新型冠狀病毒感染者抗病毒治療專家共識(2023)要點

新型冠狀病毒感染者抗病毒治療專家共識（2023）要點【摘要】新型冠狀病毒感染（COVID-19）由一種名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒２型的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起，至今仍在全球范圍內(nèi)不斷蔓延，對人類健康和生命造成了嚴重威脅。中和抗體和針對病毒復制周期的小分子抑制劑是我國目前推薦的針對SARS-CoV-2的主要抗病毒治療方案。為進一步促進抗SARS-CoV-2藥物在臨床合理應用，國家傳染病醫(yī)學中心（首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）組織國內(nèi)感染、呼吸、重癥、藥學專家對相關(guān)資料進行整理和分析，在《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》基礎上結(jié)合我國針對COVID-19的診療經(jīng)驗，編寫了簡單實用、可操作性強的《新型冠狀病毒感染患者抗病毒治療專家共識》，以期提高臨床醫(yī)師對抗SARS-CoV-2藥物的認識，為臨床醫(yī)師規(guī)范用藥提供建議。截至2022年12月29日，全球超過6.5億人感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒），并造成超過665萬人死亡。20231月8日，國務院應對新型冠狀病毒感染疫情聯(lián)防聯(lián)控機制綜合組頒布《關(guān)于對新型冠狀病毒感染實施乙類乙管”的總體方案》，我國新型冠狀病毒感染（COVID-19）疫情防控工作進入了新的階段。為確保COVID-19重癥患者能夠“早發(fā)現(xiàn)、早識別、早干預”，降低COVID-19的重癥轉(zhuǎn)化率和病死率，國家傳染病醫(yī)學中心組織國內(nèi)感染、呼吸、重癥、藥學專家對相關(guān)資料進行整理和分析，就COVID-19抗病毒藥物應用相關(guān)問題展開調(diào)研與討論，基于《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》和我國針對COVID-19的診療經(jīng)驗，編寫了簡單實用、可操作性強的《新型冠狀病毒感染患者抗病毒治療專家共識》。新型冠狀病毒的流行現(xiàn)狀1.1流行特點現(xiàn)有研究提示，奧密克戎（Omicron）變異株平均潛伏期縮短，多為２～４d，傳播能力更強，傳播速度更快，具有更強的免疫逃逸能力。由于Omicron變異株肺部致病力明顯減弱，臨床表現(xiàn)已由肺炎為主衍變?yōu)橐陨虾粑栏腥緸橹鳌?.2 傳播途徑新冠病毒主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，在相對封閉的環(huán)境中可經(jīng)氣溶膠傳播，接觸被病毒污染的物品后也可造成感染。1.3易感人群人群普遍易感。新型冠狀病毒的病原學特點新冠病毒在傳播過程中對基因組的不斷復制導致各類新冠病毒變異毒株產(chǎn)生，OmicronBA.4和BA.5亞型的持續(xù)傳播，導致疫情在全球范圍短期反復波動。新冠病毒感染臨床特點新冠病毒感染患者在發(fā)病早期即出現(xiàn)癥狀后其上呼吸道病毒載量高，隨著時間的推移病毒載量開始降低，鼻部的病毒載量高于咽喉部，重癥患者鼻拭子和咽拭子中的平均病毒載量高于輕中癥患者，無癥狀患者病毒載量與有癥狀患者相似，表明無癥狀患者同樣具有病毒傳播的潛力。４新型冠狀病毒感染臨床分型針對成人，參考《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》分型。4.1 輕型以上呼吸道感染為主要表現(xiàn)，如咽干、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等。4.2 中型持續(xù)高熱＞３d或（和）咳嗽、氣促等，但呼吸頻率（RR）＜30次/min、靜息狀態(tài)下吸空氣時指氧飽和度＞93％。影像學可見特征性新冠病毒感染肺炎表現(xiàn)。