改善早時(shí)相分泌的臨床價(jià)值課件

直擊餐后更快更強(qiáng)更安全--改善胰島素早時(shí)相分泌的臨床價(jià)值0 5 100時(shí)間(分鐘)第一時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)葡萄糖刺激生理性胰島素分泌第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)急性高血糖和糖尿病并發(fā)癥急性高血糖增加腎小球?yàn)V過率和腎血流增加視網(wǎng)膜血流降低運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度損壞內(nèi)皮介導(dǎo)的功能激活蛋白激酶C(PKC)誘導(dǎo)前凝固狀態(tài)增加粘附蛋白誘導(dǎo)氧化應(yīng)激結(jié)論急性高血糖可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂內(nèi)皮細(xì)胞功能減退在糖尿病心血管并發(fā)癥早期的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各種并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)。第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌缺陷的干預(yù)速效胰島素類似物：Lispro，Aspart非磺脲類促泌劑：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制劑：Vildagliptin腸促胰島素類似物：Exenatide

DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446. –60

–30

0

30

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210806040200–20時(shí)間

(分鐘)給藥對(duì)照那格列奈瑞格列奈胰島素變化(μU/ml)那格列奈快速恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌雄性獼猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7對(duì)照n=4那格列奈改善胰島素囊泡胞吐KAWAIJ,etal.BiochemJ2008;412:93-101.藥物治療6周后，分離大鼠胰腺B細(xì)胞培養(yǎng)，以22mM葡萄糖刺激，在電鏡下觀察分泌囊泡與細(xì)胞膜附著情況。Wistar大鼠，分泌囊泡附著在細(xì)胞膜上。GK大鼠，附著在細(xì)胞膜上的囊泡明顯減少。那格列奈或胰島素治療可部分改善分泌囊泡附著情況。格列本脲組無顯著改善。結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示**P<0.01，vs.賦型劑組#P<0.01，那格列奈組vs.格列本脲組各組N=6那格列奈保護(hù)胰島B細(xì)胞形態(tài)WistarGK-賦形劑GK-格列本脲GK-那格列奈GK-胰島素KAWAIJ,etal.BiochemJ2008;412:93-101.那格列奈120mgTid降低HbA1c療效

相當(dāng)于阿卡波糖100mgTid阿卡波糖（n=119）唐力?（n=118）在中國由解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)一附院、中日友好醫(yī)院、上海中山醫(yī)院和上海華山醫(yī)院共同完成的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，共治療12周，常規(guī)劑量唐力（120mg）與阿卡波糖(100mg)的療效比較。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均變化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtidDataonFile.P=0.0888入組時(shí)7.8%入組時(shí)7.7%HbA1c＜7％患者比例E.standl,D,etal,Diabetes2001,50:A445N=70N=74那格列奈降糖達(dá)標(biāo)率優(yōu)于阿卡波糖38%60%00.10.20.30.40.50.60.7那格列奈120mgTID阿卡波糖100mgTID血糖水平(mg/dl)1401301201101009080706050那格列奈120mg瑞格列奈2mg安慰劑SEM

012345678給藥時(shí)間（h）KalbagJ,

etal.DiabetesCare2001;24:73-77:(StudyW366)唐力?快開快閉，

減少下一餐前低血糖的發(fā)生那格列奈獨(dú)特的代謝途徑在肝臟中主要通過CYP2C9酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝通過腎臟排泄,16%以原藥排泄,代謝產(chǎn)物的降糖效力比母體小3-6倍.那格列奈在肝硬化患者中藥代與健康對(duì)照相似ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40健康志愿者和活檢證實(shí)肝硬化(Child-Pugh分級(jí)5～11；活檢顯示肝臟纖維化伴結(jié)節(jié)再生)各8例服藥后時(shí)間(小時(shí))那格列奈在中重度腎功能不全患者

藥代與健康對(duì)照相似DevineniD,etal.JournalofClinicalPharmacology.2003;43:163-170在中度至嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率15-50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比，其差別未達(dá)到具有臨床意義的程度。健康人群（n=10）糖尿病腎病患者（n=10）服藥后時(shí)間（小時(shí)）理想的餐時(shí)血糖控制劑——那格列奈快速恢復(fù)I相分泌，即時(shí)起效療效可靠，餐后血糖控制達(dá)標(biāo)安全性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，特別是對(duì)肝腎功能不全的患者耐受性好，胃腸道反應(yīng)少唐力?(那格列奈)的簡(jiǎn)單性常規(guī)劑量120mg每餐前1-30分鐘服一片，誤餐則不服藥大多數(shù)患者無需劑量滴定輕中度肝功能不全患者，腎功能不全無需調(diào)整劑量