蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系文件編碼(TTU-UITID-GGBKT-POIU-WUUI-0089)2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系摘要：蛋白質(zhì)特定的功能都是由其特定的構(gòu)象所決定的，各種蛋白質(zhì)特定的構(gòu)象又與其一級(jí)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。天然蛋白質(zhì)的構(gòu)象一旦發(fā)生變化，必然會(huì)影響到它的生物活性。由于蛋白質(zhì)的構(gòu)象的變化引起蛋白質(zhì)功能變化，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂癥，當(dāng)然也能引起生物體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性增強(qiáng)。而分子模擬技術(shù)為蛋白質(zhì)的研究提供了一種嶄新的手段。在理論上解決了結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和功能分析以及蛋白質(zhì)工程實(shí)施方面所面臨的難題。它在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和模建工作中占有舉足輕重的地位，實(shí)現(xiàn)了生物技術(shù)與計(jì)算機(jī)技術(shù)的完美結(jié)合。關(guān)鍵詞：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能；折疊/功能關(guān)系；蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂RNase是由124個(gè)氨基酸殘基組成的單肽鏈，分子中8個(gè)Cys蛋白質(zhì)變性劑和一些還原劑存在下，酶分子中的二硫鍵全部被還原，酶的空間結(jié)構(gòu)破壞，肽鏈完全伸展，酶的催化活性完全喪失。當(dāng)用透析的方法除去變性劑和巰基乙醇后，發(fā)現(xiàn)酶大部分活性恢復(fù)，所有的二硫鍵準(zhǔn)確無誤地恢復(fù)原來狀態(tài)。若用其他的方法改變分子中二硫鍵的配對(duì)方式，酶完全喪失活性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定它的空間結(jié)構(gòu)，而特定的空間結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)具有生物活性的保證。前體與活性蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，由108個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的前胰島素原，在合成的時(shí)候完全沒有活性，當(dāng)切去N-端的24個(gè)氨基酸信號(hào)肽，形成84個(gè)氨基酸的胰島素原，胰島素原也沒活性，在包裝分泌時(shí)，A、B鏈之間的33個(gè)氨基酸殘基被切除，才形成具有活功能不同的蛋白質(zhì)總是有著不同的序列；種屬來源不同而功能相同的蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)，可能有某些差異，但與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)也總是相同。若一級(jí)結(jié)構(gòu)變化，蛋白質(zhì)的功能可能發(fā)生很大的變化。蛋白質(zhì)特定的功能都是由其特定的構(gòu)象所決定的，各種蛋白質(zhì)特定的構(gòu)象又與其一級(jí)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。天然蛋白質(zhì)的構(gòu)象一旦發(fā)生變化，必然會(huì)影響到它的生物活性。由于蛋白質(zhì)的構(gòu)象的變化引起蛋白質(zhì)功能變化，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂癥，當(dāng)然也能引起生物體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)雖然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與生物功能的關(guān)系比序列與功能的關(guān)系更加緊密，但結(jié)構(gòu)與功能的這種關(guān)聯(lián)亦若隱若現(xiàn)，并不能排除折疊差別懸殊的蛋白質(zhì)執(zhí)行相似的功能，折疊相似的蛋白質(zhì)執(zhí)行差別懸殊功能的現(xiàn)一鑰匙”模型和50多年前Koshand提出的誘導(dǎo)契合模型(inducefitmodel糙的模型只是認(rèn)為蛋白質(zhì)執(zhí)行功能的部位局限在結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或幾個(gè)小區(qū)域內(nèi)，此類區(qū)域通常是蛋白質(zhì)表面上的凹洞或裂隙。這種凹洞或裂隙被稱為“活性部位”或“別構(gòu)部位”，凹陷部位與配體分子在空間形狀和靜電上互補(bǔ)。此外，在酶的活性部位中還存在著幾個(gè)作為催化基的氨基酸殘基。對(duì)蛋白質(zhì)未來的研究應(yīng)從實(shí)驗(yàn)基本數(shù)據(jù)的歸納和統(tǒng)計(jì)入手，從原始的水平上發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的潛藏機(jī)制。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究主要是以力求刻畫蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)的幾何學(xué)為基礎(chǔ)的。