ww兒科SIRS與Sepsis的新概念及臨床研究進展課件

兒科SIRS與Sepsis的新概念及臨床研究進展全身炎癥反應綜合癥（systemicinflamatoryresponsesyndromeSIRS）是1991年美國胸科醫(yī)師協(xié)會與危重病醫(yī)學會（ACCP/SCCM）在芝加哥會議上聯(lián)合提出，主要是指機體遭受嚴懲打擊時出現(xiàn)的全身性炎癥反應。其病理生理變化是高代謝狀態(tài)，大量炎癥介質釋放造成組織細胞損傷，臨床表現(xiàn)為器官功能不全綜合征（MutipleOrganDisfunctionSyndromeMODS），嚴重者可發(fā)展為多器官功能衰竭（MutipleOrganfailureMOF）。這一概念一經提出即獲廣泛認同，對臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展以及診斷和治療方面的認識有積極意義。感染SIRSSepsis胰腺炎燒傷創(chuàng)傷細菌重癥Sepsis感染性休克其它真菌病毒其它器官功能障礙指標呼吸:?PaO2/FiO2<300mmHg,無青紫性先天性先心病\病前也無肺疾病?PaCO2>65torr或超過基線20mmHg以上?證明需要高氧或FiO2>0.5始能維持氧飽和度≥92%?需緊急侵入或非侵入性機械通氣器官功能障礙指標神經:?Glasgow昏迷評分≤11?精神狀態(tài)急性改變伴Glasgow昏迷評分從基線下降3≥分器官功能障礙指標血液:?血小板計數(shù)<80000/mm3或過去3天從最高值下降50%?國際標準化比值>2(標準化的PT)器官功能障礙指標肝臟:?總膽≥4mg/dl(新生兒不適用)?ALT2倍于同年齡正常值上限SIRS/Sepsis嚴重Sepsis/感染性休克MODS死亡

據統(tǒng)計，全世界每天約有1400人死于膿毒癥，在美國膿毒癥和繼而發(fā)生的多器官功能障礙綜合征（MODS）患者每年有75萬，其中超過22.5萬人因此而死亡,歐洲每年有15萬人死于膿毒癥,我國估計每年患者超過300萬,死亡超過100萬,膿毒癥的病死率平均高達40%。包括SARS和人禽流感等重要傳染病，其病發(fā)機理也與SIRS及Sepsis密切相關。關于Sepsis的中文翻譯1、敗血癥2、膿毒癥3、膿毒病4、感染中毒癥病因1、感染：感染是兒科SIRS的主要病因。各種病原微生物的感染均可引發(fā)SIRS。一些患者盡管臨床上有典型的全身感染表現(xiàn)，但無客觀感染依據，既找不到感染病灶，也找不到致病菌。近年，有學者針對此種情況，提出“臨床感染綜合征”（ClinicalSepsisSyndrome）的概念。這一概念的提出對確定治療原則有積極意義。引起SIRS的病因主要有兩大類：嚴重創(chuàng)傷和感染。發(fā)病機理感染、內毒素血癥、組織創(chuàng)傷、壞死組織（焦痂壞疽）、缺血再灌注損傷等可引起SIRS。當SIRS較輕，機體的防御保護機制可起保護作用，減輕或修復損傷，但中、重度SIRS時，病理生理變化可逐級放大，反復加重組織損傷。1、參與炎癥反應的主要炎癥介質主要有下列幾類：⑴細胞因子：主要是腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）；INF集落刺激因子、生長因子等⑵花生四烯酸代謝產物包括白三烯、前列腺素⑶組織胺如5-羥色胺⑷氧自由基（FR）包括O-、H2O2、OH-發(fā)病機理⑸血小板激活因子及凝血酶原⑹溶酶體酶⑺內毒素⑻補體另外一些生物活性物質也參與炎癥過程。如整合素、選擇素和細胞內粘附分子等起炎癥細胞協(xié)同作用。發(fā)病機理

2、炎癥反應的機理炎癥反應的機理主要是嚴重應激狀態(tài)和感染等原因造成大量的炎癥介質失控釋放，導致機體組織細胞的損傷發(fā)生MODS，進一步發(fā)展可發(fā)生MOF。炎癥反應是一個復雜的病理生理過程。有許多問題尚待進一步研究，就目前認識而言主要有以下幾方面：發(fā)病機理