4.3 重型成人符合下列任何一條且不能以新冠病毒感染以外其他原因解釋：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93％；動脈血氧分壓（PaO2）／吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg，高海拔（海拔超過1000米）地區(qū)應根據(jù)以下公式對PaO2／FiO2進行校正：PaO2／FiO2×［760／大氣壓（mmHg）］；臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48ｈ內(nèi)病灶明顯進展＞50％。4.4危重型符合以下情況之一者：（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。新冠感染抗病毒藥物5.1總體應用原則抑制病毒復制對控制新冠病毒感染進展至關(guān)重要，抗病毒治療是新冠病毒感染主要的治療措施之一，應結(jié)合患者病程病情，合理選用COVID-19抗病毒藥。注意藥物的不良反應和藥物相互作用，口服COVID-19抗病毒藥原則上應盡早使用。推薦使用小分子COVID-19抗病毒藥物奈瑪特韋/利托那韋、阿茲夫定、莫諾拉韋以及中和抗體類藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液、輸注康復者恢復期血漿及COVID-19人免疫球蛋白。5.2抗SARS-CoV-2中和抗體SARS-CoV-2中和抗體產(chǎn)品主要分為三類，抗SARS-CoV-2單克隆抗體、康復者恢復期血漿及COVID-19人免疫球蛋白。5.2.1安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液（1）作用機制：（2）應用指征：安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液用于治療輕型和中型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12～歲，體質(zhì)量≥40kg）COVID-19患者。其中青少年（12～17歲，體質(zhì)量≥40kg）適應證人群為附條件批準上市。（3）用法用量：安巴韋單抗和羅米司韋單抗單次靜脈輸注即可完成治療療程。治療COVID-19的安巴韋單抗和羅米司韋單抗的劑量分別為1000mg。在輸注期間對患者進行臨床監(jiān)測，并在輸注完成后對患者進行至少1ｈ的觀察。5.2.2康復者恢復期血漿 康復者恢復期血漿是從新冠病毒感染康復者身上采集的含有高濃度IｇG抗體的血漿，能迅速與新冠病毒特異性結(jié)合，中和或清除病毒，降低病毒載量，改善臨床癥狀?？稍诓〕淘缙谟糜谟兄匕Y高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者。輸注劑量為200～500mL（4～5mＬ/kg），可根據(jù)患者個體情況及病毒載量等決定是否再次輸注。5.2.3COVID-19人免疫球蛋白 可在病程早期用于有重癥高風險因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者。使用劑量為輕型100mg/kg，中型200mg/kg，重型400mg/kg，靜脈輸注，根據(jù)患者病情改善情況，次日可再次輸注，總次數(shù)不超過5次。5.3小分子COVID-19抗病毒藥物5.3.1奈瑪特韋和利托那韋（1）作用機制：奈瑪特韋和利托那韋是治療新冠病毒感染的口服新藥。奈瑪特韋是用于對抗新冠病毒中３CL蛋白酶抑制劑，對在病毒復制中所必需的病毒蛋白酶Mpro有抑制活性，阻止其裂解病毒多聚蛋白，從而阻止病毒復制。（2）應用指征：適應證為發(fā)病５d以內(nèi)的輕型和中型且伴有進展為重癥高風險因素的成人。不推薦應用人群：65歲以下，免疫功能正常，全程接種疫苗，沒有重癥高風險因素。（3）用法用量：奈瑪特韋必須與利托那韋同服，如不與托那韋同服，奈瑪特韋的血漿水平可能不足以達到所需的治療效果，食物對藥效無影響。推薦劑量為奈瑪特韋300mg（150mg×2片）聯(lián)用利托那韋100mg（100mg×１片），每12小時一次口服給藥，連續(xù)服用5d。