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)既非規(guī)則的幾何形，又非完全的無體。理解蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的技巧是將結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，只保留某種幾何特征或拓?fù)淠Ｊ?，并將其?shù)字化。探求數(shù)字中所蘊(yùn)含的規(guī)律，且根據(jù)這一規(guī)律將蛋白質(zhì)進(jìn)行分類，再將分類的結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行比較，以檢驗(yàn)蛋白質(zhì)抽象結(jié)構(gòu)的合理性。如果一種對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)化、比較和分類能與蛋自質(zhì)的功能有較好地對(duì)應(yīng)關(guān)系，那么這就是一種對(duì)蛋力、靜電相互作用、疏水相互作用、堆積力等)和可逆的二硫鍵使多肽鏈折疊成特定的構(gòu)象。從某種意義上說，共價(jià)鍵維系了蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)；主鏈上的氫鍵維系了蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)；而氨基酸側(cè)鏈的相互作用和二硫橋維系著蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)。亞基內(nèi)部的側(cè)鏈相互作用是構(gòu)象穩(wěn)定的基礎(chǔ)，蛋白質(zhì)鏈之間的側(cè)鏈的相互作用是亞基組裝(四級(jí)結(jié)構(gòu))的基礎(chǔ)，而蛋白質(zhì)中側(cè)鏈與配體基團(tuán)問的相互作用是蛋白質(zhì)行使功能的基礎(chǔ)。牛胰核糖核酸酶(RNase)變性和復(fù)性的實(shí)驗(yàn)是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的很好例證。蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)遭到破壞，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的理比性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的變化，這就是蛋白質(zhì)變性。變性的蛋白質(zhì)，只要其一級(jí)結(jié)構(gòu)仍然完好，可在一定條件下恢復(fù)其空間結(jié)構(gòu)，隨之理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)也可重現(xiàn)，這被稱為復(fù)性。RNase是由124個(gè)氨基酸殘進(jìn)而形成具有一定空間構(gòu)象的活性蛋白質(zhì)。天然RNase遇尿素和β巰基乙醇時(shí)發(fā)生變性，其分子中的氫鍵和4個(gè)二硫鍵解開，嚴(yán)密的空間結(jié)構(gòu)遭破壞，喪失了生物學(xué)活性，但一級(jí)結(jié)構(gòu)完整無損。若去除RNase分子中的8個(gè)巰基若隨機(jī)排列成二硫鍵可有105種方式。有活性的RNase只是其中的一種，復(fù)性時(shí)之所以選擇了自然活性酶的方式，則是由肽鏈中氨基酸排列順序決定的，可見蛋白質(zhì)—級(jí)結(jié)構(gòu)是空間結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。在蛋白質(zhì)合成過程中還需有形成空間結(jié)構(gòu)的控制因子，稱為分子因此具有分子內(nèi)或分子間聚集的傾向，從而影響蛋白質(zhì)的正確折疊。分子伴侶可以與未折疊的肽段進(jìn)行可逆的結(jié)合，引導(dǎo)肽鏈的正確折疊，并集合多條肽鏈成為較大的結(jié)構(gòu)。例如，熱休克蛋白就是分子伴蛋白質(zhì)一定的結(jié)構(gòu)執(zhí)行一定的功能，功能不同的蛋白質(zhì)總是有不同的序列；一級(jí)結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)，其空間構(gòu)象和功能也相近；若一級(jí)結(jié)構(gòu)變化，蛋白質(zhì)的功能將發(fā)生很大的變化。例如，哺乳動(dòng)物胰島素分子結(jié)構(gòu)都是由A鏈和B鏈構(gòu)成，且二硫鍵配對(duì)和一級(jí)結(jié)構(gòu)均相似，它們都執(zhí)行相同的調(diào)節(jié)血糖代謝等功能。比較來源不同的胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)，可能有某些差異，但與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)卻總是相同。不同種屬來源的胰島素，其一級(jí)結(jié)構(gòu)的差異可能是分子進(jìn)化的結(jié)果。細(xì)胞色素C是研究蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的種屬差異與分子進(jìn)化的又一例成，并在細(xì)胞色素還原酶和細(xì)胞色素氧化酶之間傳遞電子。比較60種不同種屬來源細(xì)胞色素C的一級(jí)結(jié)構(gòu)，其中有些氨基酸殘基易證結(jié)合血紅素、識(shí)別與結(jié)合細(xì)胞色素氧化酶和細(xì)胞色素還原酶、維持構(gòu)象和傳遞電子所必需的。若蛋白質(zhì)的—級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化影響其正常功能，進(jìn)一步引起疾病，被稱為分子病。