常見臨床試驗文件解讀

常見臨床試驗文件解讀第1頁/共54頁1研究者手冊解讀舉例3知情同意書解讀舉例4其他文件解讀舉例5腫瘤項目常見入排解析舉例2方案解讀舉例目錄第2頁/共54頁1.研究者手冊解讀舉例第3頁/共54頁解讀研究者手冊定義：在藥物發(fā)展過程中所需的非常重要的文件。它必須包含到某一時間為止對受試藥物的所有研究資料，通常也包括相似藥物的材料。主要作用：給研究負責人提供所有有關(guān)被試藥物的信息及研究結(jié)果。作為受試藥物已獲得正式核準的標志。包括所有最新的對受試藥物所作研究的總結(jié)，這可用于新藥臨床試驗或藥物上市許可證的申請。第4頁/共54頁解讀研究者手冊封面頁目錄縮寫詞和術(shù)語定義列表保密聲明摘要前言物理學、化學和藥學特性和處方臨床前研究人體研究資料概要及和研究者指南摘要參考文獻內(nèi)容第5頁/共54頁解讀研究者手冊封面頁：包括藥物名稱，公司名稱，完稿或更新日期以及作者姓名。目錄：列出所有的標題及副標題以及相應的頁碼縮寫詞和術(shù)語定義列表保密聲明摘要：與試驗用藥品發(fā)展階段有關(guān)的、有意義的物理、化學、藥學、藥理學、毒理學、藥代動力學、代謝學和臨床資料第6頁/共54頁解讀研究者手冊同類藥物或疾病的研究現(xiàn)狀化學名稱（普通和商品名）有效成分研究藥物的藥理類別在此類藥物的預期地位研究的合理性預期的預防、治療或診斷適應癥評價此類藥物的一般方法序言（概述）第7頁/共54頁解讀研究者手冊藥物的特征（化學名稱，分子量，分子式，結(jié)構(gòu)式）與其他已知化合物的結(jié)構(gòu)相似性物理特性（包括顏色，溶解度，味道，氣味，熔點及酸堿度等）臨床用藥劑型，如用片劑、膠囊、口服液或注射液等所用配方包括賦形劑的描述，配方理由制劑儲存和處理的說明對藥物的穩(wěn)定性有效期使用注意事項等細節(jié)也應在此節(jié)中清楚闡明7.物理學、化學和藥學特性和處方第8頁/共54頁解讀研究者手冊所有非臨床的藥理學、毒理學、藥代動力學和試驗用藥品的代謝研究的有關(guān)結(jié)果。所采用的方法學、結(jié)果，以及這些發(fā)現(xiàn)對所研究的治療的關(guān)系，和對人類可能的不利與以外的影響。給藥或毒性作用的性質(zhì)和頻度，藥理或毒性作用的嚴重性或強度，開始作用時間，作用的可逆性，作用持續(xù)時間，劑量反應。觀察到的作用的劑量反應關(guān)系，與人類的相關(guān)性，以及在人類中研究的各個方面。在同一動物種屬的有效劑量和非毒性劑量的發(fā)現(xiàn)與所提議的人用劑量的相關(guān)性。8.臨床前研究第9頁/共54頁解讀研究者手冊非臨床藥理學試驗用藥品的藥理學方面的摘要，藥品在動物的重要代謝研究摘要。合并評價潛在治療活性（如有效性模型，受體結(jié)合和特異性）以及評價安全性的研究（如不同于評價治療作用的評價藥理學作用的專門研究）。動物的藥物動力學和藥物代謝試驗用藥品在所研究種屬動物中的藥物動力學、生物轉(zhuǎn)化以及處置的摘要。試驗用藥品的說明及其部位、系統(tǒng)的生物利用度及其代謝，以及它們與人類的藥理學和毒理學發(fā)現(xiàn)物的關(guān)系。毒理學在不同動物種屬中進行的相關(guān)研究所發(fā)現(xiàn)的毒理學作用摘要描述-單劑量給藥-重復給藥-致癌性-特殊毒理研究（如刺激性和致敏性）-生殖毒性-遺傳毒性（致突變性）8.臨床前研究第10頁/共54頁解讀研究者手冊試驗用藥品在人類的已知作用的充分討論，包括關(guān)于藥物動力學、代謝、藥效學、劑量反應、安全性、有效性和其他藥理學領(lǐng)域。每一個已經(jīng)完成的臨床試驗的摘要。提供試驗用藥品在臨床試驗以外的用途的結(jié)果，如上市期間的經(jīng)驗。試驗用藥品在人體的藥物動力學和代謝：應當寫出試驗用藥品的藥物動力學資料摘要，包括以下方面：-藥物動力學（包括代謝和吸收，血漿蛋白結(jié)合，分布和消除）試驗用藥品的一個參考劑型的生物利用度（絕對和/或相對生物利用度）人群亞組（如性別、年齡和臟器功能受損）相互作用（如藥物－藥物相互作用和藥物與食物的相互作用）其他藥物動力學數(shù)據(jù)（如在臨床試驗期間完成的群體研究結(jié)果）9.