表觀遺傳學(xué)和表型

表觀遺傳學(xué)和表型第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日討論內(nèi)容基因和環(huán)境在人類疾病中的相互作用表觀遺傳學(xué)對表型的影響2第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日一、基因和環(huán)境相互作用研究基因和環(huán)境的相互作用目的：描述遺傳和環(huán)境因子是怎樣聯(lián)合影響人類疾病的發(fā)展?？梢杂靡恍┠Ｐ兔枋龌颉h(huán)境的相互作用，這些模型考慮了環(huán)境暴露修飾遺傳影響的多種方式。研究設(shè)計(jì)的選擇、樣本大小和基因分型技術(shù)都影響基因—環(huán)境相互作用的分析和解釋3第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日研究基因—環(huán)境相互作用的原因獲得對可歸因種群風(fēng)險的更好的評估；通過在遺傳易感個體中測試環(huán)境因子，加強(qiáng)環(huán)境因子和疾病的關(guān)聯(lián)；用集中在與疾病相關(guān)的生物路徑，與生物路徑相關(guān)的環(huán)境因子的易感基因信息，有助于解剖人類疾病機(jī)制；用生物路徑的信息設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略；4第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日描述基因—環(huán)境相互作用遺傳傾向可以從家族史、表型或DNA序列的直接分析推得；環(huán)境因子可以在流行病學(xué)研究中用自我報(bào)告的信息被測量。但很多遺傳傾向的研究得到很少的關(guān)于環(huán)境和生活方式的信息；相似，不相關(guān)個體的流行病學(xué)研究獲得很少的直接評估遺傳變異的DNA信息。因此要整合二者的數(shù)據(jù)進(jìn)行相互作用的研究。5第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日1、定性模型最簡單的是二分基因型（基因變異攜帶者和非攜帶者）和二分暴露（暴露和非暴露），這四種可能的組合以2X4表的形式表現(xiàn)，相對風(fēng)險可以表現(xiàn)在圖上6第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日在這種簡單情況下，有幾個描述不同疾病的遺傳易感和環(huán)境暴露的相互作用的不同模式7第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日對于環(huán)境暴露和遺傳都可以分為多類這種“多比較”問題在關(guān)聯(lián)研究中測試SNPs相對比較普遍，但是，對于基因—環(huán)境相互作用，我們面對的“比較”問題是涉及多個基因、多種暴露和多種相互作用的模型。另外，用統(tǒng)計(jì)的方法控制假陽性比例，基因—環(huán)境相互作用在兩個或更多研究中的重復(fù)性將很重要。8第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日2、統(tǒng)計(jì)模型除了上述的一些描述相互作用的定性模型外，還有一些評估相互作用統(tǒng)計(jì)顯著性的方法。對于二分環(huán)境和基因型的最簡單的情況，涉及了檢驗(yàn)聯(lián)合環(huán)境暴露后的相對風(fēng)險比單獨(dú)環(huán)境或基因時，是變大還是變??？另一個常用的檢驗(yàn)是比例差而不是相對風(fēng)險，基因和環(huán)境的聯(lián)合影響與期望的不同，這個期望是指，單獨(dú)環(huán)境和基因情況下的比例相加。9第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日3、生物可靠性在一個大數(shù)目基因型和很多環(huán)境暴露的數(shù)據(jù)集中篩選可能的基因—環(huán)境相互作用大大增加了在傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)顯著性水平發(fā)現(xiàn)假陽性結(jié)果。因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究對檢測中等的相互作用力量不足，因此需要一個較小的p-value來抵消這個問題，這就將導(dǎo)致真陽性相互作用作為顯著性的一個較低的概率。10第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日雖然對影響基因調(diào)控的變異的科學(xué)還在起步階段，但對改變基因功能的基因變異的限制分析很有吸引力。定義一個合理的先驗(yàn)有很大的主觀性，一個人的合理候選可能是另一個人的低概率假設(shè)11第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日對基因—環(huán)境相互作用的研究設(shè)計(jì)基于家系的研究：多代間的家譜分析提供了對一個假設(shè)的初步評估，這個假設(shè)是指一個變異的外顯率隨時間改變，這就暗示：生活方式和環(huán)境的改變影響基因外顯率。局限性：這種性質(zhì)的評估只能用于相對的高滲透基因突變，也就是說，引起清楚地家族聚集性的足夠高的外顯率的基因變異。整合環(huán)境數(shù)據(jù)到家譜中，或其他的基于家系的研究（同胞對設(shè)計(jì)或病例—父母設(shè)計(jì)）允許對特殊的基因—環(huán)境相互作用的直接確定。12第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日在無關(guān)個體中的關(guān)聯(lián)研究1、追溯“病例—對照”研究

