職業(yè)性哮喘的診斷和治療

職業(yè)性哮喘職業(yè)性哮喘是支氣管哮喘的一種。其患病率占哮喘的2-15%，美國普通人群中大約有5%患有哮喘，其中至少有3%是職業(yè)性哮喘。某些職業(yè)人群哮喘的患病率尤為突出，鉑冶煉工人發(fā)病率高達(dá)40%；酶洗滌劑制造業(yè)工人中有16-45%發(fā)生哮喘；谷類作業(yè)工人中有2-40%患哮喘。可見本病在職業(yè)病鄰域相當(dāng)常見。2支氣管哮喘——是一種由多種細(xì)胞，特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥疾病。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶、咳嗽，經(jīng)治療或不治療可緩解。3病理生理——為急性支氣管平滑肌痙攣、黏膜及黏膜下水腫、黏液分泌過度、支氣管上皮剝脫、管腔黏液栓形成及下氣道壁不可逆纖維化，由此產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性以及氣道阻塞。4一.概念職業(yè)性哮喘（occupationalasthmaOA）：是指勞動者在職業(yè)活動中，因吸入變應(yīng)原后引起以間歇發(fā)作性喘息、氣急、胸悶或咳嗽等為特點(diǎn)的氣道慢性炎癥性疾患。及時脫離變應(yīng)原后，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。5存在于工作環(huán)境中的可引起哮喘的物質(zhì)叫職業(yè)性致喘物。包括工作環(huán)境中的空氣粉塵、氣體、蒸汽和煙霧。似乎任何能在空氣中漂浮且能被吸入的蛋白質(zhì)都是職業(yè)性哮喘的潛在致敏原。6職業(yè)性哮喘的常見的致病物質(zhì)1.植物類：谷塵、面粉、亞麻子、蓖麻子、大豆、咖啡豆、植物膠等2.動物身體成分及排泄物、昆蟲：蠶絲、毛發(fā)類、鳥、蜜蜂、蛋、牛奶、蟹、蝦、家庭塵螨、蠶、蟑螂等3.酶：木瓜蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、胰液素、胃蛋白酶、胰蛋白酶、真菌淀粉酶等4.異氰酸酯類：甲苯二異氰酸脂（TDI）、亞甲二苯基二異氰酸脂等5.苯酐類：苯二甲酸酐、偏苯三酸酐、三苯六羧酐等6.藥物：青霉素、頭孢菌素、螺旋霉素、四環(huán)素等7.木塵：桃花心木、雪松、楓樹、橡樹等木材的木塵8.化學(xué)類：油漆、氨、胺等9.金屬：鉑、鎳、鉻、鈷等10.其它：松香、福爾馬林、乙二胺、巰基乙酸銨等

11.微生物成分：微生物蛋白成分；真菌及其孢子高分子量生物學(xué)物質(zhì)低分子量化學(xué)物質(zhì)7可導(dǎo)致職業(yè)性哮喘的常見職業(yè)植物類：食品加工、制茶、制鹽、紡織、種植動物身體成分及昆蟲：飼養(yǎng)、絲織、皮革、食品加工及水產(chǎn)加工酶類：制藥、食品加工、洗衣劑異氰酸酯類：化工、涂料、泡沫塑料、印刷、制鞋苯酐類：化工、塑料、涂料、粘合劑藥物：藥物制造及使用木塵：溫室種植、食品加工化學(xué)類：化工、塑料、制藥金屬：冶煉、電鍍、礦工其它化學(xué)物質(zhì)：化工、塑料、制藥8流行病學(xué)國外流行病學(xué)調(diào)查：北美、歐洲等發(fā)達(dá)國家對發(fā)生職業(yè)性哮喘風(fēng)險性較高職業(yè)工人的流行病學(xué)研究認(rèn)為，職業(yè)性哮喘的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢，已超過塵肺成為最常見的職業(yè)性肺部疾病。92014年GINA倡議中，強(qiáng)調(diào)所有成年人哮喘均需考慮有職業(yè)性哮喘的可能，盡管他們現(xiàn)在已經(jīng)換工作或不工作了。職業(yè)性哮喘診斷需要更專業(yè)的客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者需盡早脫離暴露環(huán)境。10流行病學(xué)目前已有360余種化學(xué)物被認(rèn)為可能是導(dǎo)致職業(yè)性哮喘的病因，在

