脆性糖尿病的臨床診治

脆性糖尿病的臨床診治第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日血糖波動與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系血糖波動是指一天內(nèi)從最低血糖值到最高血糖值的變化。國外進行的一項基礎(chǔ)研究：觀察“正常血糖和高血糖交替”對人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡的影響，對照組是“單純高血糖”組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“血糖波動組”對血管內(nèi)皮細胞的損傷比“單純高血糖”組更嚴(yán)重，這是因為組織細胞對于穩(wěn)定的高血糖環(huán)境應(yīng)經(jīng)具有了一定的適應(yīng)能力，而當(dāng)細胞處于顯著波動的高糖環(huán)境時，由于適應(yīng)能力的欠缺，加速了內(nèi)皮細胞的損傷和凋亡。隨后的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，頻繁發(fā)生的低血糖及高血糖（血糖波動）能夠加速動脈硬化，增加糖尿病人心血管事件的發(fā)生率和死亡率。第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日血糖HbA1c6.5%HbA1c6.5%時間DelPratoS.1999PatientAPatientB相同水平HbA1c,不同全天血糖譜風(fēng)平浪靜型驚濤駭浪型平穩(wěn)降糖，限制漂移血糖第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日糖尿病患者生存率與血糖波動相關(guān)MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.血糖波動性對死亡率的影響大于單純高血糖血糖變異是心血管事件病死率的預(yù)測因子第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日血糖顯著波動比持續(xù)高血糖危害更大穩(wěn)定高血糖使機體調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生適應(yīng)血糖波動使機體調(diào)節(jié)機制疲勞衰竭血糖波動高峰值及時程通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管急性損害；升高HbA1c和AGE（）持久損害血管，共同導(dǎo)致動脈硬化1次嚴(yán)重低血糖抵消一生血糖維持正常帶來的益處，阻止治療達標(biāo)第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日控制高血糖應(yīng)當(dāng)“質(zhì)與量”并重

糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展不僅與整體血糖水平的升高密切相關(guān)，而且與血糖波動性也有密切關(guān)系。基礎(chǔ)研究證實：血糖顯著波動，能夠增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細胞，加速動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展。不僅如此，血糖大幅度波動，還容易導(dǎo)致頻發(fā)低血糖，引起交感神經(jīng)過度興奮，從而增加心腦血管疾病的發(fā)生率及死亡率。簡言之，與穩(wěn)定高血糖相比，大幅度血糖波動的危害更甚。因此，對糖尿病人應(yīng)強調(diào)“精細降糖，平穩(wěn)達標(biāo)”，它包含兩層含義，一是對血糖總體水平（HBA1c）的控制，二是對血糖波動性的控制。不可片面強調(diào)對血糖的嚴(yán)格控制，而忽視對血糖平穩(wěn)的要求。

第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日維持血糖平穩(wěn)的機制

正常人的血糖并非固定不變（比如進食前后就會產(chǎn)生一定的血糖波動），但僅限于在較小的范圍內(nèi)波動，這種血糖濃度的相對穩(wěn)定性，主要有賴于機體具有十分完善而精細的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是體內(nèi)降糖激素（主要指胰島素）和升糖激素（包括胰高血糖素、腎上腺激素、去甲腎上腺激素等多種激素）平衡調(diào)節(jié)的結(jié)果。DM患者由于血糖調(diào)節(jié)機制受損，血糖波動明顯增強，對人體的傷害亦相應(yīng)增加。DM患者的血糖波動主要由餐后高血糖形成的“峰”和治療后血糖低點形成的“谷”兩部分組成。

第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日“脆性糖尿病”的概念

“脆性”的含義是指病情極不穩(wěn)定，血糖忽高忽低，難以控制。

“脆性糖尿病”又稱“不穩(wěn)定型糖尿病”，是指病情極不穩(wěn)定、血糖波動范圍大且難以控制的糖尿病。以往大多將“脆性糖尿病”歸于1型糖尿病，而事實上，“脆性糖尿病”也可見于某些胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，它具有血糖晝夜波動大，病情極不穩(wěn)定、不易控制，容易發(fā)生酮癥酸中毒和低血糖兩極分化現(xiàn)象的特點。