鐮狀紅細(xì)胞貧血癥就是分子病典型的例子。目前已知數(shù)千種分子病與某些蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)改變體內(nèi)各種蛋白質(zhì)都有特殊的生理功能，這與空間構(gòu)象有著密切的關(guān)系。肌紅蛋門和血紅蛋白是闡述空間結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的典型例子。肌紅蛋門(Mb))和血紅蛋白(Hb)都是含血紅素輔基的結(jié)合蛋白質(zhì)。Mb有一條肽鏈，經(jīng)盤曲折折疊形成三級(jí)結(jié)構(gòu)，整條肽鏈由A~H8段α螺旋盤曲折疊成為球狀，疏水氨基酸側(cè)鏈在分子內(nèi)部，親水氨基酸側(cè)鏈在分子外部，形成親水的球狀蛋白，血紅素輔基位于Mb分子內(nèi)部的袋狀空穴中。Hb有四條肽鏈，兩條β鏈也有與Mb相似的A~H8似，也都能與氧進(jìn)行可逆的結(jié)合。Hb的一個(gè)亞基與氧結(jié)合后可引起構(gòu)象變化，是另一個(gè)亞基更易于與氧結(jié)合，這種帶氧的亞基協(xié)助不帶氧的亞基去結(jié)合氧的現(xiàn)象稱為協(xié)同效應(yīng)。氧與Hb結(jié)合后可引起Hb構(gòu)象變化，這種蛋白質(zhì)分子在表現(xiàn)功能的過程中引起的構(gòu)象變化的現(xiàn)象稱為變構(gòu)效應(yīng)。小分子的氧稱為變構(gòu)劑，Hb則稱為變構(gòu)蛋白。Hb的這種變構(gòu)蛋白的氧解離曲線呈“S”形，Hb的功能主要是運(yùn)輸氧，而不是變構(gòu)蛋白的Mb，其中氧解離曲線為矩形雙曲線，功能主要是貯存氧。蛋白質(zhì)是生物體各種功能的執(zhí)行者，同時(shí)也是生物體結(jié)構(gòu)的構(gòu)建者，蛋白質(zhì)只有正確折疊并形成相應(yīng)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，才能正常行使其生物學(xué)功能，因此蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究一直是生物學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定其高級(jí)結(jié)構(gòu)和功能。生物體內(nèi)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊概率很高，但是強(qiáng)大的質(zhì)量控制系統(tǒng)，如分子伴侶、蛋白質(zhì)的泛素降解途徑、DNA修復(fù)、無義介導(dǎo)的mRNA降解等，能在遺傳信息表達(dá)的各個(gè)時(shí)期減少錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。當(dāng)然如果這些蛋白質(zhì)不能及時(shí)清理，它們將發(fā)送聚集，導(dǎo)致多種神經(jīng)退行性疾病。國(guó)外對(duì)與多肽錯(cuò)誤折疊后聚集的毒性機(jī)制及相應(yīng)對(duì)策的研究日益重視。錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)通常產(chǎn)生三種效應(yīng)：(1)被細(xì)胞防御機(jī)制降解，導(dǎo)致功能缺失(2)發(fā)生錯(cuò)誤定位，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂(3)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)相互聚集形，成淀粉樣沉積物。近年來發(fā)現(xiàn)一些疾病總伴隨有蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊并發(fā)生聚集的現(xiàn)象，這類疾病統(tǒng)稱為蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂癥(PCD)。所有涉及PCD的蛋白質(zhì)都是一級(jí)結(jié)構(gòu)不變而二級(jí)結(jié)構(gòu)或三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。這些蛋白質(zhì)各不相同在序列和結(jié)構(gòu)上都沒有任何同源性。但是這些發(fā)生聚集的錯(cuò)誤折疊蛋過肽鍵的氨基(—NH)和羰基(—CO)形成氫鍵。這種結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定，在患PCD的個(gè)體組織中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)以這種方式相互交聯(lián)，形成不溶性纖維狀聚集體。1982年Winter等首次報(bào)道通過基因定位誘變獲得改性酪氨酸t(yī)RNA合成酶；1983年ul-mer在“Science”上發(fā)表以“ProteinEngineering”為題的專論為標(biāo)志，蛋白質(zhì)工程的誕生，意味著人們可以通過有控制的基因修飾和基因合成，對(duì)現(xiàn)有蛋白質(zhì)加以定向改造、設(shè)計(jì)、構(gòu)建并最終生產(chǎn)性能比自然界存在的蛋白質(zhì)更加優(yōu)良、更加符合人類社會(huì)需要的新型蛋白質(zhì)。那么同樣，在改造、設(shè)計(jì)、構(gòu)建蛋白質(zhì)的過程中，如果僅通過分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的話，不僅耗資大、而且出效慢，這亦成為蛋白質(zhì)工程實(shí)施中的艱巨的解決了上述兩方面的難題。分子模擬技術(shù)被譽(yù)為除實(shí)驗(yàn)與理論研究之統(tǒng)的宏觀性質(zhì))。