內酰胺類藥物常規(guī)治療達不到標準應對策略

內酰胺類藥物常規(guī)治療達不到標準應對策略第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β內酰胺類抗生素是一類結構中含有β-內酰胺環(huán)的抗生素第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三奧格門汀、泰門汀、優(yōu)力新、他唑西林第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分5類：1.窄譜青霉素類：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分1.第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2.第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3.第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟4.第四代頭孢菌素：頭孢匹羅第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三抗生素藥物PK/PD的幾個基本概念第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三PK/PD基本概念

PK/PD：是抗感染藥理國際學會（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術語

PK：機體對藥物產生的處置作用

包括藥物在體內吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程PD：藥物對機體產生的生物效應

包括藥物在機體產生療效的治療作用和不良反應

第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三時間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物根據抗菌藥物PK/PD的特點抗菌藥物大致分為兩大類Cmax/MICAUC/MIC與有效性相關藥效學參數%T>MICAUC/MIC氨基糖苷類氟喹諾酮類藥阿奇霉素酮內脂類

藥物碳青霉烯類糖肽類頭孢菌素類青霉素類依賴于濃度殺菌特性依賴于時間作用量達到最大治療目標獲得最適宜的作用時間第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三AUIC

時間PAEMIC濃度(mg/L)PK/PD相關參數CmaxAUCT>MIC第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三PK/PD基本概念：PD的參數最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)：

指抑制(或殺滅)細菌的抗菌藥物最低濃度體現抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強度防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）：

防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）：

是MPC與MIC之間的濃度范圍第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三藥－時曲線及藥物濃度與治療作用關系時間（h)血峰濃度Peak最低抑菌濃度(MIC90值)有效濃度維持時間AUC平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度治療范圍（治療窗）達峰時間tmax作用強度第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三抗生素的PD指標及達標標準CritCareMed2009;37(3):840-51T>40-70%4-5xMICCmax:MIC=10Van：400喹諾酮：G-：125G+：30第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三什么情況可能出現治療濃度不達標？第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三服用藥物藥物在血液循環(huán)系統(tǒng)中的濃度藥物在組織中分布藥物在作用部位的濃度藥理學作用臨床反應/療效毒性療效（PK）（PD）吸收分布清除藥物代謝或排泄第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三對抗生素療效影響較大的PK參數表觀分布容積（Vd）：藥物均勻分布于各組織與體液

濃度與血液中相同的條件下，藥物分布所需用的容積意義:決定初始劑量或負荷劑量清除率（Cl）：單位時間內血液中的藥物被完全清除的量清除率越快，給藥應越頻繁意義：決定穩(wěn)態(tài)下的給藥頻率蛋白結合率：

與血漿蛋白（如白蛋白，α1-酸性糖蛋白)結合的藥物的百分比意義：只有非結合（游離）型藥物才具有藥物活性第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三危重病人藥代動力學的變化肝功能障礙:

缺氧或膿毒癥致CYP↓,血流↓和血漿蛋白結合力↓呼吸功能衰竭:

呼吸性酸/堿中毒,低氧血癥,機械通氣肌肉異常:肌肉質量↓，橫紋肌溶解引起腎衰竭廣泛性創(chuàng)傷：AAG（α1-酸性糖蛋白）和細胞因子影響蛋白結合力和代謝內皮功能障礙:

總液體量↑，蛋白水平變化內分泌功能障礙:應激反應,腎上腺、甲狀腺、胰腺功能障礙心功能衰竭:腸道吸收↓，肝腎灌注↓,液體潴留和代謝性酸中毒腎衰竭:藥物排泄過程改變,液體潴留,酸堿失衡,腎臟替代治療中樞神經系統(tǒng)功能障礙:通氣改變,合用抗癲癇藥物,植物神經功能紊亂胃腸功能障礙:

腸內給藥途徑的喪失,腸液PH值變化,飲食失常第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三膿毒癥改變PK/PD體外循環(huán)急性腎衰竭者，藥物清除率改變，分布容積增加?血漿藥物濃度毛細血管滲漏和/或蛋白結合力改變膿毒癥心輸出量增加清除率增加表觀分布容積增加低血漿藥物濃度器官功能正常表觀分布容積不變正常的血漿濃度終末期器官功能障礙（如腎臟、肝臟）清除率降低高血漿藥物濃度第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)生β內酰胺類抗生素PK/PD不達標的臨床情況重癥/重癥感染（病理生理）體內液體容量及分布改變耐藥菌感染（高MIC）肝腎功能不全（代謝，清除）第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β內酰胺類抗生素PK/PD特點第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β內酰胺類抗生素PK/PD特點PK：

時間依賴性，短PAE水溶性蛋白結合率不高主要經腎排出分布容積清除率蛋白結合率PD：T＞MIC第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β-內酰胺類抗生素T＞MIC的時間

（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240頭孢克洛500mgtid1.0052160640頭孢克肟400mgtid0.205480320頭孢丙烯500mgtid0.2582245826頭孢呋辛500mgtid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.5100180第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三

藥物的因素：Vd，清除率治療的因素：CRRT病人的因素:腎臟功能細菌的因素：時間依賴性，T＞MIC

重癥/重癥感染者對β內酰胺類抗生素PK的影響第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β內酰胺類抗生素常規(guī)治療不達標

——策略1：改善患者體液與容量狀態(tài)第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三Atotalof57studiesaddressingsixdifferentb-lactamantibioticswereselected(meropenem,imipenem,piperacillin,cefpirome,cefepimeandceftazidime)Heterogeneityofvolumeofdistributioninlitresofb-lactamantibioticsinICUpatientsAlargeVd:decreasedCmax,alongerT1/2,higherT>MIC,AUCsame.AnincreaseCl:decreasesinAUC,T1/2andT>MIC第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三藥物血漿蛋白質結合藥物游離藥物代謝物腎臟排泄作用部位游離藥物受體結合藥理學效應組織貯存游離藥物組織結合肝臟代謝物吸收重吸收藥物的體內過程毛細血管滲漏低蛋白血癥藥物清除？第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三抗生素：PKandPDVd：

蛋白結合率：

Albumin≥26g/L清除率：組織灌注，臟器功能T＞MICCmax＞MICAUC/MIC第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β內酰胺類抗生素常規(guī)治療不達標

——策略2：優(yōu)化抗生素的使用第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三32策略1：分次給藥MICMICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2009.5vol.45No8森田邦彥以PK/PD理論為指導的美羅培南的給藥方案，以獲得較大TimeaboveMIC比值為目標第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三美羅培南給藥研究結果顯示：當點滴時間由30分鐘延長至3小時，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴％T>MIC增加30％策略2：延長點滴時間濃度Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時間(h)第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三治療銅綠假單胞菌時，采用對哌拉西林/他唑巴坦延長輸注時間的策略14天病死率比較P=0.04病死率(%)

(n=61) (n=54) (n=41) (n=38)P=NS12.26.631.63.705101520253035APACHE-II<17APACHE-II>17延長間斷LodiseTP,etal.CID2007;44(Feb1):357–363延長輸注(4小時)vs.間斷輸注策略2：延長點滴時間第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三策略4：兩步點滴法兩步點滴法：每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2-4小時內以輸液泵勻速泵入JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8抗生素第1步一部分按常速給藥(0.5h)減緩點滴的速度第2步剩下的部分緩慢給藥第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三連續(xù)輸注給予負荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量策略4：連續(xù)輸注第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第41頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三第42頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三β內酰胺類抗生素常規(guī)治療不達標

——策略3：通過計算補充額外丟失(CRRT/ECMO)第43頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三抗生素的藥物清除腎臟：腎小球濾過、腎小管分泌、重吸收

腎外：肝臟代謝、膽道清除

體外：CRRT、ECMO

FrEc=CIEc／(CIR+ClNR+CIEc）總體清除率FrEc>25-30%

時,使用該藥物時必須調整劑量第44頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三EquationsforcalculatingCRRTclearance第45頁，共49頁，2023年，2月20日，星期三CRRT時藥物劑量的計算（一）