人體研究第11頁/共54頁解讀研究者手冊安全性和有效性從先前人體試驗（健康志愿者和/或病人）中得到的關(guān)于試驗用藥品（包括代謝物）的安全性、藥效學、有效性和劑量反應資料的摘要和含義。從多個研究以及亞組適應證的安全性和有效性得出的摘要可能清楚地展示有關(guān)數(shù)據(jù)。所有臨床試驗地藥品不良反應制成表格的摘要（包括所有被研究的適應證）。在適應證或亞組之間藥品不良反應類型/發(fā)生率的重要差異的討論。銷售經(jīng)驗識別試驗用藥品已經(jīng)上市或已經(jīng)批準的國家。從上市使用中得到的任何重要資料應當摘要陳述（如處方、劑量、給藥途徑和藥品不良反應）。識別試驗用藥品還沒有得到批準/注冊上市或退出上市/注冊的所有國家。9.人體研究第12頁/共54頁解讀研究者手冊10.資料概要及和研究者指南摘要11.參考文獻非臨床和臨床數(shù)據(jù)的全面討論，對試驗用藥品不同方面的各種來源資料的摘要。可以得到現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最見聞博廣的解釋，和這些資料對于將來臨床試驗意義的評價。有關(guān)產(chǎn)品已發(fā)表報告的討論。這有助于預料藥品不良反應或臨床試驗中的其他問題。對可能的風險和不良反應，以及臨床試驗中可能需要的特殊監(jiān)察、觀察資料和防范措施有一個清楚的了解。第13頁/共54頁方案解讀舉例第14頁/共54頁15臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP規(guī)定了臨床試驗方案應包括的內(nèi)容。確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學性，對試驗能否順利進行，結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠非常重要。解讀方案第15頁/共54頁16解讀方案單擊增加標題內(nèi)容臨床試驗方案的內(nèi)容臨床試驗的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗的目的試驗的總體設(shè)計受試者的入選標準、排除標準、退出試驗的標準治療方案臨床試驗的實施步驟臨床試驗療效評價臨床試驗安全性評價統(tǒng)計分析質(zhì)量控制和保證倫理學要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗預期的進度和完成日期各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻第16頁/共54頁171.首頁題目:簡明扼要準確地概括試驗藥物、疾病方法：隨機、對照、盲法，多中心目標：療效評價、安全性評價如：評價XXX對照XXXX的臨床有效性和安全性研究----一項多中心、隨機、開放、平行對照臨床試驗方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO解讀方案2.方案摘要題目試驗分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設(shè)計試驗藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程第17頁/共54頁18解讀方案3.背景試驗的意義疾病負擔、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點該藥物的作用機理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效4.試驗目的決定了試驗設(shè)計，數(shù)據(jù)收集，分析方法，結(jié)論、解釋，所以必需十分明確。目的：評價、估計、比較…試驗用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱病人類型：病情、分型總體目標：安全性、有效性主要目標，次要目標，探索性目標第18頁/共54頁195.試驗設(shè)計隨機、對照、盲法研究設(shè)計的依據(jù)研究期間：沖洗期、安慰劑導入期、治療期，初始治療期，維持治療期，樣本量、中心數(shù)研究終點解讀方案第19頁/共54頁206.研究對象的選擇（受試對象的確定）

