結核性腦膜炎的診斷與治療

結核性腦膜炎的診斷與治療第一頁，共三十八頁，2022年，8月28日概念結核性腦膜炎是由結核分枝桿菌（Mtb）感染引起的非化膿性細菌性腦膜炎。第二頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核分枝桿菌(結核桿菌)自1882年被德國細菌學家RobertKoch(羅伯特·科赫，1843-1910年)證明是結核病的病原菌以來，隨著卡介苗和抗結核藥物的出現，使曾經肆虐的結核病在20世紀取得了巨大的預防與治療成就。然而，近年來由于結核桿菌耐藥菌株的出現、流動人口的增加、免疫抑制劑的廣泛應用和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，亦稱艾滋病)的傳播流行，結核病之發(fā)病率有所回升，中樞神經系統(tǒng)結核桿菌感染發(fā)病率亦隨之上升，在兒童和免疫功能低下，尤其是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的發(fā)病率呈逐年升高之趨勢。目前，我國結核病發(fā)病率僅低于印度，位居世界第二，年發(fā)病人數約130萬例，每年因結核病死亡的人數達13萬例，超過其他傳染性疾病死亡人數的總和，是世界22個結核病高負擔國家之一。其中，中樞神經系統(tǒng)結核桿菌感染約占結核感染5-15%，使結核性腦膜炎在世界范圍內重新呈上升趨勢。在肺外結核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在20%~50%左右。第三頁，共三十八頁，2022年，8月28日TBM的診斷◆TBM早期臨床表現、腦脊液變化、影像學不典型

◆腦脊液收集有限，Mtb是細胞內寄生菌，很多檢

測TBM的方法敏感度、特異度不高、易誤診漏診。

◆目前，尚無一種方法可完全解決TBM診斷的問題第四頁，共三十八頁，2022年，8月28日TBM診斷依據臨床上常用TBM診斷依據1.臨床依據

2.腦脊液依據

3.腦影像學依據

4.其他部位結核依據第五頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床上常用TBM診斷依據臨床依據：結核中毒癥狀，頭痛，嘔吐，發(fā)熱，局灶性神經功能缺損，意識障礙等。第六頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床依據：結核性腦膜炎發(fā)病隱匿，多為慢性病程，亦可以急性或亞急性發(fā)病，部分患者無明確的結核病接觸史，臨床癥狀輕重不一，可分為結核病中毒癥狀和神經系統(tǒng)癥狀。1.中毒癥狀表現為不規(guī)則低熱、盜汗，伴納差、全身乏力、精神萎靡。合并其他部位結核病時可出現相應癥狀，如肺結核表現為咳嗽、咳痰，亦可伴電解質紊亂，尤以低鈉血癥多見。第七頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床依據：2.神經系統(tǒng)癥狀(1)腦膜刺激征：多以頭痛為首發(fā)癥狀，這是由于持續(xù)劇烈的腦膜炎癥或顱內高壓刺激軟腦膜神經末梢和三叉神經終末感受器;同時可伴惡心、嘔吐。大多數患者腦膜刺激征陽性，表現為頸項強直、Kernig征和Brudzinski征陽性，系頸、腰、骶部脊神經根受累致頸肌、伸肌收縮誘發(fā)。(2)顱內高壓癥狀與體征：對于就診時呈劇烈頭痛和噴射狀嘔吐、視乳頭水腫、外展神經麻痹、意識障礙的患者，應考慮顱內高壓。嚴重者可形成腦疝，表現為雙側瞳孔大小不等、呼吸節(jié)律變化、血壓升高或意識障礙等。(3)腦實質損害癥狀：腦實質內結核灶形成或繼發(fā)于腦血管病時，可引起腦組織缺血、水腫、軟化，甚至腦出血，從而出現單癱、偏癱、交叉癱或類似腫瘤的慢性癱瘓等癥狀，亦可出現部分性和全面性發(fā)作、手足徐動、震顫、舞蹈樣動作等。老年結核性腦膜炎患者也可以偏癱或單癱就診，易誤診為腦出血。第八頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床依據：(4)腦神經損害癥狀：顱底炎性滲出物刺激、粘連、壓迫或顱內壓升高，可損害腦神經，動眼神經、外展神經、面神經和視神經易受累，以復視、面神經麻痹、視力下降為主要表現。眼底檢查可見視乳頭水腫、脈絡膜結節(jié);結核性腦膜炎伴血行播散型肺結核患者脈絡膜結節(jié)常見，此為其特征性表現。(5)脊髓損害癥狀：累及脊膜、脊神經根和脊髓時，可出現神經根性疼痛，受損平面以下感覺和運動障礙，馬尾神經損害患者可出現尿潴留、尿失禁和大便秘結、失禁等。英國醫(yī)學研究學會(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神經系統(tǒng)體征為標準，將結核性腦膜炎分為3期：I期，意識清晰，無神經系統(tǒng)定位體征;II期，GCS評分10-14分伴或不伴神經系統(tǒng)定位體征，或GCS評分為15分伴神經系統(tǒng)定位體征;III期，GCS評分<10分，伴或不伴神經系統(tǒng)定位體征。該項標準經多項臨床試驗證實具有良好的診斷信度和預后判斷價值。第九頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床上常用TBM診斷依據