⑴組織灌注不足，微循環(huán)障礙和再灌注損傷：創(chuàng)傷、失血引起微循環(huán)以及復蘇后的再灌注引起組織細胞的缺氧及酸中毒性損傷和大量氧自由基，磷酯酶A2激活產生的代謝產物花生四烯酸及其衍生物和吞噬細胞產生的TNF以及血小板激活因子對中性粒細胞發(fā)生趨化作用，使之游走至缺血部位粘附于血管內皮。中性粒細胞與血管內皮相互作用引起內皮細胞損傷，微血栓形成及出血水腫并逐級放大引發(fā)廣泛性炎癥激活從而引起組織損傷。發(fā)病機理

⑵感染組織壞死引發(fā)炎癥損傷：全身性感染、內毒素、組織創(chuàng)傷發(fā)炎和壞死組織（焦痂）引發(fā)體內TNF、血小板激活因子等上述的炎癥介質大量釋放。在TNF的啟動下，細胞因子對炎性細胞起趨化作用導致大量的炎性細胞聚集，并與血管內皮相互作用，進一步加重組織的炎性反應，使組織細胞嚴重損傷。發(fā)病機理

⑷腸道細菌移位和腸源性感染：當機體在創(chuàng)傷、燒傷、休克、大手術等嚴重應激狀態(tài)下或機體發(fā)生嚴重疾病，全身機能狀態(tài)較差的情況下，腸粘膜屏障功能受損，腸內細菌通過受損的腸粘膜入侵腸外組織或進入血循環(huán)帶往遠處組織稱為腸道細菌移位，又稱腸源性感染。腸內細菌產生內毒素亦可通過同樣機理進入血流引起腸源性內毒素血癥，發(fā)生MODS，進而發(fā)展為MOF。腸粘膜屏障損害的主要原因是：腸缺血缺氧，再灌注損傷和病情嚴重時禁食導致腸粘膜萎縮，屏障功能減弱。發(fā)病機理

上述機理引起SIRS導致大量炎癥介質釋放的現(xiàn)象被稱為“炎癥介質瀑布”細胞內線粒體代謝呈現(xiàn)超高水平狀態(tài)稱為“呼吸爆發(fā)”。因此，SIRS的主要病理生理變化特點是全身高代謝狀態(tài)，高動力循環(huán)，以細胞因子為代表的多種炎癥介質失控釋放引起MODS和MOF，而中性粒細胞—內皮細胞相互作用導致組織損傷是SIRS引起MODS的共同途徑。發(fā)病機理

各年齡組特定生理參數(shù)和實驗室變量

年齡呼吸頻率（次/分）<1周>50<1個月>40<1歲>34<6歲>22<12歲>18<18歲>14各年齡組特定生理參數(shù)和實驗室變量年齡白細胞計（*103/mm3）

<1周>34<1個月>19.5或<5<1歲>17.5或<5<6歲>15.5或<6<12歲>13.5或<4.5<18歲>11或<4.5

各年齡組特定生理參數(shù)和實驗室變量年齡收縮壓(mmHg)

<1周<65<1個月<75<1歲<94<6歲<100<12歲<105<18歲<117炎癥反應綜合征的診斷指征問題國內不少學者認為診斷標準似乎太寬松，其實這正是這一診斷標準的意義所在。因為SIRS啟動以后會發(fā)展并逐級放大導致MODS，再進一步迅速發(fā)展為MOF。早期診斷（標準寬松）有利于盡早阻斷SIRS的發(fā)展放大，減少MODS的發(fā)生，預防MOF。炎癥反應綜合征的診斷指征問題中國醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院在此基礎上又附加了一些項目。如：1、意識改變：興奮、煩躁、嗜睡；2、少尿<0.5mmol/（kg.h）連續(xù)2h；3、乳酸酸中毒>2mmol/L；4、低氧血癥：不吸氧下PaO2<6.65kPa或SaO2<85%；5、空腹血糖>6.4mmol/L；6、CRP升高；7、血清酶變化；8、炎性介質和細胞因子檢測。