診斷正確，診斷方法，診斷標準病情、病理類型等要有明確的規(guī)定:根據(jù)病史、癥狀、體征、常規(guī)實驗室檢查、病理診斷等相關(guān)檢查確診，納入標準排除標準退出試驗的標準解讀方案第20頁/共54頁21納入標準年齡、性別診斷分型、嚴重程度既往治療要求是否要求提供病理切片/蠟塊/病理組織等病灶的要求知情同意體能評分預期的壽命身體器官功能避孕解讀方案6.研究對象的選擇（受試對象的確定）

第21頁/共54頁22排除標準疾病類型、嚴重程度、診斷嚴重心、肝、腎疾病患者,其他惡性腫瘤，對腦轉(zhuǎn)移的規(guī)定妊娠或哺乳病人嚴重的合并癥、并發(fā)癥既往治療的窗口期，既往需要排除的治療方案需要排除的合并用藥試驗藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況解讀方案6.研究對象的選擇（受試對象的確定）

第22頁/共54頁23退出試驗的標準病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物存在研究者或申辦方確定如果受試者繼續(xù)參加研究則可能會危害該受試者的安全性的任何醫(yī)學情況。撤銷知情同意書研究者或申辦方認為這符合受試者的最大利益受試者不依從方案解讀方案6.研究對象的選擇（受試對象的確定）

第23頁/共54頁247.試驗用藥品以及治療方法（處理因素）藥物治療試驗用藥隨機編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理手術(shù)、護理、飲食治療等解讀方案第24頁/共54頁25解讀方案7.試驗用藥品以及治療方法（處理因素）試驗用藥品名稱:試驗藥、對照藥對照藥選擇的理由劑量規(guī)格配方，包裝，處理標簽隨機表的制作編盲和揭盲的規(guī)定盲底底保存藥品分配的方法未進行盲法試驗的理由發(fā)放，清點，保存，回收治療方法安慰劑導入期（篩選期、清洗期）預先規(guī)定的標準和劑量、給藥方法與療程劑量調(diào)整，終止用藥的規(guī)定治療期維持治療基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定允許的伴隨用藥禁忌藥應明確規(guī)定第25頁/共54頁268.臨床試驗的實施步驟流程圖：隨訪安排，從病人的篩選開始，每次隨訪的具體時間和內(nèi)容觀察指標和受試者的試驗程序時間間隔和時間窗檢查項目每項檢查的具體內(nèi)容、觀察指標所需收集的資料：如不良事件藥品發(fā)放和回收記錄依從性：依從性的評價標準：各次隨訪時的依從性以及總的服藥情況（依從性）為80%以上的病例作為符合方案分析集的對象。

提前退出病人的處理解讀方案第26頁/共54頁27資料事實資料：年齡、性別，過去治療情況

測定資料：中心實驗室以各醫(yī)院實驗室的正常值把所有病人數(shù)據(jù)劃分為正常和異常

虛擬中心實驗室（VCL）是向參加試驗的實驗室發(fā)放標定物，由各實驗室進行測定，然后應用統(tǒng)計學中的回歸分析方法得到轉(zhuǎn)換系數(shù)。應用這種轉(zhuǎn)換系數(shù)可以將各中心的數(shù)值統(tǒng)一成可以合并統(tǒng)計的數(shù)值。

臨床評定：各種量表病人主訴：疼痛9.臨床試驗療效評價（效應指標）解讀方案第27頁/共54頁28病人反應的評定基線評定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量反應的主要和次要療效指標輔助指標病人監(jiān)控的其他方面主要和次要評定指標：I安全性II、III有效性療效評價項目、指標：客觀、靈敏、特異臨床指標實驗室檢查指標測定方法評分方法療效評定9.臨床試驗療效評價（效應指標）解讀方案第28頁/共54頁29不良事件，不良反應，嚴重不良事件，SUSAR，妊娠報告，需特別關(guān)注的不良事件評價內(nèi)容：臨床、實驗室指標、生命體征等嚴重程度與試驗藥物的關(guān)系評定等級嚴重不良事件的定義和報告制度處理和隨訪解讀方案10.安全性評價第29頁/共54頁3011.