腦脊液

◆

約1/3不典型◆

多數壓力增高，可達200-400mmH2O◆

無色透明，渾濁或出現薄膜；細胞數多在50-500/μL,◆

分類：早期中性粒細胞明顯增高，恢復期以淋巴為主◆

蛋白含量多在1-3g/L◆60%以上葡萄糖低于正常（腦脊液檢查：腦脊液常規(guī)、生化和細胞學檢查是結核性腦膜炎的常規(guī)實驗室檢查方法之一。典型者表現為無色或微黃色，呈“毛玻璃”樣，靜置24小時可見薄膜形成，呈“三高二低”，即壓力(180-200mmH20，1mmH20=9.81×10^-3kPa)、白細胞計數[(10-1000)×10^6/L]尤以淋巴細胞比例、蛋白定量(1-2g/L)升高(發(fā)生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈現黃色變)，而葡萄糖(<2.50mmol/L)和氯化物(<120mmol/L)降低。因此，腦脊液葡萄糖/血糖比值<0.50具有重要診斷意義。）第十頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床上常用TBM診斷依據

影像學◆

無特征性，可為腦積水、腦梗死、腦膜增厚及腦結核瘤等多種形式

◆頭CT早期主要為腦膜強化，后期主要為阻塞性腦積水

◆頭MRI，較CT敏感，尤其是波及腦膜或腦干時第十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日臨床上常用TBM診斷依據

病原學依據

◆

分為直接病原學檢查和間接病原學檢查

◆公認的確認結核桿菌的方法為：

i腦脊液鏡下檢出抗酸桿菌

ii腦脊液培養(yǎng)出結核桿菌

iiiPCR法檢出結核桿菌

◆

TBM患者腦脊液Mtb載量較低，敏感度明顯低于顱外結核◆

PCR檢測也存在較高假陽性與假陰性率，不作為唯一手段第十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分

●臨床標準●腦脊液標準●腦影像學標準●其他部位結核的證據第十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分臨床評分最大分=6分

癥狀持續(xù)5天4結核全身癥狀（至少1項）：體重下降（兒童生長緩慢），盜汗，持續(xù)咳嗽>2周2過去1年內肺結核接觸史或PPD試驗陽性或γ-干擾素試驗陽性（僅<10歲兒童）2局灶性神經功能缺損（不包括腦神經麻痹）1腦神經麻痹1意識障礙1第十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分臨床評分

多項研究表明患者出現癥狀至典型TBM表現平均時間為5-30天，但該病程證據不能區(qū)分TBM與隱球菌腦膜炎新近（12個月內）接觸結核感染患者是TBM重要線索，尤其是兒童，感染機會超過50%3.結核菌素皮試敏感度不一，成人17-32%，兒童30-77%，嬰兒可達86%，γ-干擾素釋放試驗成人敏感性約69%（51-83%），特異性57%（42-70%）4.最終的診斷分類依賴于診斷評分，臨床評分當中，病程超過5天是最有價值的臨床信息第十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分腦脊液評分最大=4分

