幽門(mén)螺桿菌的發(fā)現(xiàn)過(guò)程

徐旭東幽門(mén)螺桿菌的發(fā)現(xiàn)過(guò)程——平凡的病和不平凡的發(fā)現(xiàn)

2005年10月3日，諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)宣布，將該年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾（BarryJ.Marshall）和羅賓·沃倫（J.RobinWarren），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了幽門(mén)螺桿菌以及這種細(xì)菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中扮演的角色（TheBacteriumHelicobacterpyloriandItsRoleinGastritisandPepticUlcerDisease）?！边@是一個(gè)似乎頗令人感到“失望”的獲獎(jiǎng)：因?yàn)榕c之前多年“曲高和寡”的獲獎(jiǎng)成果相比，今年的獲獎(jiǎng)成果顯得有點(diǎn)平淡。但是幽門(mén)螺桿菌的發(fā)現(xiàn)，實(shí)實(shí)在在地開(kāi)創(chuàng)了人類(lèi)對(duì)胃潰瘍等疾病的有效治療方法，提高了人類(lèi)的健康水平。幽門(mén)螺桿菌（Helicobacterpylori，簡(jiǎn)稱Hp）是B型胃炎、消化性潰瘍及胃粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤的主要致病因素，并且與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，現(xiàn)已被WHO列入第一級(jí)生物致癌原。Hp在全世界人群中的慢性感染率達(dá)50%以上。1961M.B.,B.S.UniversityofAdelaide,SouthAustralia1961JuniorResidentMedicalOfficer,QueenElizabethHosp.,Woodville,SA1962RegistrarinHaematologyandClinicalPathology,InstituteofMedicalandVeterinaryScience,Adelaide1964-66RegistrarinClinicalPathology,RoyalMelbourneHospital1966-68RegistrarinPathology,RoyalMelbourneHospital1967FellowshipoftheRoyalCollegeofPathologistsofAustralasia1968-99Pathologist,RoyalPerthHospitalJ.RobinWarren–CurriculumVitaebornJune11,1937,Adelaide,SouthAustralia阻礙人們獲得知識(shí)的最大敵人，并非是對(duì)未知世界的一無(wú)所知，而是對(duì)事物的錯(cuò)誤認(rèn)知。——丹尼爾·鮑斯坦

1906年，Kreint在人的胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)螺旋狀微生物，誤認(rèn)為是“螺旋體（Spirochaetn）”。1915年Rosenow在消化性瘍?nèi)宋竷?nèi)也發(fā)現(xiàn)了“螺旋體”。1921年Luger證實(shí)了胃癌病人有“螺旋體”存在，而健康人沒(méi)有這種微生物。1932年Applmans在消化性潰瘍和胃癌病人體內(nèi)同時(shí)發(fā)現(xiàn)了螺旋狀微生物。1939年Doenges在242例尸檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)104例（43％）的胃內(nèi)有“螺旋體”，由于大部分標(biāo)本自溶，難以下病理學(xué)診斷。1940年Freedburg等經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究，發(fā)現(xiàn)35例手術(shù)切除的胃組織上有13例有“螺旋體”，一般寄生于良性和惡性潰瘍的邊緣，他們認(rèn)為是“非致病性的機(jī)會(huì)菌”。1954年P(guān)almer用HE染色對(duì)1180例胃活檢標(biāo)本進(jìn)行觀察，未發(fā)現(xiàn)螺旋體。認(rèn)為胃內(nèi)的“螺旋體”是經(jīng)口腔污染所致。1981年，Marshall的到來(lái)，開(kāi)始了兩人的合作！1982年,馬歇爾成功地從數(shù)份活檢樣本中培養(yǎng)出幽門(mén)螺桿菌。當(dāng)兩人提出幽門(mén)螺桿菌感染導(dǎo)致胃炎，并進(jìn)一步引起潰瘍時(shí)，醫(yī)學(xué)界仍然是一片反對(duì)，而且這種反對(duì)態(tài)度持續(xù)多年。1983年馬歇爾寫(xiě)論文投給某雜志，但遭到編輯部的拒絕：“我們需要56篇文章，而你是第67篇。1984年7月，馬歇爾決定用自己的胃做實(shí)驗(yàn)，他把60毫升的幽門(mén)螺桿菌培養(yǎng)液喝了下去！14天后，馬歇爾出現(xiàn)了明顯的惡心、嘔吐癥狀，10天后的胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)他確實(shí)患了胃炎?！皣L起來(lái)，就像壞掉的雞肉?！保?006.3.21在上海交大的報(bào)告）“這意味著我的論文屬于其中水平最爛的20％?！保?006.3.27在浙大的報(bào)告）1984年，兩人合著的正式論文在《柳葉刀》雜志發(fā)表，標(biāo)志著這一研究成果終于得到主流學(xué)界的承認(rèn)。幽門(mén)螺桿菌的致病機(jī)制1.基因?qū)W說(shuō)HP基因多態(tài)性是造成HP感染后不同臨床結(jié)局主要的原因，現(xiàn)在認(rèn)為與空泡毒素A（VacA）基因和細(xì)胞毒相關(guān)基因（CagA）及其基因表達(dá)的蛋白質(zhì)與致病有關(guān)。VacA和CagA蛋白是HP毒素的主要標(biāo)志。部分革蘭陰性和陽(yáng)性致病菌的染色體上毒力因子基因的特殊區(qū)域稱為“致病島（pathogenicityisland）”。CagA致病島是HP的主要毒力因子。CagA基因序列的拓展研究發(fā)現(xiàn)，CagA是Cag致病島中基因之一，CagE是誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生白介素8（IL-8）的主要基因，IL是誘發(fā)胃黏膜炎癥的主要細(xì)胞因子。2.漏項(xiàng)學(xué)說(shuō)（LeakRoofHypothesis）“尿素-尿素酶-氨系統(tǒng)”被認(rèn)為是HP感染致胃黏膜損傷的一種病理生理機(jī)制。HP產(chǎn)生的尿素酶、過(guò)氧化物酶、脂酶等及其產(chǎn)物氨、羥氨以及細(xì)胞毒素等，可損傷胃黏膜，主要損傷胃竇部黏膜，受損傷的細(xì)胞表面pH升高，從而阻滯氫離子由黏膜向胃腔內(nèi)分泌，并促使氫離子逆向擴(kuò)散，進(jìn)一步破壞了胃黏膜屏障。4.免疫學(xué)說(shuō)

作為一種長(zhǎng)期定植于人體胃黏膜表面的細(xì)菌。HP可通過(guò)多種細(xì)菌的黏附、毒力因子對(duì)黏膜細(xì)胞的直接損傷，以及機(jī)體對(duì)細(xì)菌的免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的免疫和（或）炎癥性組織損傷等機(jī)制而引起消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃MALT淋巴瘤的發(fā)生。HP感染后，宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)在胃黏膜炎癥和損害方面也起著一定的作用。局部的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，激活T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和補(bǔ)體反應(yīng)，使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放出IL-2，IL-6，TNF-α以及激活氧自由基和一氧化氮的釋放，導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞損傷。體會(huì)：1、不要低估小的、基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)，兢兢業(yè)業(yè)做好自己的工作，就是最大的功德；

“不積硅步