環(huán)境和生活方式的數(shù)據(jù)以及用于DNA和生物標(biāo)志物研究的樣本都是從病例組中疾病的診斷后獲得的。2、預(yù)期研究

環(huán)境和生活方式數(shù)據(jù)從研究的最開始獲得，用于DNA和生物標(biāo)志物研究的樣本也是從研究開始的時候獲得。13第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日追溯研究追溯研究主要限制因素是，會存在一些偏差。比如：選擇偏差和回憶偏差。選擇偏差體現(xiàn)在：種族的不同，會導(dǎo)致假的相互作用關(guān)系（種族分層：在一個種群中不同的等位基因頻率的多子群的存在性。在采樣子群中不同等位基因頻率與每個子群中的疾病獨(dú)立，并且他們導(dǎo)致連鎖不平衡或疾病相關(guān)的錯誤結(jié)論）。通過基因分型非原因基因變異評估病例和對照組的種群子結(jié)構(gòu)的方法被提出，可以用來改正這種現(xiàn)象14第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日回憶偏差：是指在詢問或調(diào)查某種過去經(jīng)歷的事件或暴露史時，因回憶缺乏準(zhǔn)確性和完整性而產(chǎn)生的系統(tǒng)偏差。但，對環(huán)境因子的有偏差的主要影響的存在并不意味著基因和環(huán)境相互作用的有偏估計(jì)。15第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日預(yù)期設(shè)計(jì)在預(yù)期研究中，可以將選擇和回憶偏差最小化。DNA樣本和暴露信息是從對人群的很多年的追蹤中得到的。因?yàn)橐鸩±M的種群被定義，所以這種研究可以最小化選擇偏差；因?yàn)殛P(guān)于暴露的信息時在診斷之前被收集的，所以可以消除回憶偏差。但是，這只有一個最開始的評估，而沒有涉及到后續(xù)的測量，一個暴露的單個的測量可能不能很好的反映暴露隨時間變化的模式。16第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日預(yù)期研究的基本問題是，病例組的充足的樣本大小僅僅是對于跟蹤種群的一般的疾病可以獲得，所以對于稀有疾病，追溯研究是唯一的選擇。一個典型的陣列研究經(jīng)過很多年僅僅能收集到一個疾病中等發(fā)生率的幾百個病例，并且因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究都是對中年人進(jìn)行跟蹤，因此疾病具有相對早發(fā)性，這將有代表性不足的缺點(diǎn)。17第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日18第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日一些應(yīng)用1、評估復(fù)雜混合物推理

復(fù)雜混合物中的哪些引起疾病，比如：空氣污染、飲食或吸煙等。如果環(huán)境因子對一個或多個特殊基因變異的影響不一樣，則通過基因的功能分離復(fù)雜混合物中的原因元素。

某些研究已證明，紅色肉的攝入與結(jié)腸瘤在NAT2載體等位基因有強(qiáng)相關(guān)19第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日2、化學(xué)預(yù)防的遺傳藥理學(xué)（個性化預(yù)防）

藥理學(xué)是基因和環(huán)境相互作用的一個特殊的研究領(lǐng)域，其中，環(huán)境暴露（藥物）通常被很好的測量。有助于識別具有不良藥物反應(yīng)或治療失敗的個體。3、傳染疾病更好的理解導(dǎo)致疾病的環(huán)境原因是傳染病的因子，假設(shè)是相應(yīng)傳染疾病的唯一決定性因子20第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日二、表觀遺傳學(xué)對表型的影響Gartner研究發(fā)現(xiàn)除了環(huán)境和基因型對表型產(chǎn)生影響以外，還有另一個元素對表型有影響，這就是表觀遺傳學(xué)觀點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)：在基因組中除了DNA和RNA序列以外，還有許多調(diào)控基因的信息，它們雖然本身不改變基因的序列，但是可以通過基因修飾，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其它分子的相互作用，而影響和調(diào)節(jié)遺傳的基因的功能和特性，并且通過細(xì)胞分裂和增殖周期影響遺傳。