“脆性糖尿病”不是糖尿病的一個新類型，而是根據(jù)期臨床特點來命名的。

第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日脆性糖尿病的臨床表現(xiàn)臨床上，脆性糖尿病主要呈現(xiàn)三大特點：1）脆性糖尿病約占1型糖尿病病人的5%，這種病人大多比較消瘦、營養(yǎng)不良，胰島功能極差或完全衰竭；2）患者病情極不穩(wěn)定，即便是在飲食量、運動量和胰島素劑量不變的情況下，血糖也會出現(xiàn)沒有緣由的顯著波動，特別容易發(fā)生低血糖、酮癥酸中毒、甚至昏迷；3）與一般糖尿病人不同，這種病人對胰島素注射劑量的調(diào)節(jié)十分敏感。當(dāng)血糖升高時，稍稍增加一點胰島素注射劑量（例如2個單位）就發(fā)生低血糖，而血糖下降時，稍稍減少一點胰島素劑量，血糖又明顯升高，因此，治療難度甚大。第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日脆性糖尿病的診斷目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。《實用內(nèi)分泌學(xué)》第2版中提出的標(biāo)準(zhǔn)：在連續(xù)數(shù)月保持進食量、運動量及胰島素用法及用量恒定的情況下，仍出現(xiàn)以下情況：

1、非同日空腹血糖（FPG）波動5.55mmol/L（100mg/dl）以上

2、日內(nèi)血糖變動幅度達11.1mmol/L（200mg/dl）以上，無明確誘因（須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）

3、每日尿糖排出3.0克以上

4、不能預(yù)期的低血糖發(fā)作5、頻繁出現(xiàn)尿酮體陽性

第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日

脆性糖尿病的可能機理目前認(rèn)為主要是由于病人胰島功能完全衰竭致使內(nèi)源性胰島素極度匱乏，另外，病人往往同時伴隨胰腺α細胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以來，病人的血糖調(diào)控完全依賴于外源性胰島素，而不受自身血糖濃度的反饋調(diào)節(jié)。由于外源性胰島素在藥代動力學(xué)上（主要指藥物吸收、分布、作用高峰以及代謝清除等等）與生理性胰島素分泌有明顯差別，加之患者自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)功能，致使其血糖極不穩(wěn)定，波動性顯著增加。此外，腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)對低血糖的反應(yīng)（即分泌腎上腺激素、去甲腎上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易發(fā)生低血糖及血糖波動的一個重要原因。

血糖脆性增加不能以胰島素用量過大引起低血糖發(fā)作，繼而發(fā)生反跳性血糖升高來解釋

第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日

所有影響血糖變化和胰島素作用的因素都會使脆性糖尿病患者產(chǎn)生顯著的血糖波動。如:

1、精神因素：焦慮、失眠等情緒變化

2、飲食因素：失調(diào)、胃腸功能紊亂（如頑固性腹瀉等）

3、運動因素：運動量過大、過于疲勞、

4、氣候因素：

5、應(yīng)激因素：感染、感冒發(fā)燒、各種創(chuàng)傷

6、藥物因素：胰島素治療方案不合理（如蘇木杰反應(yīng)等）或胰島素注射方法不當(dāng)，導(dǎo)致胰島素吸收障礙，尤其使用中效或長效胰島素時

7、糖尿病合并植物神經(jīng)功能損害(如糖尿病性胃輕癱，胃排空延遲，影響食物的吸收）

8、胰島素自身抗體的存在

脆性糖尿病的可能機理（續(xù)）第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日“脆性糖尿病”的治療脆性糖尿病的血糖管理是臨床治療非常棘手的一個難題。其處理原則是：首先：注意生活規(guī)律化包括定時作息，吃飯定時定量、少吃多餐，規(guī)律運動，保持良好睡眠，注意心理調(diào)節(jié)，避免情緒波動，這些都是確保血糖平穩(wěn)的基本前提。第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日飲食每日進餐時間固定早餐、加餐、午餐、加餐、晚餐、睡前加餐（即3次正餐，3次加餐，加餐以小點心為主），按2/10、1/10、2/10、1/10、3/10、1/10的比例分配全天的熱量第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日運動血糖控制不良時暫時停止運動。固定每日的運動時間及運動量。第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日心理

情緒變化可以引起血糖波動，反過來，血糖波動又可導(dǎo)致情緒改變，二者互為因果。情緒對血糖的影響在脆性糖尿病人的身上體現(xiàn)得非常突出，因此，調(diào)整心態(tài)十分重要。患者及其家屬應(yīng)更多地參加糖尿病教育，進行自我心理調(diào)節(jié)，了解精神與血糖控制的關(guān)系，增加對醫(yī)護人員的依從性。第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日監(jiān)測盡量自備血糖儀定期全日多點血糖監(jiān)測，尤其是夜間2～3點的血糖監(jiān)測有條件者，可接受“動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）”第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日

