肝/腎功能不全患者肝功能不全腎功能不全第三十一頁，共47頁。肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官在實體瘤患者中，肝臟是一個轉(zhuǎn)移的常見部位，并且肝轉(zhuǎn)移會產(chǎn)生肝功能異常，并最終導(dǎo)致肝功能衰竭。腎臟是阿片藥物及其代謝產(chǎn)物的主要清除途徑很多腫瘤化療藥物對腎功能有很強(qiáng)的損傷1..JohnS.Macdonald.RoleofPost-OperativeChemoradiationinResectedGastricCancer.JournalofSurgicalOncology(Seminars)20052

.AnnalsofOncology15:183–184,2004.3.Cancer110:1376-1384.,2007

4.SmithHS.MayoClinProc.2009Jul;84(7):613-24

腫瘤患者原發(fā)和繼發(fā)肝、腎功能損害輕中度肝/腎功能不全患者多數(shù)口服阿片藥物會經(jīng)歷肝臟廣泛的首過效應(yīng)，降低藥物生物利用度，增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)4大部分阿片藥物主要經(jīng)過腎臟排泄，故腎功能損傷的患者可能需要調(diào)整阿片藥物劑量.第三十二頁，共47頁。阿片類藥物肝功能不全腎功能不全腸梗阻慢性便秘前列腺肥大嗎啡緩釋片

禁用于嚴(yán)重肝功能不全慎用于嚴(yán)重腎衰禁忌—禁忌羥考酮控釋片

禁用于中、重度肝功能障礙禁用于重度腎功能障礙禁忌禁忌慎用芬太尼透皮貼劑*避免用于重度肝功能障礙避免用于重度腎功能障礙如果出現(xiàn)或疑似出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，應(yīng)停用本品。

慢性便秘患者中使用應(yīng)額外注意?！?.硫酸嗎啡緩釋片說明書.2.鹽酸羥考酮控釋片說明書.3.芬太尼透皮貼劑說明書.—：表示說明書無禁忌常見阿片類藥物說明書禁忌癥比較*芬太尼透皮貼劑說明書（2013版）指出：

避免用于重度肝/腎損害；必要時調(diào)整劑量輕中度肝/腎功能不全患者第三十三頁，共47頁。芬太尼透皮貼vs口服阿片類藥物對生活質(zhì)量要求更高的患者需要保持良好的睡眠需要減少爆發(fā)痛具有工作和社交要求需要長期平穩(wěn)鎮(zhèn)痛第三十四頁，共47頁。NRS評分治療時間（天）這是一項多中心開放性臨床試驗，于2005年發(fā)表于《中華腫瘤雜志》上，共納入接受芬太尼透皮貼劑治療的4492例癌痛患者，外用貼劑25μg/h和50μg/h，初次用藥量為25μg/h，評估該治療的臨床療效；結(jié)果顯示，用藥1d獲顯效者占,57.1%，用藥3d獲持續(xù)穩(wěn)定止痛效果者占76.2%。于世英,等.中華腫瘤雜志.2005;27(6):369-371.芬太尼透皮貼劑可長期持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛對生活質(zhì)量要求更高的患者第三十五頁，共47頁。芬太尼透皮貼劑可明顯改善患者睡眠質(zhì)量疼痛患者夜間睡眠受干擾的次數(shù)P<0.001ActaNeurochir(2011)153:181–190.對生活質(zhì)量要求更高的患者患者百分比例這是一項在韓國開展的臨床研究，發(fā)表于2011年，共納入65例接受芬太尼透皮貼劑治療的非癌痛患者，評估芬太尼透皮貼劑的療效和安全性；結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑可明顯改善患者夜間睡眠質(zhì)量。第三十六頁，共47頁。疼痛強(qiáng)度評分平均值（分）***P<0.0001vs.治療前爆發(fā)痛頻率（總次數(shù)）#*一項在波斯尼亞和黑塞哥維那圖茲拉開展的前瞻性研究，發(fā)表于2010年，共入選33名晚期癌癥患者，給予芬太尼透皮貼劑（起始劑量25g，根據(jù)情況調(diào)整）鎮(zhèn)痛治療共10天。評估芬太尼透皮貼劑治療爆發(fā)痛的相關(guān)指標(biāo)；結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑治療第2天即可顯著減少爆發(fā)痛的強(qiáng)度和頻率。#P=0.0024vs.治療前*P<0.0001vs.治療前LjucaD,etal.BosnJBasicMedSci.2010;10(2):158-64.芬太尼透皮貼劑可有效減少爆發(fā)痛對生活質(zhì)量要求更高的患者第三十七頁，共47頁。1.PangDM,DengYM.ShiYongZhongLiuXueZaZhi2001;15:311-313.

2.于世英,等.中華腫瘤雜志,2005;27(6):369-372.P＜0.001生活質(zhì)量較好患者百分比（%）報告生活質(zhì)量良好的患者比例（%）圖1.圖2.生活質(zhì)量評估:觀察食欲、精神、睡眠、日?；顒?、與人交往共5項生活質(zhì)量指標(biāo),采用1～5數(shù)字評分法評估。5項指標(biāo)共25分。>15為生活質(zhì)量良好，≤15為生活質(zhì)量差。

與嗎啡口服緩釋劑相比，

芬太尼透皮貼劑可顯著提高患者生活質(zhì)量對生活質(zhì)量要求更高的患者*與治療前比較，P均＜0.01第三十八頁，共47頁。幫助一群癌痛患者的弱勢者同樣體現(xiàn)人生價值；

保持生命的尊嚴(yán)對生活質(zhì)量要求更高的患者第三十九頁，共47頁。芬太尼透皮貼vs口服阿片類藥物老年患者第四十頁，共47頁。UrbanD,etal.CritRevOncolHematol.2010Feb;73(2):176-83.心臟功能，腎小球濾過濾均隨年齡增加而下降疼痛受體及阿片