實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)第1頁/共56頁實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)ExperimentalEpidemiology第六章第2頁/共56頁實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)是驗(yàn)證假設(shè)的最好方法

引言第3頁/共56頁第一節(jié)概述第二節(jié)設(shè)計(jì)和實(shí)施第三節(jié)資料的整理與分析第四節(jié)臨床試驗(yàn)第五節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)第六節(jié)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意的問題目錄第4頁/共56頁第一節(jié)概述

定義發(fā)展簡史特點(diǎn)主要類型第5頁/共56頁一、定義

第一節(jié)概述

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究

以人群為研究對象的實(shí)驗(yàn)研究

:

又稱

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiologicexperiment）干預(yù)研究（interventionstudy）第6頁/共56頁第一節(jié)概述觀察（observation)對自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”實(shí)驗(yàn)(experiment)

對研究對象有所“介入”或“安排”，并觀察其效應(yīng)的研究第7頁/共56頁

觀察性流行病學(xué)

自然條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素

實(shí)驗(yàn)性流行病學(xué)

人為條件下人群中事件分布規(guī)律和決定因素第一節(jié)概述第8頁/共56頁二、發(fā)展簡史

實(shí)驗(yàn)室：動物研究傳染病流行規(guī)律走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)理論和方法的成熟第一節(jié)概述第9頁/共56頁隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局－結(jié)局+實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)措施）對照組（對照措施）樣本目標(biāo)人群第一節(jié)概述結(jié)局+結(jié)局－第10頁/共56頁三、基本特點(diǎn)前瞻前瞻性研究干預(yù)施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機(jī)研究對象隨機(jī)分配到比較組對照有平行的或可比的實(shí)驗(yàn)組和對照組第一節(jié)概述第11頁/共56頁四、主要類型臨床試驗(yàn)（clinicaltrials)

based-patients現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)(fieldtrials)

based-population社區(qū)實(shí)驗(yàn)(communitytrials)

based-community第一節(jié)概述第12頁/共56頁第二節(jié)設(shè)計(jì)和實(shí)施

明確研究目的確定研究和設(shè)計(jì)類型選擇研究現(xiàn)場選擇研究對象確定干預(yù)措施確定樣本量隨機(jī)化分組包括14個(gè)基本內(nèi)容第13頁/共56頁

確定對照的方式

盲法的應(yīng)用

確定實(shí)驗(yàn)觀察期限

選定結(jié)局變量及其測量方法

確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)

對象的隨訪和資料收集

確定統(tǒng)計(jì)分析方法第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第14頁/共56頁

選擇實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場

人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量預(yù)期結(jié)局事件（如疾?。┰谠摰貐^(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率評價(jià)疫苗的免疫學(xué)效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機(jī)構(gòu)比較健全等領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第15頁/共56頁

選擇研究對象對干預(yù)措施有效研究對象的代表性好預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高容易隨訪的人群干預(yù)措施對其有益或至少無害依從性好、樂于接受并堅(jiān)持試驗(yàn)第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第16頁/共56頁

樣本量確定干預(yù)措施實(shí)施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第I型（α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對象分組數(shù)量第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第17頁/共56頁

樣本量計(jì)算N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小對照組發(fā)生率α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差試驗(yàn)組發(fā)生率為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差（p1+p2）/2第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第18頁/共56頁

連續(xù)變量樣本量公式適用于N≥30時(shí)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差兩組連續(xù)變量均值之差α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第19頁/共56頁

簡單隨機(jī)化法(simplerandomization)

分層隨機(jī)法(stratifiedrandomization)

整群隨機(jī)法(clusterrandomization)

隨機(jī)化分組第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第20頁/共56頁

設(shè)立對照原因不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在的未知因素的影響方式安慰劑對照自身對照交叉對照

第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第21頁/共56頁盲法的應(yīng)用

單盲（singleblind）研究對象不知分組情況雙盲（doubleblind）研究對象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）研究對、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第22頁/共56頁盲法設(shè)盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√第二節(jié)設(shè)計(jì)與實(shí)施第23頁/共56頁第三節(jié)資料的整理與分析

資料的整理資料的分析評價(jià)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的主要指標(biāo)第24頁/共56頁一、資料整理

整理資料是依據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實(shí)性進(jìn)行核實(shí)，并進(jìn)一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進(jìn)一步分析第三節(jié)資料的整理與分析第25頁/共56頁

注意事項(xiàng)不能受主觀因素影響人為取舍資料注意以下對象的資料分析

不合格、不依從、失訪意向性（ITT）分析遵循研究方案（PP）分析

第三節(jié)資料的整理與分析第26頁/共56頁二、資料的分析

統(tǒng)計(jì)描述統(tǒng)計(jì)推斷臨床和公共衛(wèi)生意義分析第三節(jié)資料的整理與分析第27頁/共56頁三、評價(jià)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的主要指標(biāo)定量指標(biāo)定性指標(biāo)較高真實(shí)性和可靠性的測定方法易于觀察測量易為受試者所接受。

選擇原則第三節(jié)資料的整理與分析第28頁/共56頁有效率痊愈率病死率不良事件發(fā)生率

常用指標(biāo)絕對危險(xiǎn)降低率（ARR）相對危險(xiǎn)降低率（RRR）預(yù)防一例不良事件需治療總例數(shù)（NNT=1/ARR）生存率保護(hù)率保護(hù)指數(shù)發(fā)病率抗體陽性率