小兒急救醫(yī)學2000年11月第7卷169代償性抗炎癥反應綜合征

代償性抗炎癥反應綜合征（Compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)是Bone針對細菌感染、創(chuàng)傷或休克時機體免疫功能降低和感染易感性增強的內源性抗炎反應提出的一種概念。為防止過度的炎癥反應對機體的損害，體內具有復雜的抗炎機制。炎細胞既能產生促炎介質，也能生成抗炎介質（anti-inflammatorymediators）。適量的抗炎介質有助于控制炎癥，但抗炎介質產生過量并泛濫入血，可引起代償性抗炎反應綜合征，導致免疫功能抑制，增加對感染的易感性。Sepsis外傷燒傷其它SIRSMODSCARS促炎介質抗炎介質參與CARS的主要抗炎介質及其主要作用抗炎介質來源主要作用IL-4巨噬細胞抑制巨噬細胞產生細胞因子IL-10Th2巨噬細胞抑制巨噬細胞和中性粒細胞產生細胞因子IL-13Th2抑制巨噬細胞產生細胞因子PGI2、PGE2內皮細胞刺激IL-10、對抗TXA2Lipoxin中性粒細胞抑制TXA2NO內皮細胞、巨噬細胞血管舒張Asnnexin-1細胞膜抑制磷脂酶A2活性、抑制巨噬細胞活化sTNFaR巨噬細胞TNFa受體解離入血、降低血中的TNFa水平IL-lra吞噬細胞與IL-1同源，無活性，干擾IL-1的作用感染與非感染因子作用于機體既可產生促炎介質又可產生抗炎介質。炎癥局部促炎介質與抗炎介質一定水平的平衡，有助于控制炎癥，維持機體穩(wěn)態(tài)。炎癥加重時兩種介質均可泛濫入血，導致SIRS與CARS。如SIRS>CARS，即SIRS占優(yōu)勢時，可導致細胞死亡和器官功能障礙。如CARS>SIRS，即CARS占優(yōu)勢時，導致免疫功能抑制，增加對感染的易感性。當SIRS與CARS同時并存又相互加強，則會導致炎癥反應和免疫功能更為嚴重的紊亂，對機體產生更強的損傷，稱為混合性拮抗反應綜合征（mixedantagonistresponsesyndrome,MARS）機體炎癥反應和抗炎反應作為矛盾的對立面，常常是不平衡的，表現(xiàn)在：SIRS>CARS：細胞死亡，器官功能障礙；SIRS<CARS：免疫功能抑制，感染易感性增加；SIRS=CARS：MARSSepsis外傷燒傷其它SIRSCARSMODS抗炎治療炎癥反應綜合征的治療SIRS的治療原則是：去除病因，阻斷炎癥介質的有害作用，防治MODS和MOF，加強支持療法。⒈去除病因：積極清創(chuàng)，抗感染，有針對性的使用抗菌素。炎癥反應綜合征的治療⒉加強支持療法：及時補充血容量，尤其進革蘭氏陰性細菌感染時血流分布異常，有效循環(huán)血量嚴重不足，必須及時補充膠體。防治休克和缺血缺氧再灌注損傷，可用抗氧化劑如維生素C、E、鈣拮抗劑。盡早經胃腸道進食可減少腸道細菌移位和腸源性毒血癥。給予代謝支持，保證正氮平衡，熱∶氮比值維持100∶1。提高支鏈氨基酸比例。注意早期休克指征1、神志改變+HR↑2、生化改變：乳酸↑、酸中毒3、BP正常、CRT>2秒目前特別重視補充血容量需要量、補多少24h內血漿200ml/kg？5kg患兒24h給血漿1200ml？炎癥反應綜合征的治療⒊阻斷炎癥介質有害作用：⑴糖皮質激素：有較強的抗炎作用。嚴重SIRS時，激素有阻止逐級放大，減輕癥狀的作用。常用地塞米松0.1~0.3mg/kg、iv·qd；⑵非類固醇類抗炎藥：如布洛芬、非那根、前列腺素E2等；⑶魚油中的W-3不飽和脂肪酸可刺激免疫，改善細胞介導免疫反應；近年來，人們試圖從合成多種炎癥介質拮抗劑素治療SIRS和MODS，希望促進SIRS與CARS平衡，但目前為止，幾乎所有的臨床試驗均已告失敗。炎癥反應綜合征的治療鄭海波，中華急診醫(yī)學雜志2004；（12）：797炎癥反應綜合征的治療⑷血液濾過或血漿轉換，用于嚴重SIRS病例發(fā)生MODS或MOF時，可消除多量炎癥介質，臨床效果很好；⑸已酮可可堿：為甲基黃嘌呤衍生物，在感染性休克、出血性休克、缺血再灌注損傷等動物實驗中能減輕器官損害。炎癥反應綜合征的治療⒋免疫療法⑴單克隆抗體：如抗內毒素抗體、抗TNF抗體、抗IL抗體、抗粘附分子抗體、內毒素的酯多糖（LPS）抗體等。目前臨床應用的“順爾寧”為炎癥介質白三烯的拮抗劑，有一定臨床療效。⑵受體拮抗劑：如IL-1受體拮抗劑。⑶免疫球蛋白：靜脈丙球、新鮮冰凍血漿均含有大量的各種抗體，有利于抗感染、抗炎癥介質作用。炎癥反應綜合征的治療⒌提高供氧和組織氧利用能力：⑴改善供氧：低流量吸氧，加強心肌收縮力藥物，保證細胞氧容積＞35%。⑵改善微循環(huán)：盡早改善腸循環(huán)狀態(tài)可減少MORS和MOF的發(fā)生?？捎脰|莨菪堿0.1~0.2mg/kg連續(xù)多次使用：適當使用血管擴張劑。促炎介質抗炎介質免疫平衡促炎介質抗炎介質SIRS