21第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日主要包括：X染色體劑量補(bǔ)償（X染色體失活）、DNA甲基化、組蛋白密碼、基因組印記、表觀基因組學(xué)和人類表觀基因組計(jì)劃等。表觀遺傳學(xué)的研究將有助于我們回答這樣一些問題：1、什么機(jī)制導(dǎo)致同一個細(xì)胞內(nèi)的等位基因（DNA序列完成相同）發(fā)生了功能上的差異2、這種差異機(jī)制是如何建立又是如何在連續(xù)的細(xì)胞傳代中維持下去的？3、從一個單個受精卵發(fā)展成人體中200多種不同類型細(xì)胞過程中DNA的序列也是不變的，這一過程被認(rèn)為主要受“表觀遺傳密碼”的調(diào)控，這一密碼是什么？22第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日1、環(huán)境表觀基因組學(xué)收集了早期的環(huán)境影響通過表觀基因組的修飾關(guān)聯(lián)到疾病表型的根據(jù)。首先討論了對環(huán)境敏感的已知的或肯那個的表觀遺傳標(biāo)記，主要集中在亞穩(wěn)外延等位基因（metastableepialleles），是指在實(shí)驗(yàn)室對鼠的研究識別的一組基因，因?yàn)樵诶鲜笾械难芯繉Ξa(chǎn)前環(huán)境影響產(chǎn)后表型提供了一個強(qiáng)有力的根據(jù)。23第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日討論了支持環(huán)境誘導(dǎo)表觀遺傳改變的多代間的遺傳的根據(jù)。如何在動物研究的模型中確定環(huán)境表觀遺傳學(xué)在人類疾病的重要性。24第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日環(huán)境的表觀遺傳目標(biāo)由于表觀遺傳標(biāo)記的環(huán)境干擾，有三個基因組目標(biāo)可能對基因表達(dá)有易感性：一些看家基因的啟動子區(qū)域、與亞穩(wěn)外延等位基因鄰近的轉(zhuǎn)座子元件和印記基因的調(diào)控元件。DNA甲基化和組蛋白修飾在癌癥的抑癌基因和致癌基因的啟動子區(qū)域被顯著改變。下面主要集中討論印記基因和有亞穩(wěn)外延等位基因的基因。25第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日有亞穩(wěn)外延等位基因的基因亞穩(wěn)外延等位基因定義為可以以一個可變、可逆的方式被表觀修飾的位點(diǎn)，使得遺傳上相同細(xì)胞出現(xiàn)表型分布。當(dāng)前，僅有很少的這種基因被識別，包括老鼠的、和。對于刺鼠的等位基因是描述最好的一個。在這種情況下，等位基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)座子的表觀狀態(tài)有關(guān)，大多數(shù)的轉(zhuǎn)座子元件是沉默的，但是轉(zhuǎn)座子元件的子集的表觀遺傳狀態(tài)是亞穩(wěn)的，并且以一個隨機(jī)地方式從低甲基化到高甲基化變化。這種可變的表觀遺傳狀態(tài)影響鄰居基因的表達(dá)26第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日27第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日母體飲食也影響后代的表皮顏色。母親在懷孕期間的飲食對后代的影響被直接關(guān)聯(lián)到表觀基因組的DNA甲基化改變。印記基因大多數(shù)的常染色體基因在父母等位基因中都表達(dá)，但接近1%的常染色體基因被印記。28第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日基于印記缺陷引起某些疾病表型和甲基化標(biāo)記的可能易感性的知識，我們認(rèn)為印記位點(diǎn)是引起疾病的、環(huán)境的表觀遺傳異常目標(biāo)。對于為什么印記進(jìn)化的最廣泛的爭論是父母沖突假說，印記不是物種適應(yīng)的有利的適應(yīng)，而是兩性之間遺傳戰(zhàn)斗的有害結(jié)果。這個理論預(yù)測，增加后代從母親那兒提取的資源的印記基因?qū)⑹悄赶党聊喾?，是母系表達(dá)。29第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日盡管基因組印記基因隨著胎盤的發(fā)展和胎生的出現(xiàn)第一次在哺乳動物中進(jìn)化，但印記基因形成過程是動態(tài)的，在演化過程中允許同時確立和缺失。一些疾病被關(guān)聯(lián)到特殊的印記區(qū)域和基因。30第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日表觀遺傳學(xué)和跨代效應(yīng)種系傳輸對于環(huán)境在表觀基因組上的影響的跨代遺傳被認(rèn)為是表型改變的原因的可能的機(jī)制，這種改變至少保持到F3代。