（4）藥物相互作用：奈馬特韋/利托那韋的代謝容易與多種常見藥物發(fā)生相互作用，進而影響彼此的療效，因此使用前應仔細閱讀說明書，不得與高度依賴CYP３A進行清除且其血漿濃度升高會導致嚴重和/或危及生命的不良反應的藥物聯(lián)用，如：阿呋唑嗪、哌替啶、胺碘酮、普羅帕酮、奎尼丁、伏立康唑、秋水仙堿、利福布汀、魯拉西酮、氯氮平、喹硫平、麥角衍生物、西沙必利、洛伐他汀，辛伐他汀、西地那非、地西泮、氟西泮、口服咪達唑侖和三唑侖等。本品不得與強效CYP３A誘導劑聯(lián)用，否則會顯著降低奈瑪特韋/利托韋血漿濃度，可能導致病毒學應答喪失和潛在耐藥性，如：圣約翰草（貫葉連翹）、卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英、利福平。鑒于CYP３A誘導劑停用后的延遲效應，即使最近停用了上述藥物，也不能立即開始本品治療。使用奈馬特韋/利托那韋藥的推薦意見見圖1.（5）不良反應：奈瑪特韋/利托那韋的具體不良反應見表１。奈瑪特韋/利托那韋對非重癥標準風險人群和密切接觸者的獲益有限，但是對于重癥高風險人群可以顯著降低住院或死亡風險。5.3.2阿茲夫定片（1）作用機制：阿茲夫定為廣譜RNA病毒抑制劑，可抑制新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），在合成過程中嵌入病毒RNA中，阻斷RNA延伸，終止RNA鏈合成和病毒復制。由于阿茲夫定可在胸腺和外周血淋巴細胞中富集，顯著降低胸腺的病毒載量，從而增強機體的免疫功能來抑制新冠病毒。因此，阿茲夫定作為一個廣譜的RNA病毒抑制劑，可在抗病毒復制和保護免疫兩方面發(fā)揮作用。（2）應用指征：阿茲夫定是我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物，用于治療COVID-19成年患者。中型感染和居家患者抗原或者核酸檢查陽性后，有疾病進展的高風險因素者（比如高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病等），可以推薦使用。（3）用法用量：空腹整片吞服，每次５mg，每日１次，療程不超過14d。阿茲夫定餐后給藥可提高體內(nèi)暴露程度，應空腹服用。（4）不良反應：根據(jù)臨床試驗顯示，阿茲夫定組與安慰劑對照組不良事件率差異無統(tǒng)計學意義，不良事件多為輕度，阿茲夫定用于COVID-19的常見不良反應為消化道反應、腹瀉、肝功能異常等，偶見血糖升高、淋巴細胞計數(shù)降低等。其他同類核苷類似物曾有胰腺炎的報道，曾有胰腺炎的患者應慎用阿茲夫定。5.3.3莫諾拉韋（1）作用機制：莫諾拉韋是核糖核苷類似物EIDD1931的口服生物可利用的異丙酯前藥。莫諾拉韋作為RdRp的底物，參與病毒RNA的合成，通過與RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對，導致病毒RNA復制錯誤，從而阻斷新冠病毒復制。（2）應用指征：適用人群為發(fā)?。礵以內(nèi)的輕、中型且伴有進展為重癥高風險因素的成年患者。（3）用法用量：800mg，每12小時口服1次，連續(xù)服用5d。不建議在妊娠期和哺乳期使用。5.4COVID-19抗病毒藥物研究進展隨著新冠病毒持續(xù)變異，針對不同靶點的新冠藥物研發(fā)仍是該領域聚焦重點。新冠感染患者居家治療用藥指導COVID-19抗病毒治療藥物用于阻斷病毒復制，建議在確診新冠病毒感染后，盡早使用，尤其建議在出現(xiàn)癥狀后24～48ｈ內(nèi)使用。65歲以下無基礎疾病的癥狀輕微感染者居家治療，若患者除了臨床癥狀還出現(xiàn)肺部影像學改變，建議盡快使用抗病毒藥物；有基礎疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、冠心病、慢性阻塞性肺病等）的感染者居家治療，在出現(xiàn)癥狀后，盡快使用抗病毒藥物。65歲及以上不論有無基礎疾病的感染者居家治療，在出現(xiàn)癥狀后，盡快使用抗病毒藥物以減少重癥的發(fā)生。同時密切觀察感染者的體溫、血氧飽和度、呼吸和神志變化。感染者出現(xiàn)病情變化后盡快前往醫(yī)療機構(gòu)治療。新冠病毒感染住院治療后管理指導7.1出院后注意事項新冠病毒感染抗病毒治療出院后，因恢復期機體免疫功能底下，容易引發(fā)其他疾病，因此出院后仍需加強居家健康監(jiān)測。在健康監(jiān)測過程中，如有發(fā)熱、咳嗽等異常情況及時就醫(yī)