統(tǒng)計分析樣本量估計：方法統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集意向性治療的原則---ITT：指對主要分析應當將所有隨機化了的病人作為所分到的處理組的病人進行隨訪、評價和分析而不管其是否依從計劃的治療過程，有益于防止偏性，但實際工作中有困難。全分析集（FAS）全分析集是指盡可能按意向性治療原則的病例中，由所有隨機化了的病例中以合理的方法盡可能少的排除病例。這就是盡可能完整和盡可能按意向性治療原則包括所有隨機化了的病例。剔除的情況：違反合法性，錯誤入組，病人未曾用藥，沒有任何數(shù)據(jù)。失訪病人在失訪后數(shù)據(jù)推算。符合方案集(PP)：有效病例，指全分析集中更加符合方案的病例。完成了預先確定的治療的最小量，主要變量可以測定，沒有重大的對方案的違反。安全集（SS)：經(jīng)過隨機化，至少服用一次研究藥物，不論有無療效記錄。至少有一次安全性評價的病人(國內(nèi))。統(tǒng)計分析計劃解讀方案第30頁/共54頁3112.試驗質(zhì)量控制和保證監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗方案的同意程序、變更程序CRF的完成、修改、記錄等規(guī)定解讀方案13.倫理學要求倫理委員會的批準獲取知情同意書的時間、程序受試者權(quán)益保護、個人資料保密傷害賠償14.數(shù)據(jù)收集和管理填寫、修改和收集CRF的規(guī)定數(shù)據(jù)安全保管第31頁/共54頁知情同意書解讀舉例第32頁/共54頁解讀知情同意書試驗的研究性質(zhì)；試驗目的；研究程序包括試驗步驟和所有相關(guān)檢查，檢查的頻率、留取血標本的總量等；受試者可能隨機分配到不同組別（包括安慰劑）的概率；受試者參加試驗的預計期限；參加該試驗的大約人數(shù)；受試者的義務(wù)（使受試者知曉本次試驗本人需付出什么，做什么飲食配合，有什么合并用藥的限制、禁忌等）；試驗中的探索方面；能夠預見到的給受試者和可能給胚胎、胎兒或哺乳嬰兒帶來的危險或不便；受試者預期的受益和風險。當不存在對受試者預期的益處時，也應當使其知曉這一點；第33頁/共54頁解讀知情同意書目前此種疾病的其他治療方法，及它們可能的受益和風險，以便受試者更好地做出選擇；如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可能獲得的治療和適當?shù)慕?jīng)濟補償；要告知受試者，試驗中所接受的試驗藥物或?qū)φ账幨敲赓M提供的；化驗檢查費用也是免費的。如有交通補貼，具體金額的記錄。受試者參加試驗應是自愿的，而且有權(quán)在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響；必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密；如公開發(fā)表試驗結(jié)果，也會對受試者的身份保密；藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會或申辦者的監(jiān)查員、稽查人員，按規(guī)定可以查閱參加試驗的受試者資料；如果出現(xiàn)可能影響受試者參加試驗意愿的信息，受試者或其法定代表人將會及時得到通知；進一步了解有關(guān)試驗和受試者權(quán)益的信息及發(fā)生試驗相關(guān)傷害時的聯(lián)系人及方式；第34頁/共54頁解讀知情同意書試驗期間，受試者可隨時了解與其有關(guān)的信息資料；必要時研究者可以終止受試者的試驗而不必得到受試者的同意，如受試者不能遵守試驗方案的要求，受試者受到傷害或受試者的健康狀況已不適于繼續(xù)參加試驗或試驗提前中止時；臨床試驗名稱、方案號；ICF版本和日期；受試者篩選號、受試者姓名、受試者聯(lián)系方式；研究中心名稱和中心號；負責醫(yī)生的聯(lián)系電話；倫理聯(lián)系人姓名和電話受試者簽名和日期；研究者簽名和日期；需要時，見證人簽名和日期；需要時，法定代理人簽名和日期；第35頁/共54頁其他文件解讀舉例第36頁/共54頁解讀其他文件-臨床試驗批件第37頁/共54頁解讀其他文件-招募廣告第38頁/共54頁解讀其他文件-受試者日記卡第39頁/共54頁解讀其他文件-受試者日記卡受試者日記卡中會包含受試者的用藥情況，不良事件及合并用藥等信息，特別是有的試驗項目中受試者日志還要體現(xiàn)主要療效指標，如每日的疼痛評分、嘔吐次數(shù)等。