在人類和動物中的研究都表明在F0代母親的初期的暴露將產(chǎn)生F2代的表型。31第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日行為傳輸通過對小鼠的研究證明代與代之間的培養(yǎng)行為不是通過種系遺傳，而是行為傳輸，在產(chǎn)后一周的母親的行為會對后代產(chǎn)生直接的影響近來研究表明，這種母系影響涉及NGFIA（神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白A）的DNA甲基化和組蛋白修飾32第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日環(huán)境表觀遺傳學(xué)的關(guān)鍵問題當(dāng)解除環(huán)境因子對疾病的控制時，哪些人類基因能增強(qiáng)疾病易感性？哪些環(huán)境因子有害的改變表觀基因組學(xué)，并且以什么劑量改變？表觀基因?qū)W在生殖、發(fā)育和疾病病原上的作用？營養(yǎng)補(bǔ)充可不可以減少化學(xué)和物理因子對表觀基因組的有害影響？33第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日表觀遺傳標(biāo)記可不可以被識別，以用于早期疾病的檢測？對于全基因組的表觀基因組學(xué)的快速精確評估的檢測技術(shù)的進(jìn)步。表觀遺傳學(xué)可不可以作為重要的調(diào)控機(jī)制整合到系統(tǒng)生物學(xué)中？34第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日2、表型可塑性和人類疾病的表觀遺傳學(xué)表觀遺傳疾病的統(tǒng)一主題是在表型可塑性上的缺陷。什么是表觀遺傳疾病？在表觀基因組上的缺陷導(dǎo)致的疾病，包括DNA甲基化的局部或全局的稠密度以及組蛋白的不正確的修飾；染色質(zhì)修飾蛋白的功能或分布的改變引起的疾?。患膊≈懈唠A環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞。35第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日36第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日綜述了單基因疾病、癌癥和常見復(fù)雜疾病的表觀遺傳學(xué)。對于疾病表觀遺傳學(xué)的一般的理論是表型可塑性的破壞，也就是細(xì)胞對于可塑性內(nèi)在或外在的環(huán)境訊號做出反應(yīng)而改變他們行為的能力。37第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日單基因表觀遺傳疾病單基因表觀遺傳疾病分為兩類：涉及被表觀調(diào)控的基因，如印記基因；作為整體影響表觀基因組學(xué)，如DNA甲基化修飾符。第一類的一個例子是臍膨出綜合癥，在患者中，每個印記子域的微缺失已經(jīng)證實(shí)這些序列的調(diào)控作用，因?yàn)橛羞@些缺失的個體顯示了正常印記基因印記基因調(diào)控的丟失。并且關(guān)聯(lián)研究了兩個綜合癥的印記基因。38第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日第二類單基因表觀遺傳疾病是涉及調(diào)控表觀基因組機(jī)制的編碼元件的基因，這些基因的變異導(dǎo)致發(fā)育疾病。例如，Rett綜合癥涉及了MeCP2基因的變異，他是編碼結(jié)合甲基化DNA序列的蛋白。這種疾病表型，在產(chǎn)前和嬰兒發(fā)育早期是正常的，后來的發(fā)育可能會導(dǎo)致疾病。39第三十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日癌癥中的DNA甲基化癌癥涉及全局和基因特異的低甲基化和高甲基化。第一個在腫瘤中描述的表觀遺傳改變是基因的低甲基化，很多生長促進(jìn)基因在腫瘤中是有活性的。最近研究表明，PAX2導(dǎo)致細(xì)胞增生，是腫瘤特異基因，因?yàn)镻AX2啟動子在腫瘤中低甲基化。相反，腫瘤抑制基因沉默被關(guān)聯(lián)到啟動子高甲基化，最早描述的是RB。近來，高通量方法被用來識別其他候選基因。但在癌癥中的DNA甲基化缺失的研究忽略了在CpG島組織特異甲基化標(biāo)記的低甲基化。低甲基化和高甲基化都導(dǎo)致癌癥中基因的活化和沉默。40第四十頁，共四十四頁，2022年，8月28日癌癥中印記的缺失第一個說明基因組印記在癌癥中的分子根據(jù)是印記的缺失（LOI），引起IGF2的正常沉默拷貝的異常的活化，導(dǎo)致IGF2在腎母細(xì)胞瘤中的雙等位基因表達(dá)。癌癥不僅涉及印記增長基因的正常沉默等位基因的異?；罨?，還涉及印記腫瘤抑制基因的表達(dá)的異常沉默。IGF2的LOI在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中均被發(fā)現(xiàn)。其他的基因的LOI包括ARHI在乳腺癌，DLK1/GTL2在一種交感神經(jīng)的腫瘤、