其次：治療首選“雙C”療法該療法就是將動態(tài)血糖儀（CGMS）和胰島素泵（CSII）兩者聯(lián)合用于糖尿病的治療，這也是當(dāng)今世界上最先進的糖尿病治療手段之一。動態(tài)血糖儀可以獲得患者72小時的連續(xù)血糖值，準(zhǔn)確反映患者全天的血糖波動情況；胰島素泵可根據(jù)前者提供的動態(tài)血糖值精確設(shè)定泵的基礎(chǔ)輸注率和餐前大劑量，提供最接近于生理性胰島素分泌的胰島素輸注，從而使患者的血糖得到平穩(wěn)的控制，減少血糖波動的幅度及低血糖的發(fā)生率。第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日第三：一日多次皮下注射胰島素

對于沒有條件裝泵的病人，可以采取一日多次皮下注射胰島素的方法，較之一日兩次注射預(yù)混胰島素，前者更接近于胰島素的生理作用模式，控制血糖波動的效果更好如果經(jīng)濟條件許可，首選睡前注射長效胰島素類似物（如長秀霖林）、三餐前注射超短效胰島素類似物（如速霖林）如果經(jīng)濟條件稍差，也可采用睡前注射中效胰島素（如諾和靈N），三餐前注射短效胰島素（如諾和靈R）。速效胰島素與短效胰島素相比，起效更快（10多分鐘），作用持續(xù)時間更短（只有3~4小時），作用高峰過出現(xiàn)在注射后1~3小時，能很好地控制餐后高血糖，而且不易引起下一餐前低血糖。長效胰島素類似物與中效胰島素相比，沒有峰值，作用維持時間長達24小時，每日只需一針，即可保證全天平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素供應(yīng)。第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日

第四：酌情加用口服降糖藥物在胰島素治療的基礎(chǔ)上，可以加用某些口服降糖藥（如拜唐蘋、二甲雙胍等）作為輔助治療，對于減少血糖波動也有一定的幫助。注意：在用口服降糖藥作為“脆性糖尿病”的輔助治療時，不要選用胰島素促泌劑，因為此類患者本來胰島功能就很差，促泌劑效果不但不好而且會加速其功能衰竭。第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日脆性糖尿病人的注意事項1、血糖控制標(biāo)準(zhǔn)不宜過嚴(yán)。鑒于脆性糖尿病患者對胰島素濃度變化相當(dāng)敏感，極易發(fā)生低血糖，尤其是嚴(yán)重低血糖，故對此類患者的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適當(dāng)放寬，血糖寧高點也不要太低?？崭寡强刂圃?～10mmol/L左右，餐后2小時血糖不超過13~14mmol/L即可，以避免發(fā)生嚴(yán)重低血糖。因為一次嚴(yán)重低血糖事件將會使所有的努力付諸東流。第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日2、胰島素以“微調(diào)”為宜。脆性糖尿病患者對胰島素十分敏感，胰島素血藥濃度的微小改變，也會引起血糖的顯著變化，因此，對胰島素劑量的調(diào)節(jié)應(yīng)十分保守謹(jǐn)慎，每次調(diào)整幅度不宜太大，以防止低血糖或血糖的大幅波動。第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日3、盡量選用胰島素類似物。在實施強化治療時，用“長效胰島素類似物（如長秀霖）”取代“中效胰島素”，用“超短效胰島素類似物（如速秀霖）”取代“短效胰島素”，可以更好地模擬生理性胰島素分泌，更加有利于血糖的平穩(wěn)控制。第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日病例介紹

患者，女，52歲，兩月前，因低血糖昏迷急癥入住我院。患者10年前查出有2型糖尿病，早些年一直不注意飲食控制，也沒接收系統(tǒng)治療。自從三年前發(fā)生“酮癥酸中毒”以后，才開始控制飲食，并接受胰島素治療，采用的方案是每天早、晚兩次餐前注射預(yù)混胰島素，血糖控制基本滿意。然而，近一年來，患者的血糖變得越來越難控制，老是忽高忽低，低血糖發(fā)作也越來越頻繁，病人每天都惴惴不安、提心吊膽，睡眠也不好。更讓人難以費解的是，幾乎同樣的飲食，同樣的胰島素用量，兩天的血糖也往往差別很大。胰島素上調(diào)一點血糖就低，下調(diào)一點血糖就高，病情很不穩(wěn)定。這次，就是因為檢查晚餐前血糖較高，自行將晚餐前的胰島素劑量增加了3個單位，結(jié)果夜里出現(xiàn)了低血糖昏迷。第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日通過入院檢查，發(fā)現(xiàn)患者的胰島功能很差，糖尿病自身抗體呈陰性，最終確診是“脆性2