的網(wǎng)站（設(shè)在法國的一個主要以介紹職業(yè)性哮喘為主的網(wǎng)站）上有一個不斷更新的表。無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都根據(jù)其經(jīng)濟(jì)發(fā)展、實(shí)際發(fā)病情況和社會保障的能力制定了本國的職業(yè)性哮喘名單。11英國職業(yè)健康報告機(jī)構(gòu)(THOR)統(tǒng)計，2002-2004年的年平均發(fā)病人數(shù)為631人，即年發(fā)病率約為0.02‰。最常見的致敏原是異氰酸鹽、面粉和谷物。芬蘭每年約350例病人診斷為職業(yè)性哮喘，最常見的致敏原是霉菌、異氰酸鹽、甲醛和丙烯酸鹽，高風(fēng)險的職業(yè)人群為面包師。12法國對1996至2002年報道的4010例職業(yè)性哮喘調(diào)查，發(fā)病率較高的致敏原是面粉（19.1%）、異氰酸鹽（13.0%）、過硫酸鹽（6.9%）、橡膠（6.7%）和醛類（5.6%）。高危職業(yè)是面包師、汽車油漆工、理發(fā)師和木材加工者。主要趨勢是理發(fā)師、銨鹽、氯胺接觸者發(fā)病率明顯增高。新加坡常見致敏原有異氰酸鹽（32%）、焊接劑（12%）和電焊煙塵（8%）。13由此可見，在歐美國家發(fā)病率普遍較高的致敏原是異氰酸鹽、α-淀粉酶、過硫酸鹽、橡膠和醛類。除異氰酸鹽外，發(fā)生職業(yè)性哮喘風(fēng)險較高的職業(yè)是面包師、汽車油漆工、理發(fā)師和木材加工者。

14我國：職業(yè)性哮喘流行病學(xué)調(diào)查資料少在呼吸科雜志或職業(yè)病?？齐s志病例報道也非常少15我國職業(yè)性哮喘規(guī)定的病因范圍職業(yè)性變應(yīng)原主要是：a）異氰酸酯類：甲苯二異氰酸酯（TDI）、亞甲基二苯二異氰酸酯（MDI）、六亞甲基二異氰酸酯（HDI）、萘二異氰酸酯（NDI）等；b）苯酐類：鄰苯二甲酸酐（PA）、偏苯三酸酐（TMA），四氯苯酐（TCPA）等；c）多胺類：乙二胺、二乙烯二胺、三乙基四胺、氨基乙基乙醇胺、對苯二胺等；d）鉑復(fù)合鹽；e）劍麻；f）β-內(nèi)酰胺類抗生素中的含6-氨基青霉烷酸（6-APA）結(jié)構(gòu)的青霉素類和含7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）結(jié)構(gòu)的頭孢菌素類；g）甲醛；h）過硫酸鹽：過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨等。