MODS抗炎介質CARSMODS促炎介質核因子κB（nuclearfactorkappaB，NFκB）：

NFκB是控制炎癥和免疫的主要核轉錄因子，被稱之為控制跨核膜信號轉導的總開關。當炎癥細胞受到炎癥介質的刺激活化時，NFκB則由胞漿進入核內，進而啟動自我級聯(lián)放大，導致炎癥細胞合成和釋放更多的炎癥介質。一些用于治療感Sepsis患者的II或III期隨機對照臨床試驗的免疫治療藥物甲基強的松龍?免疫球蛋白殺菌的滲透性增強蛋白?腫瘤壞死因子抗體白細胞介素-1受體拮抗劑?布洛芬白小板活化因子拮抗劑?緩激肽拮抗劑可溶性腫瘤壞死因子受體抗體?抗凝血酶III活化蛋白C?N-乙酰半胱氨酸半胱氨酸前體?一氧化氮合酶抑制劑（L-NMMA）在ICU中正在實驗的其它藥物短效的鎮(zhèn)靜劑或止痛藥特異性血管活性藥物在神經外科或心胸外科術后、頭部創(chuàng)傷或心肺復蘇后使用的保護神經的藥物改善氣體交換的藥物具有免疫調節(jié)作用抗生素合成代謝激素（有些具有免疫調節(jié)作用），如能夠促進康復的生長因子糖皮質激素

糖皮質激素可阻斷NFκB核移位，從而抑制TNF、IL-1、IL-6、IL-8、LTS、PGS、PAF、AM等細胞因子合成和表達。

糖皮質激素

既往使用大劑量、短療程甲基強的松龍（30mg/kg，24h單次或分次給藥）未能改善嚴重Sepsis和感染性休克患者的存活率。近年使用小劑量、長療程HC（200~300mg/d，療程>5d）能顯著改善患者預后。激素治療：

MP1mg/kgivdripBidX5d后改為Pred1mg/（kg.d），每3-4d減5mg，總療程3周。肝素：6ug/kg皮下注射q6hX7d

羅如平等.ChinJPediatr.2006（5）：342-345中國大陸首例人禽流感促炎介質拮抗劑的治療苯海拉明：拮抗組胺。非巢體類藥物（阿司匹林、消炎痛等）:抑制環(huán)氧合酶，減少PG生成，抑制NF-κB跨核膜運轉。納絡酮：拮抗內啡呔別嘌呤醇：減少氧自由基對機體的損傷布洛芬：可阻斷TXA2合成,減輕SIRS,有報道靜脈或灌腸給藥有效。下列藥物也認為有抗炎作用肝素腎上腺素速尿開瑞坦非那跟布洛芬在SIRS中的作用1通過抑制下丘腦前區(qū)前列腺素E生成而實現(xiàn)2刺激機體產生內源性的“制冷原”，如ADH和黑細胞刺激素3減少前列腺素合成，增加散熱過程而退熱，對產熱過程無抑制，因此對正常體溫無影響4具有抗炎作用，使SIRS和CARS平衡5為環(huán)氧化酶抑制劑，可抑制花生四烯酸代謝成前列腺E2，又可抑制TNF-a等的釋放，降低機體代謝率