受試者日志是臨床試驗數(shù)據(jù)非常重要的來源。設(shè)計的過于復雜：某項目設(shè)計了一個專門的藥物注射卡，有注射時間、注射人簽名等，但是項目的受試者日志中又發(fā)現(xiàn)設(shè)計記錄受試者的注射時間，結(jié)果稽查的時候就會發(fā)現(xiàn)二者不一致；設(shè)計的過于簡單：某項目的受試者日志中僅設(shè)計服藥日期及可否服藥的選擇項，未設(shè)計服藥劑量、服藥時間、合并用藥、不良事件填寫處。設(shè)計有誤：某項目的受試者日志中把前期的研究工作中發(fā)現(xiàn)的可能出現(xiàn)的不良事件均寫進受試者日志，且用的是專業(yè)術(shù)語，讓受試者自行選擇是否發(fā)生及發(fā)生的級別。第40頁/共54頁解讀其他文件-保險證明第41頁/共54頁腫瘤試驗常見入排解析舉例第42頁/共54頁腫瘤項目常見入排年齡18歲～75歲，性別不限；按照什么標準臨床診斷？經(jīng)病理組織？細胞學確診？的局部晚期或轉(zhuǎn)移性XX癌患者；受試者提供腫瘤組織樣本，蠟塊？切片？基因表達？有至少一個經(jīng)研究者評估？中心影像評估？可測量病灶；可測量病灶的定義：最長單徑≥10mm的非淋巴病灶，或短徑≥15mm的淋巴結(jié)病灶。既往介入、放療或消融治療后等局部治療病灶，根據(jù)RECIST1.1標準已明確進展，且最長徑≥10mm，亦可作為可測量的靶病灶。Child-pugh肝功能評分≤7分（主要針對肝癌患者）；ECOG評分0~1分；預期壽命≥12周；入選標準第43頁/共54頁腫瘤項目常見入排未接受過系統(tǒng)治療（全身化療和/或分子靶向治療）？接受過幾種方案治療？接受幾線治療？至少接受一種含鉑的治療方案？若接受過局部治療后輔助化療，化療結(jié)束需>12個月，且發(fā)生疾病進展或轉(zhuǎn)移或不耐受的患者也可入組；不耐受定義？影像學進展？臨床進展？手術(shù)治療>3個月，末次介入、放療和消融治療結(jié)束時間>4周；首次用藥前2周內(nèi)未使用任何抗癌藥物（包括具有抗癌適應癥的現(xiàn)代中藥制劑：得力生注射液、康萊特注射液或軟膠囊、艾迪或康賽迪注射液、欖香烯、槐耳顆粒、肝復樂片、胃乃安膠囊、復方首烏片、復方斑蝥膠囊、槐耳顆粒、金蒲膠囊、羥喜樹堿注、消癌平（注射液、膠囊、片、口服液、糖漿、丸）、欖香烯口服乳、復方天仙膠囊、參蓮膠囊、抗癌平..患者自愿入組，簽署書面知情同意書后能按方案要求進行診療和訪視；入選標準第44頁/共54頁受試者需要達到以下實驗室數(shù)值以保證器官功能正常，即符合下列標準：血常規(guī)檢查：（篩查前14天?4周？內(nèi)未輸血、未使用G-CSF）血HB≥90g/L或5.6mmol/L；中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L；血小板≥75？100？×109/L。生化檢查：（14天內(nèi)未用ALB）：ALB≥28g/L；AST（SGOT）和ALT（SGPT）應≤2.5倍ULN（針對有肝轉(zhuǎn)移的受試者，標準為≤5倍ULN）；TBIL≤1.5ULN（Gilbert綜合征患者總膽紅素<4倍ULN即可入組）；肌酐≤1.5ULN；電解質(zhì)基本正?；蚪?jīng)治療后正常。肌酐清除率≥30？50？ml/min根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算).尿常規(guī)檢查：尿蛋白≤1+。入選標準腫瘤項目常見入排第45頁/共54頁符合以下條件的女性受試者方可入選參與本研究無生育能力的（即生理上無法懷孕），包括符合任意以下標準的：i)已切除子宮ii)已切除雙側(cè)卵巢（卵巢切除術(shù)）iii)已結(jié)扎雙側(cè)輸卵管iv)已絕經(jīng)（已停經(jīng)1年或以上）有生育能力的，但在篩選期（首次給藥前的7天內(nèi)）血清妊娠檢測為陰性的，不在哺乳期的，且同意在進入研究之前及整個研究過程中直至末次給藥后的XXX天內(nèi)保持禁欲（即保持不與異性發(fā)生性關(guān)系）或采取有效避孕措施的。