16有關(guān)制藥廠生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類抗生素中含6-氨基青霉烷酸（6-APA）結(jié)構(gòu)的青霉素類和含7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）的頭孢菌素類工人引起哮喘報道較多在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域中，甲醛用途非常廣泛，是國內(nèi)外報道較為集中的化學(xué)性致喘物而國外報道較多的面包師、理發(fā)師哮喘未見報道17發(fā)病機(jī)制免疫機(jī)制非免疫機(jī)制18免疫機(jī)制-可導(dǎo)致特異性氣道高反應(yīng)性IgE依賴T細(xì)胞調(diào)控機(jī)制：是職業(yè)性哮喘發(fā)病的最常見及主要機(jī)制，多見于高分子質(zhì)量抗原物質(zhì)直接作為抗原引起哮喘，也可見于部分低分子質(zhì)量化學(xué)物質(zhì)作為半抗原進(jìn)入體內(nèi)后與宿主體內(nèi)的蛋白質(zhì)分子結(jié)合形成完全抗原引發(fā)過敏性哮喘。非IgE依賴T細(xì)胞調(diào)控機(jī)制：某些低分子質(zhì)量化學(xué)物質(zhì)可能通過T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子引起各種炎癥細(xì)胞的聚集及激活，直接促發(fā)炎癥反應(yīng)，引發(fā)哮喘。19非免疫機(jī)制黏膜刺激-神經(jīng)源性炎癥機(jī)制：主要引起非特異性氣道高反應(yīng)性，見于部分低分子量化學(xué)物質(zhì)作為單純刺激物引起氣道高反應(yīng)而所致哮喘，其機(jī)制可能為短時間內(nèi)接觸刺激物所致強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)致支氣管黏膜受損、通透性增高、再上皮化和神經(jīng)重新分布，改變氣道感受器的閾值。藥理性作用：通過直接抑制膽堿酯酶活性、阻斷β腎上腺素受體或直接促進(jìn)肺和氣道的肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)，導(dǎo)致氣道平滑肌痙攣而誘發(fā)哮喘。20研究表明，在刺激物引起的哮喘中，刺激物濃度與氣道高反應(yīng)性與哮喘的發(fā)生相關(guān)。多中心研究表明，因刺激物暴露而出現(xiàn)急性癥狀的工人哮喘發(fā)生風(fēng)險明顯增加。21根據(jù)哮喘發(fā)作是否有潛伏期有潛伏期的即過敏性哮喘，由抗原或半抗原（高分子量生物學(xué)物質(zhì)）引起機(jī)體過敏反應(yīng)而引起。無潛伏期的即刺激性哮喘，由刺激性物質(zhì)刺激呼吸道而引起。因短期內(nèi)吸入高濃度的刺激性氣體，支氣管黏膜因非免疫性炎癥引起的氣道高反應(yīng)，稱之為反應(yīng)性氣道功能不全綜合征(RADS)。22臨床表現(xiàn)潛伏期：接觸職業(yè)性致喘物到哮喘發(fā)病有一定的潛伏期，其長短與其發(fā)病機(jī)制、暴露的濃度、接觸的頻度有一定關(guān)系。通常為數(shù)周，也有數(shù)小時。典型表現(xiàn)：接觸工作環(huán)境—哮喘發(fā)作—脫離工作環(huán)境—哮喘緩解—再接觸再發(fā)作遲發(fā)性哮喘反應(yīng)：由低分子量致喘物誘發(fā)，癥狀出現(xiàn)在下班后某段時間。通常伴有其它過敏或刺激癥狀：鼻眼癢，流涕/流淚等。23臨床特點(diǎn)職業(yè)性哮喘早期發(fā)作--好轉(zhuǎn)--再發(fā)作——慢性持續(xù)

職業(yè)性哮喘通常接觸2年內(nèi)發(fā)生，但暴露于致喘原的工人可能在任何時間發(fā)病。有時先發(fā)生工作相關(guān)的鼻炎和結(jié)膜炎。早期咳嗽和輕微的氣短癥狀會被誤認(rèn)為是反復(fù)發(fā)作的感冒，但隨著暴露持續(xù)，可出現(xiàn)明顯的哮喘癥狀，和工作之間的聯(lián)系也顯現(xiàn)出來。24臨床特點(diǎn)IgE介導(dǎo)的職業(yè)性哮喘：

1.接觸人群中僅有少數(shù)人發(fā)病，患者多具有特異質(zhì)或過敏家族史。

2.發(fā)病與接觸劑量無明顯效應(yīng)關(guān)系，低劑量接觸同樣可誘發(fā)哮喘。

3.發(fā)病存在較長潛伏期，高分子量有機(jī)物較長，需數(shù)年。而一般化學(xué)物多在一年內(nèi)誘發(fā)。

4.發(fā)生哮喘前常存在與過敏有關(guān)的前驅(qū)癥狀，如過敏性鼻炎、蕁麻疹等。255.實(shí)驗(yàn)室免疫指標(biāo)如抗原支氣管激發(fā)試驗(yàn)、變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)、抗原特異性抗體等檢測往往呈陽性，其水平與氣道高反應(yīng)性相平行。6.支氣管活體病理及BALF檢查符合變應(yīng)性哮喘特征，如病理提示氣道腔支氣管壁有廣泛嗜酸粒細(xì)胞侵潤，血管擴(kuò)張、微血管滲漏、上皮脫落。BALF檢查見大量嗜酸性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞及肥大細(xì)胞，主要堿性蛋白及白三烯含量增加。26臨床特點(diǎn)非IgE介導(dǎo)的職業(yè)性哮喘：

1.支氣管哮喘出現(xiàn)在一次高濃度刺激性氣體中毒事件后，并持續(xù)反復(fù)發(fā)作較長時間；患者原無哮喘病史，也無特異質(zhì)傾向。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查有氣道阻力增高，存在氣道高反應(yīng)性，非特異性支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，但無明顯的免疫學(xué)指標(biāo)異常。

3.支氣管活檢標(biāo)本提示有黏膜損害、炎癥，但無明顯的嗜酸性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞侵潤。27診斷職業(yè)性哮喘診斷關(guān)系疾病的預(yù)防、治療及勞動賠償，診斷的技術(shù)性及政策性較強(qiáng)。