外觀清亮1細胞數：10-500/ul1淋巴細胞占優(yōu)勢（≥50%）1蛋白>1g/L1腦脊液葡萄糖/血漿葡萄糖<50%或腦脊液葡萄糖<2.2mmol/L1第十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分腦脊液評分（最大=4分）1.多數腦脊液常規(guī)檢查外觀清亮，細胞數5-1000/μL，（50-450/μL）,淋巴細胞占優(yōu)（>50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（<2.2mmol/L或低于血漿糖50%）2.相對于細菌性腦膜炎鑒別而言，下列證據更支持TBMi外觀清亮

ii細胞數≤900-1000μLiii中性粒細胞少于30-75%iv蛋白濃度高于1g/L3.類似CSF改變同樣鑒于隱球菌腦膜炎及HIV感染患者4.Meta分析表明CSF結核菌核酸檢測敏感度約56%，特異性約98%，推薦疑診病例常規(guī)檢測第十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分影像學評分最大=6分

腦積水1腦膜強化2結核瘤2腦梗死1增強前顱底高信號2第十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分影像學評分

1.影像學證據很重要，但并非必須2.TBM在顱腦CT最常見改變?yōu)槟X積水和顱底腦膜強化，兒童中80%腦積水，75%腦膜強化；青少年及成人腦積水約45%，腦膜強化8-34%。3.腦梗死約有8-44%，結核瘤有8-31%，4.Andronikou等的研究顯示兒童TBM患者中，增強前顱底高信號表現其特異性高達100%，但尚未得到其他研究的驗證。5.聯合腦膜強化、腦梗死以及腦積水3方面證據，其特異性仍可達100%，3者中腦膜強化為最敏感證據。6.MRI較CT更為敏感，腦膜強化約82%，腦積水77%，無癥狀性結核瘤約有74%第十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分其他部位結核證據（最大分=4分）胸部X片顯示活動性肺結核：肺結核征（2分），粟粒性結核（4分），2/4CT/MRI/超聲在CNS外發(fā)現結核灶2痰、淋巴結、胃刷洗液、尿液、血培養(yǎng)抗酸染色陽性或結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性4神經系統(tǒng)外結核菌核酸檢測陽性4第二十頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷評分其他部位結核證據1.胸部X片異常約有33-60%，HIV合并感染者比率更高2.CNS外結核證據部位包括肺、淋巴結、肝臟、骨髓、尿液、腹水、胃液等3.血清結核桿菌培養(yǎng)的陽性病例較為罕見，即使是合并免疫功能缺陷的TBM4.專家共識建議常規(guī)尋找CNS外結核證據，包括胸部放射，或CT、MRI及超聲，在痰液、胃嘔吐物、淋巴結、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的標本中尋找結核桿菌，第二十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日TBM診斷TBM診斷分為4個類型1.確診的TBM2.很可能的TBM3.可能的TBM4.無TBM第二十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日診斷標準結核性腦膜炎早期診斷是獲得良好預后之關鍵，需結合病史、臨床癥狀與體征、影像學表現和腦脊液結果。然而，由于結核性腦膜炎臨床癥狀和腦脊液改變不典型，給診斷帶來極大困難，且病情進展迅速，病殘率和病死率極高，需多次、多方式進行相關檢查以免誤診或漏診。(1)確診的結核性腦膜炎：①符合臨床標準，同時具備以下一項或多項條件，即腦脊液檢出抗酸桿菌;腦脊液結核桿菌培養(yǎng)陽性;腦脊液結核桿菌核酸擴增試驗(NAAT)陽性。②腦組織或脊髓組織發(fā)現抗酸桿菌生長或呈結核病病理改變，同時存在臨床征象和相應的腦脊液改變，或尸檢呈現腦膜炎癥反應。(2)很可能的結核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下各項條件，即臨床評分≥10分(無神經影像學表現)，或臨床評分≥12分(伴神經影像學表現);腦脊液或神經影像學評分≥2分;排除其他類型腦膜炎。(3)可能的結核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下各項條件，即臨床評分6-9分(無神經影像學表現)，或臨床評分9-11分(伴神經影像學表現);未行腰椎穿刺腦脊液檢查或神經影像學檢查者不得確定診斷。第二十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日無結核性腦膜炎已有其他疾病的診斷成立，無確診的結核性腦膜炎或令人信服的二元疾病征象。根據患者年齡，免疫狀態(tài)機地域分布應行相應的微生物學（染色、培養(yǎng)、核酸檢測）、血清學或病理學檢查，建議常規(guī)行革蘭氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋體及HIV檢測。第二十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日結核性腦膜炎診斷分類圖第二十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日鑒別診斷(1)化膿性腦膜炎：由化膿性細菌引起，呈急性發(fā)病，伴高熱、寒戰(zhàn);有結核病密切接觸史、結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗和胸部X線發(fā)現結核病征象可資鑒別。腦脊液白細胞計數明顯增加(1×10^9/L)，以中性粒細胞比例增加為主，葡萄糖降低較結核性腦膜炎明顯;腦脊液細胞涂片或細菌培養(yǎng)可見致病菌生長。外周血白細胞計數明顯增加，神經系統(tǒng)外可見化膿性感染灶。經不規(guī)則抗生素治療后易造成臨床表現不典型，需注意鑒別診斷。第二十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日鑒別診斷