事件發(fā)生率第三節(jié)資料的整理與分析第29頁/共56頁第四節(jié)臨床試驗(yàn)

主要用途

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

臨床試驗(yàn)的基本設(shè)計(jì)類型

設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問題

研究實(shí)例第30頁/共56頁

臨床試驗(yàn)

定義是以病人為研究單位，用于藥物或療效是否安全和有效的研究方法第四節(jié)臨床試驗(yàn)第31頁/共56頁施加藥物或治療因素病人隨機(jī)分組Clinicaltrial第四節(jié)臨床試驗(yàn)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組對照組比較實(shí)驗(yàn)組與對照組的效應(yīng)的差異第32頁/共56頁一、臨床試驗(yàn)的主要用途

療效評價(jià)診斷試驗(yàn)評價(jià)篩檢研究預(yù)后研究病因研究第四節(jié)臨床試驗(yàn)第33頁/共56頁國際上關(guān)于新臨床試驗(yàn)的分期

Ⅰ期臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究Ⅱ期療效的初步臨床研究Ⅲ期全面的療效評價(jià)Ⅳ期銷售后的監(jiān)測第四節(jié)臨床試驗(yàn)第34頁/共56頁二、設(shè)計(jì)的基本原則

隨機(jī)(randomization)

對照（control）重復(fù)(replication)

盲法(blinding)

多中心(multicentre)

醫(yī)學(xué)倫理（ethics）第四節(jié)臨床試驗(yàn)第35頁/共56頁三、基本設(shè)計(jì)類型

平行設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)序貫設(shè)計(jì)第四節(jié)臨床試驗(yàn)第36頁/共56頁

平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)

（randomizedcontrolledtrial,RCT）

試驗(yàn)藥物或措施試驗(yàn)組療效研究對象隨機(jī)分組對照組療效對照藥物或措施第四節(jié)臨床試驗(yàn)第37頁/共56頁

交叉設(shè)計(jì)時(shí)間方向組1組2組1組2洗脫期第四節(jié)臨床試驗(yàn)第38頁/共56頁

析因設(shè)計(jì)

≥2個(gè)研究因素，分析交互作用

交互作用當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。

第四節(jié)臨床試驗(yàn)第39頁/共56頁解決的問題兩個(gè)或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？兩個(gè)或以上處理因素之間有交互作用？第四節(jié)臨床試驗(yàn)第40頁/共56頁

例如

擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無交互作用。

研究分為四組

①一般療法（A藥和B藥均不用）

②一般療法+A藥（用A不用B）

③

一般療法+B藥（用B不用A）

④

一般療法+A藥+B藥（AB均用）第四節(jié)臨床試驗(yàn)第41頁/共56頁序貫設(shè)計(jì)

前述各種設(shè)計(jì)方法屬固定樣本的試驗(yàn)序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)是對研究對象逐一試驗(yàn)逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結(jié)論，立即停止試驗(yàn)，屬非固定樣本的試驗(yàn)。第四節(jié)臨床試驗(yàn)第42頁/共56頁序貫試驗(yàn)10987

6

5

4

3

2

1

012345678910第四節(jié)臨床試驗(yàn)第43頁/共56頁四、設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問題臨床依從性臨床不一致性安慰劑效應(yīng)向均數(shù)回歸沾染和干擾不良事件觀察、記錄、分析第四節(jié)臨床試驗(yàn)第44頁/共56頁第五節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)

定義

目的

設(shè)計(jì)類型

設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問題

研究實(shí)例第45頁/共56頁

一、定義

現(xiàn)場試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)均是以自然人群人作為研究對象、在現(xiàn)場環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，但前者接受干預(yù)措施的基本單位是個(gè)人，后者接受干預(yù)措施的基本單位是整個(gè)社區(qū)，或某一人群的各個(gè)亞人群。

第五節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn)第46頁/共56頁二、目的

評價(jià)預(yù)防措施效果病因或危險(xiǎn)因素評估評價(jià)衛(wèi)生服務(wù)措施質(zhì)量評價(jià)公共衛(wèi)生策略第五節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn)第47頁/共56頁三、設(shè)計(jì)類型平行隨機(jī)對照試驗(yàn)群組隨機(jī)對照試驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)

定義因?yàn)槭軐?shí)際條件所限不能隨機(jī)分組或不能設(shè)立平行的對照組

1.不專設(shè)對照組：自身前后對比或與他人結(jié)果對比

2.沒有隨機(jī)分組：對照組與實(shí)驗(yàn)組不是隨機(jī)劃分的第五節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn)第48頁/共56頁四、設(shè)計(jì)和實(shí)施中應(yīng)注意的問題結(jié)局變量的確定資料的收集減少失訪避免組間“沾染”（串組）注意控制混雜因素第五節(jié)現(xiàn)場試驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn)第49頁/共56頁第六節(jié)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意的問題

優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

應(yīng)注意的問題第50頁/共56頁一、優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

隨機(jī)分組，能夠較好地控制偏倚和混雜為前瞻性研究，因果論證強(qiáng)度