1.職業(yè)接觸史及病史

--確鑿的接觸規(guī)定范圍內(nèi)職業(yè)變應(yīng)原的病史是前提。

--既往有無哮喘病史，接觸職業(yè)變應(yīng)原后發(fā)生哮喘，脫離職業(yè)環(huán)境后不發(fā)病。

--工作時間在半年以上，病前期常有過敏性鼻炎及皮膚過敏。282.抗原特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常：（1.）體內(nèi)試驗(yàn)

1）變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)：是最常有而簡單的方法，多數(shù)職業(yè)性變應(yīng)原如鉑復(fù)合鹽、谷物等均可產(chǎn)生即刻型陽性反應(yīng)。

2）“室內(nèi)”或“職業(yè)型”支氣管激發(fā)試驗(yàn)(BPT)：是病因診斷最直接的依據(jù)，目前多采用職業(yè)型BPT，如現(xiàn)場BPT、模擬現(xiàn)場BPT，方法為：工作前檢測基礎(chǔ)肺功能，進(jìn)入工作崗位后每15分鐘至1小時連續(xù)進(jìn)行肺功能、臨床癥狀、體征的觀察，至少8小時。FEV1下降值≥15%以上即為陽性。

29（2.）體外試驗(yàn)如抗原特異性抗體檢查，包括特異性IgE、特異性IgG或IgG4等檢查。放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，對甲氰酸酯類及苯酐類所致哮喘的檢測陽性率可達(dá)50-100%。30診斷原則根據(jù)確切的職業(yè)性變應(yīng)原接觸史和哮喘病史及臨床表現(xiàn)，結(jié)合特異性變應(yīng)原試驗(yàn)結(jié)果，參考現(xiàn)場職業(yè)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查資料，進(jìn)行綜合分析，排除其他病因所致的哮喘或呼吸系統(tǒng)疾患后，方可診斷。

31職業(yè)性哮喘分級診斷分級按脫離變應(yīng)原接觸及治療后哮喘發(fā)作的頻數(shù)、肺功能檢查結(jié)果進(jìn)行診斷分級，分為輕度、中度、重度三級，以指導(dǎo)治療和傷殘鑒定。32分級標(biāo)準(zhǔn)輕度哮喘

從事接觸職業(yè)性變應(yīng)原工作數(shù)月至數(shù)年后，具有下列情況之一者：33分級標(biāo)準(zhǔn)a）出現(xiàn)發(fā)作性喘息、氣急、兩肺哮鳴音，可伴有咳嗽、咳痰，脫離變應(yīng)原可自行或通過治療很快緩解，發(fā)作間隙期無癥狀，肺功能正常，再次接觸變應(yīng)原可再發(fā)作；并至少具備一項特異性變應(yīng)原試驗(yàn)結(jié)果陽性；b）哮喘臨床表現(xiàn)不典型，但有實(shí)驗(yàn)室指征[非特異性支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn)陽性，支氣管舒張試驗(yàn)陽性，或最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20％]之一異常者；并至少具備一項特異性變應(yīng)原試驗(yàn)結(jié)果陽性。34分級標(biāo)準(zhǔn)中度哮喘一般在輕度哮喘的基礎(chǔ)上，具有下列情況之一者：a）再次接觸變應(yīng)原后，哮喘反復(fù)發(fā)作，脫離變應(yīng)原亦不能很快緩解；b）夜間哮喘間歇發(fā)作，每月≥2次，影響活動和睡眠；c）發(fā)作間期一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計值％＜80％或PEF＜80％個人最佳值，F(xiàn)EV1或PEF變異率≥20%，治療后肺通氣功能可恢復(fù)正常。

35分級標(biāo)準(zhǔn)重度哮喘

一般在中度哮喘的基礎(chǔ)上，具有下列情況之一者：a）難治性哮喘；b）治療后肺通氣功能障礙仍不能完全恢復(fù)，呈持久性肺通氣功能異常；c）并發(fā)氣胸、縱隔氣腫或肺心病等。

36鑒別診斷

非職業(yè)性哮喘職業(yè)性哮喘過敏家族史常有可有年齡較早，幼時哮喘史較晚發(fā)作季節(jié)性有無癥狀發(fā)作接觸普通致敏原接觸職業(yè)性致喘物情緒影響常有少普通過敏原皮試常陽性常陰性37