(2)病毒性腦膜炎：以柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、單純皰疹病毒、腺病毒常見，發(fā)病前多有腹瀉或上呼吸道感染病史;急驟發(fā)病且高熱時伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。頭部CT或MRI檢查多無異常;腦脊液白細胞計數增加(<1×10^9/L)，以淋巴細胞比例增加為主，葡萄糖和氯化物于正常值范圍或略降低。第二十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日鑒別診斷

(3)新型隱球菌性腦膜炎和(或)腦炎：呈慢性病程，其臨床表現和腦脊液改變酷似結核性腦膜炎，但可自行緩解;有鴿糞密切接觸史、長期應用廣譜抗生素或免疫抑制劑者應提高警惕。腦脊液墨汁染色、邁-格-姬(MGG)染色或阿利新藍染色呈陽性。此外，結核性腦膜炎還需與腦膿腫、腦寄生蟲病、腦膜癌病、淋巴瘤等中樞神經系統(tǒng)感染或腫瘤性疾病相鑒別。第二十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日TBM的治療治療原則由于結核性腦膜炎早期診斷困難且病殘率和病死率極高，所有專家共識和臨床指南均一致建議：高度懷疑結核性腦膜炎患者應盡早開始抗結核藥物治療，以提高治愈率、降低病死率、減少后遺癥。

結核性腦膜炎(TBM)是威脅人類健康的重癥結核病之一，早期診斷和治療對預后起關鍵作用。有文獻報道：第1周開始抗結核治療，70%緩解；第2周開始抗結核治療，50%緩解；超過3周才抗結核治療，療效極差；若不治療，病死率100%。TBM的轉歸和預后取決于抗結核治療的早晚、化療方案正確與否、激素、降顱壓、鞘內注射是否適當、所感染的結核菌是否耐藥、患者發(fā)病年齡、病型、是否有合并癥等因素。TBM的治療應遵循以下原則①早期用藥、聯合用藥、規(guī)律用藥、適當劑量、全程用藥的結核病化療原則;②選用有殺菌、滅菌作用，且通過血腦屏障良好的藥物。第二十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日1抗結核藥物的使用目前對結腦治療肯定的藥物有：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉、左氧氟沙星等。第三十頁，共三十八頁，2022年，8月28日1抗結核藥物的使用1.1常用藥物、用法及不良反應