樓雁實用兒科臨床雜志2005（12）1245頁順爾寧通過拮抗半胱氨酰白三烯，從而減少TH2類細胞因子（IL-3.4.5.13、GM-CSF）與非TH2類細胞因子（NO、Eotaxin、TNF-α、Proteases、Superovideradicals）的合成與表達。

抗生素

?-內酰胺類抗生素較其它抗菌藥物更易誘導LPS的釋放，加重SIRS及Sepsis的病理生理過程?？股?/p>

某些抗生素如多粘菌素B和氨基糖苷類、萬古霉素、替考拉寧等能部分中和LPS（內毒素），減少IL-1、IL-8、TNFa的產生和釋放，有助于減輕SIRS與Sepsis。IVIGIVIG能中和超抗原和細菌毒素，拮抗細胞因子及抗獨特型效應，阻斷Fc受體，加速內源性致病性自身抗體的清除，抑制某些補體成分等；還可能抑制單核-吞噬細胞的高反應性，矯正其功能失常而不損傷正常細胞免疫。IVIG

一些多中心隨機對照臨床研究顯示，在Sepsis階段應用可降低病死率，但感染性休克時，病死率無明顯下降。大劑量血漿20ml/kg以上重建免疫平衡補充血容量抗凝治療

炎癥與凝血兩者相互作用，相互促進，構成了一個惡性循環(huán)?，F(xiàn)認為DIC是SIRS整個過程的一部分，當發(fā)展成SIRS或MIDS時均可誘發(fā)DIC。張淵等<<中華全科醫(yī)師雜志>>2005，11：668肝素肝素不僅具有抗凝作用，同時具有一定抗炎、免疫調節(jié)及降低氣道阻力的作用。而超微劑量的肝素應用的理論基礎,是以凝血機制為一生物放大過程為依據。若能早期阻斷它，只需少量肝素即可。以超微劑量肝素5ug/(kg·次),4次/天，皮下注射，連用7～10d。用藥過程中定期監(jiān)測血小板、凝血時間和臨床癥狀（隔日）孫毅，等。臨床兒科雜志2005，（9）：663肝素其機理可能與以下因素有關：1.肝素可抑制補體系統(tǒng)；2.可激活巨噬細胞對異物和病原體的吞噬作用；3.中和組胺、5-羥色胺、白細胞趨化因子等炎性介質；4.抑制細菌毒素和自體凝集素等；5.促進結合于血管內質細胞（EC）表面的超氧化物歧化酶的釋放，可保護EC免受自由基的攻擊。抗凝治療

凝血障礙存在于膿毒性休克的整個過程，應早期發(fā)現(xiàn)及時治療，而不要到了明顯的DIC時方開始治療，早期可給予小劑量肝素5~10U/kg皮下或靜注，每6小時1次。若已明確有DIC時，則按DIC常規(guī)治療。感染coagulation抗炎介質NFκB

核移位氧自由基內啡呔coagulationTNFαIL-1.2.6.8

LTTXA2histaminPG炎癥介質SIRS(Sepsis)、CARS、MARS腹內高壓癥和腹腔間隙綜合征腹內高壓（introa-bdominalhypertension,IAH)是指在某些病理情況下，腹內壓（intro-abdominalpressure)升高達到一定程度后對人體產生不良影響腹腔間隙綜合征（abdominalcompartmentsyndrome，ACS)是指IAH持續(xù)一段時間后，可導致多個器官功能不全甚至衰竭。臨床可表現(xiàn)為嚴重腹脹、通氣障礙、難治性高碳酸血癥、腎功能衰竭等。IAH與ACS的病因原因內科疾病外科疾病液體腹水/肝硬化腹部鈍挫傷，出血感染性休克腹膜后出血，如腹主動脈瘤破裂氣體腸梗阻氣腹；腸梗阻實質性占位腫瘤肝移植；腹腔填塞止血