分子模擬技術(shù)為蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和功能測(cè)定提供各種因索都將引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變，借助于計(jì)算機(jī)建立的關(guān)系。蛋白質(zhì)工程的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)之一就是蛋白質(zhì)分子的從頭設(shè)計(jì)，劑將是十分可行的?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療制劑的一2(1)大豆分離蛋白：是大豆的重要組成部分,含有大量活性基團(tuán),具有可再生、可生物降解等優(yōu)點(diǎn),可以成為制備環(huán)境友好材料的主要原料。由于大豆分離蛋白的組成和構(gòu)象會(huì)對(duì)其功能特性產(chǎn)生明顯的影響,因此對(duì)其結(jié)構(gòu)和性能之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)的研究無疑會(huì)對(duì)材料學(xué)家在今后開發(fā)出新型的具有優(yōu)異性能的大豆蛋白材料具有相當(dāng)?shù)膸椭?2)熱激蛋白：是一類在有機(jī)體受到高溫等逆境刺激后大量表達(dá)的蛋白,是植物對(duì)逆境脅迫短期適應(yīng)的必需組成成分,對(duì)減輕逆境脅迫引劇增加,熱激蛋白可以與變性蛋白結(jié)合,維持它們的可溶狀態(tài),在有Mg2+和ATP的存在下使解折疊的蛋白質(zhì)重新折疊成有活性的構(gòu)象。(3)脂筏是膜脂雙層內(nèi)含有特殊脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的微區(qū).小窩是脂筏的一種類型,由膽固醇、鞘脂及蛋白質(zhì)組成,以小窩蛋白為標(biāo)記蛋白.脂筏的組分和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有利于蛋白質(zhì)之間相互作用和構(gòu)象轉(zhuǎn)化,可以參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞蛋白質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn).一些感染性疾病、心血管疾病、腫瘤、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及朊病毒病等可能與脂筏功能紊亂有著密切的關(guān)系。隨著蛋白質(zhì)晶體學(xué)和NMR測(cè)定技術(shù)的飛快發(fā)展，獲得高分辨率源的數(shù)目及多樣性的要求會(huì)逐步降低，命中率會(huì)逐步提高；而飛速提升的計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅猛發(fā)展，可以實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜和更精確的計(jì)算，比如大分子的量子力學(xué)計(jì)算、大分子溶液體系的長(zhǎng)時(shí)間模擬及大型數(shù)據(jù)庫2的搜索等，將使計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)得到不斷的改進(jìn)和完善。可以預(yù)言，下一步將能夠逐步實(shí)現(xiàn)對(duì)所設(shè)計(jì)的小分子的代謝進(jìn)行毒理學(xué)預(yù)參考文獻(xiàn)1、黃積濤.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、功能.天津大學(xué)博士學(xué)位論文.20022、胡敏.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的空間分布特征研究.浙江大學(xué)博士學(xué)位論文.20083、韋日生、王佩蓉、尹長(zhǎng)城.骨骼肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+泵裝運(yùn)Ca2+的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ).生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展[J].20064、董彩華、王志強(qiáng)、王延枝.大豆液泡膜H+-ATPase功能與構(gòu)象關(guān)系的初步研究[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2000、方慧生、吳梧桐、王旻.蛋白質(zhì)天然構(gòu)象預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).20056、白曉蘇、任偉、張素華.血清蛋白組學(xué)的最新研究以及應(yīng)用現(xiàn)狀7、張建國(guó)、何彩云、段愛國(guó).植物熱激蛋白研究進(jìn)展[J].福建林學(xué)院學(xué)報(bào)20058、陳嵐、許彩民、袁建剛.脂筏的結(jié)構(gòu)與功能[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2003J.生命的化學(xué).2005200811、Beno?tHDessailly,MarcFLensink1andShoshanaJWodak.Relatingdestabilizingregionstoknownfunctionalsitesinproteins.BMCBioinformatics.200712、TraceyBray,PedroChan,SalimBougouffa,RichardGreaves,AndrewJDoingandJimWarwicker.SitesIdentify:Bioinformatics.200913、KaiWang,JeremyA.Horst,GongCheng,DavidC,Ni