①異煙肼(H)，全殺菌藥，早期殺菌作用最強，易透過血腦屏障。成人600-900mg/d，異煙肼代謝屬快速乙?；?，為保持腦脊液中有效抗菌濃度，重癥可以用至1200mg/d，兒童15-30mg/(kg.d)，靜脈滴注，3個月后減量口服。主要不良反應為周圍神經炎及肝臟損害。②利福平(R)，全殺菌及滅菌藥，不能或不易透過血腦屏障，只有部分通過炎性血腦屏障，腦脊液中是血中濃度的10%-20%，但已超過最低抑菌濃度。成人450-600mg/d，兒童10-20mg/(kg.d)，空腹頓服。主要不良反應為肝、腎功能損害、胃腸道反應、流感樣綜合征及白細胞、血小板減少。③鏈霉素(S)，半殺菌藥，對堿性環(huán)境下細胞外結核菌有殺滅作用，不易透過血腦屏障，腦膜炎時腦脊液是血中濃度的20%。成人0.75-1.0g/d，兒童15mg/(kg.d),1次肌內注射。主要不良反應為聽神經及腎臟損害。④吡嗪酰胺(Z)，半殺菌藥，對急性炎癥區(qū)、干酪病灶區(qū)內生長緩慢的結核菌有特殊殺菌作用。能自由通過血腦屏障，在腦脊液中濃度高，可以作為治療主藥。成人1.5g/d，兒童10-20mg/(kg.d)，頓服。主要不良反應為肝臟損害及尿酸增高致關節(jié)痛。⑤乙胺丁醇(E)，抑菌藥，結腦時腦脊液中濃度是血液濃度10%-50%，主要不良反應為球后視神經的損害。第三十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日1抗結核藥物的使用1.2多耐藥結腦的藥物治療由于結核病患者治療不規(guī)律，導致耐藥增多，Patel等統(tǒng)計了1999-2002年南非350例TBM中有8.6%的患者對異煙肼和利福平耐藥，其中17例患者死亡，這也提示了多耐藥TBM的死亡率較高。Mukherjee等指出針對耐藥現象應早期治療、治療方案個體化、使用二線藥物劑量最大化、多種藥物同時使用。Nakajima主張：如果確診為感染耐藥結核，4-5種抗結核藥加用氟喹喏酮類藥物、β-內酰胺抗菌素和干擾素。Walwaiker等認為，氟喹喏酮類藥物可以在多耐藥的患者中長期使用。主張：如出現耐藥，可選用阿米卡星(AMK)、氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、卷曲霉索（CPM)、環(huán)絲氨酸(CS)、利福布汀(RFB)、異煙肼對氨基水楊酸鹽。選用原則應以藥敏試驗結果為依據。第三十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日1抗結核藥物的使用1.3抗結核治療的輔助用藥Tomioka研究發(fā)現，使用白介素-2和粒-巨噬細胞集落刺激因子等免疫調節(jié)劑在輔助抗結核治療中是有效的。Tsenova[10]等通過實驗發(fā)現免疫調節(jié)劑沙利度胺或其同類衍生物在治療結腦患者中可能有潛在的作用，但不同藥物的具體副作用還需進一步考證。第三十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日2激素應用2.1適應證：日前常規(guī)應用已成共識：①有中重度毒血癥癥狀者；②伴有意識障礙者；③有腦水腫、顱內高壓、腦積水患者；④有腦膜粘連、椎管內阻塞者。2.2作用機制：①可以減少腦膜的滲出和腦水腫、促進炎癥的消散和吸收、防止纖維組織增生，同時能緩解中毒癥狀，恢復受損的血腦屏障;②減輕繼發(fā)性腦血管炎、腦軟化和視神經根炎，降低顱神經受損及腦脊液循環(huán)通路梗阻的發(fā)生率;③減輕IV型變態(tài)反應，抑制結締組織增生，減少粘連及癱痕形成。2.3用法、用量：推薦①強的松:30-40mg/d×6-8周:②強的松龍:1.5-2mg/kg.d×6-8周；③地塞米松:輕型5-l0mg/d×3-4周，重型l0mg/d靜滴×3-4周，危重型2-2.5mg鞘內注射每周2-3次；④氫化可的松:成人150-200mg/d靜滴×1-2周，兒童7mg/kg.d×1-2周。腎上腺皮質激素作為結腦治療的輔助用藥早在1950年就開始使用。大多數學者認為使用激素可以降低致死率和致殘率，特別是在病情嚴重的患者中適量使用可以取得很好的效果，但是使用激素也會加重潛在的結核病或中樞神經系統(tǒng)以外的機會菌感染，要盡量避免減量過早過快，防止臨床癥狀的復出和顱壓增高的反彈現象。第三十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日3推薦方案及療程①WHO推薦方案有初始期2HRZE或者加S(A)，鞏固期成人l0HRZE、兒童l0HR。②我國結核病診治指南推薦：初治者強化期用3HREZS及潑尼松(30-40mg/日×3個月)，鞏固期用9HREZ；復治者視既往用藥及藥敏試驗而定，可選用下列藥物：異煙肼、丙酰異煙胺、左氧氟沙星，PAS/PZA、丁胺卡那(靜滴×3個月)、鞘內注射，依病情而定，總療程1.5年。第三十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日結腦最適合療程仍未取得一致意見，美國胸科（ATS）和疾病控制中心（CDC）推薦結腦療程最少12個月，如果腦脊液結核桿菌培養(yǎng)陽性，或癥狀緩解較慢，療程應延長至18個月；香港主張I期和II期9-12個月,Ⅲ期至少12個月,一般18個月；國內大陸主張總療程為12