腹壁病變肥胖張力腹壁縫合；燒傷；其他腸壁水腫創(chuàng)傷

膿毒癥盆腔骨折液體超負荷液體超負荷IAH與ACS的關系任何引起腹腔內容量增高的原因都可引起腹內壓升高，如膿血性休克早期，充分液體復蘇雖可提高生存率，但可導致IAH。因為容量超負荷時，腹腔血管擴張充血，并可伴有腹水、腹壁水腫、腸系膜血管和淋巴系統(tǒng)回流障礙，導致腹內壓升高，腹內壓升高又加重上述過程，如此形成惡性循環(huán)，甚至出現(xiàn)ACS。IAH與ACS的治療腹腔減壓腹腔減壓是治療ACS的唯一方法，剖腹減壓為首選治療方法液體復蘇一般情況下中心靜脈壓升高，心輸出量下降提示液體過多，應立即給予利尿處理但在IAH/ACS時則相反，需要給予液體入，而不是利尿，利尿劑對IAH/ACS有害無利。何顏霞中國小兒急救醫(yī)學雜志2006（5）478頁SIRS與中西醫(yī)結合中草藥：不少清熱消炎類中草藥如板蘭根、大青葉、崗梅、野菊花、金銀花等不僅有抗菌、抗病毒作用，而且有調理、抑制炎癥反應，減輕臨床癥狀作用。SIRS的治療，中西醫(yī)結合療法值得探討。中醫(yī)的治療中醫(yī)治療

中醫(yī)應用清熱解毒、通里攻下、活血化淤等治療法則，通過清除內毒素，保護腸道屏障，拮抗炎癥細胞因子，提高機體免疫力，增加器官功能儲備等途徑，起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效，進而阻斷了SIRS向MODS轉化。中醫(yī)治療

北京兒童醫(yī)院PICU采用單味熟大黃粉末，可排除腸道內積滯，清除腸道內細菌和毒素。大黃對SIRS和MODS患者腫瘤壞死因子-α及白介素的影響曲愛君，等。中國中西醫(yī)結合急救雜志2000；7（1）：43大黃對危重患者降鈣素原和白細胞介素-6的影響陳鳴宇，等。中國中醫(yī)急癥2005；14（1）：28大承氣湯在多器官功能障礙綜合癥治療過程中的免疫調節(jié)作用曹書華，王今達。中華創(chuàng)傷雜志2004；20（12）：720中醫(yī)治療

在感染發(fā)生后，使機體的炎癥反應控制在適度的范圍是治療成敗的關鍵。國外學者通過臨床和動物實驗觀察到，作為主要致炎因子的TNF-a和主要抑炎因子的IL-10，任何一方相對過多均增加觀察對象的病死率，由此可推斷炎癥因子和抗炎因子的總體平衡與否是決定病情進展的基本因素。中醫(yī)治療

大多臨床試驗失敗的原因就在于無法通過簡易的檢測方法判斷機體處于何種免疫狀態(tài)以及無法通過單因子治療而達到調節(jié)復雜細胞因子網絡紊亂的目的。中醫(yī)治療

中醫(yī)藥在強調調整機體的陰陽平衡，辨證施治個體化治療和中藥多環(huán)節(jié)多靶點整體調節(jié)的特點或許可禰補以上的不足。中醫(yī)治療

SIRS的現(xiàn)代疾病概念和衛(wèi)氣營血辨證各階段的表現(xiàn)存在大致的對應關系：疾病初期為局部炎癥（衛(wèi)分癥），進一步發(fā)展成全身炎癥階段（氣分癥）再出現(xiàn)器官功能障礙（各臟腑氣分癥、營分癥）、器官功能衰竭DIC（血分癥、內閉外脫癥）SIRS概念的中西醫(yī)對應關系

（發(fā)熱、微惡寒、口微渴、苔薄白、脈浮數(shù)）

（壯熱、不惡寒、口渴苔黃、脈數(shù)有力）

（身熱夜甚、心煩譫