有效避孕措施定義為年失敗率低于1%的避孕方法，包括：雙側(cè)輸卵管結(jié)扎、男性絕育、已證實的可抑制排卵的激素避孕法、釋放激素的宮內(nèi)節(jié)育器和銅制宮內(nèi)節(jié)育器。男性受試者如果已切除輸精管，或者同意在研究治療階段以及末次給藥后至少XX天內(nèi)采取避孕措施，則有資格入組參與研究入選標準腫瘤項目常見入排第46頁/共54頁排除標準曾接受過XX抗腫瘤治療。既往化療、放療、免疫治療或任何用于控制癌癥的試驗性療法（包括中草藥和中成藥），都必須在第1療程第1天的2周前完成，并且與這些療法相關(guān)的不良事件均已恢復到0~1級、基線水平或穩(wěn)定（貧血、虛弱和脫發(fā)除外）。否則不得入組。既往接受過同種異體干細胞移植或者實體器官移植。在給藥前的4周內(nèi)曾接種活疫苗或減毒疫苗。在給藥前的28天內(nèi)接受過大型手術(shù)操作（診斷性操作除外）。患者在過去1年內(nèi)有已知藥物成癮史，因為此情況可能導致試驗用藥品的非依從性風險較高。對其它XXX藥有重度超敏反應史。已知HIV感染史者；腫瘤項目常見入排第47頁/共54頁存在不能控制且需要反復引流的胸腔積液、心包積液或腹水。阻塞性黃疸以及肝功能衰竭，出現(xiàn)肝性腦??；腫瘤侵犯下腔靜脈，并形成下腔靜脈癌栓者；（針對特定癌癥患者）在第1療程第1天前的過去兩年？五年？內(nèi)患有活動性的惡性腫瘤，不包括本研究針對的腫瘤，以及已進行以治愈為目的的治療后出現(xiàn)局部復發(fā)的癌癥，例如已切除的皮膚基底或鱗狀細胞癌、淺表膀胱癌、宮頸或乳腺原位癌。(腦轉(zhuǎn)移可以入組)在篩選期和既往的影像學評估時，經(jīng)CT或MRI檢測發(fā)現(xiàn)有柔腦膜轉(zhuǎn)移灶或活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶。腦轉(zhuǎn)移受試者如果沒有癥狀則可以入組，例如在篩選時通過腦部MRI被意外診斷出來，或者是受試者既往因腦轉(zhuǎn)移接受過治療，在第1療程第1天前的至少4周內(nèi)腦轉(zhuǎn)移病灶無癥狀、影像學穩(wěn)定且不需要類固醇藥物治療；（腦轉(zhuǎn)移不可以入組）既往有任何腦、硬膜下轉(zhuǎn)移或嚴重精神病史者；疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者需做頭顱MRI排除；排除標準腫瘤項目常見入排第48頁/共54頁排除標準應排除未經(jīng)治療的HBVDNA≥200IU/mL（或1000拷貝/mL）的慢性乙型肝炎受試者或慢性HBV攜帶者，或活動性丙型肝炎受試者。非活動性HBsAg攜帶者，經(jīng)藥物治療后穩(wěn)定（HBVDNA<200IU/mL或1000拷貝/mL）的乙肝受試者，以及已治愈的丙肝受試者可以入組。有活動性出血或凝血功能異常（PT>16s、APTT>43s、INR≥2）、具有出血傾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治療；患者患有吸收不良綜合征、顯著影響胃腸功能的疾病、胃或小腸切除，或吞咽困難及保留口服藥物困難。患者需要在研究期間接受質(zhì)子泵抑制劑持續(xù)治療。在首次服藥前4周內(nèi)出現(xiàn)過腹部瘺管、胃腸道穿孔或腹腔膿腫；嚴重的胃底/食管壁靜脈曲張且需要進行介入治療的患者；腫瘤項目常見入排第49頁/共54頁曾患間質(zhì)性肺病或非傳染性肺炎，放療誘發(fā)的肺病除外。任何顯著的臨床和實驗室異常，研究者認為影響安全性評價者，如：無法控制的糖尿?。?gt;NCI-CTCAEv4.0標準2級）、患有高血壓且經(jīng)兩種或兩種以下降壓藥治療無法下降到以下范圍內(nèi)者（收縮壓<140mmHg，舒張壓<90mmHg）、II級或以上周圍神經(jīng)病變（NCICTCAEv4.0）、甲狀腺功能異常（>NCI-CTCAEv4.0標準2級）等；患有需要接受全身性抗病菌、抗真菌或抗病毒治療的重度慢性或活動性感染，包括肺結(jié)核感染等