認識乙肝的本質深入了解干擾素演示文稿

現在是1頁\一共有44頁\編輯于星期日單純的病毒復制并不損傷肝臟現在是2頁\一共有44頁\編輯于星期日慢性乙肝的本質是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細胞帶來的損傷免疫系統現在是3頁\一共有44頁\編輯于星期日免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風復發(fā)清除力占上風治愈成功乙肝的自然演變史現在是4頁\一共有44頁\編輯于星期日針對乙肝的本質，

免疫調控與直接抗病毒兼而有之

——干擾素的抗病毒治療現在是5頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素的發(fā)現源于對病毒的“干擾”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann從流感病毒的雞胚試驗中發(fā)現了可以一種干擾流感病毒生長的物質——干擾素圖中標記者為Isaacs現在是6頁\一共有44頁\編輯于星期日α干擾素的生物學作用直接抗病毒作用免疫調節(jié)作用抗細胞增殖作用抗肝纖維化作用現在是7頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素抗病毒治療的原理干擾素免疫細胞乙肝病毒肝細胞干擾素的免疫抗病毒作用干擾素乙肝病毒肝細胞干擾素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系統活化現在是8頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素的免疫調節(jié)作用干擾素可以病毒標記物（抗原）的表達，從而使其更容易被機體免疫系統所識別[1]干擾素還可以直接促進具有殺傷功能的細胞（NKs）的活化，增強其功能[2]ProcNatlAcad

Sci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.現在是9頁\一共有44頁\編輯于星期日抗體抗-HBs抗-HBe抗-HBc干擾素的免疫調控抗病毒作用免疫細胞免疫系統活化現在是10頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素的分類I型干擾素IFN-αIFN-

IFN-

II型干擾素IFN-

S.Pestka,Immunol.Rev.202(2004)8e32.現在是11頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍

——純化技術1960年IonGresser從人體血細胞中純化出干擾素1975年DNA重組技術出現1975年羅氏研發(fā)部委派StanStein等與科學家Pestka共同進行人類白細胞干擾素（現已知為干擾素）的純化1978年Pestka干擾素cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志1990年Pestka等與Genentech合作利用單克隆技術純化干擾素及干擾素

注：Genentech為羅氏致力于生物工程技術的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter現在是12頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍

——聚乙二醇化（PEG）

突破普通干擾素的局限現在是13頁\一共有44頁\編輯于星期日普通干擾素的局限性血清濃度波動大過高峰濃度導致可能較重的不良反應，過低的谷濃度導致病毒重新復制和反跳全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時）易被免疫系統識別臨床療效不理想ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.現在是14頁\一共有44頁\編輯于星期日聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性增加藥物的溶解度增加藥物的酶水解穩(wěn)定性減弱蛋白質藥物的免疫原性、抗原性減少血藥濃度的波動，降低不良反應改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長藥物半衰期，減少用藥頻率現在是15頁\一共有44頁\編輯于星期日聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能時間血清水平大劑量普通干擾素1周常規(guī)劑量普通干擾素

聚乙二醇干擾素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567現在是16頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素抗病毒臨床應用的發(fā)展1988年FDA批準羅擾素（由羅氏生產的IFN-α）用于尖銳濕疣的治療1991年FDA批準干擾素α用于治療非甲非乙型肝炎（現已知為丙型肝炎）1992年干擾素α成為第一個被FDA批準用于乙型肝炎治療的藥物2002年FDA批準聚乙二醇干擾素α-2a用于丙肝的治療2005年FDA批準聚乙二醇干擾素α-2a用于乙肝的治療現在是17頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素都有哪些選擇？普通干擾素第一代長效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2b）商品名：佩樂能第二代長效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2a）商品名：派羅欣長效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢現在是18頁\一共有44頁\編輯于星期日普通干擾素治療慢性乙肝的特點優(yōu)勢兩種作用機理確定的治療時間對疾病轉歸和無并發(fā)癥生存的積極影響不足較低的持續(xù)應答率12%左右一周3次皮下給藥副作用較大不能用于失代償性肝硬化現在是19頁\一共有44頁\編輯于星期日聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點051015202530應答率*(%)4.5MIU

IFN-2a180μg

聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)12%28%n=51n=46應答的概念為：e抗原血清學轉換CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果?，F在是20頁\一共有44頁\編輯于星期日聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點較核苷類似物更高的應答率，更低的復發(fā)率部分患者停藥后復發(fā)部分患者停藥后出現效果現在是21頁\一共有44頁\編輯于星期日PEG分子大小不同：在一定范圍內，PEG分子越大，干擾素體內活性越高PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代PEG干擾素:小分子線性PEG干擾素（12KD）第二代PEG干擾素:大分子支鏈PEG干擾素（40KD）兩種聚乙二醇分子的差異現在是22頁\一共有44頁\編輯于星期日聚乙二醇化:體內、體內生物活性的平衡當PEG分子量增加體外藥物活性體內藥物活性增加體外藥物活性不能代表體內藥物生物活性BailonP,etal.BioconjugChem2001;12:195–202.聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa)體內細胞增殖(x103/mm3)細胞培養(yǎng)分析（相當于天然分子的%）

1620181412108642020406080體內生物活性體外生物活性現在是23頁\一共有44頁\編輯于星期日根據體重確定劑量聚乙二醇化干擾素α-2a2固定劑量為凍干制劑每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射兩種聚乙二醇干擾素的差異1.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素α-2b1現在是24頁\一共有44頁\編輯于星期日兩種聚乙二醇干擾素的藥代動力學差異PegIntron?ProductInformation現在是25頁\一共有44頁\編輯于星期日020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒載量年齡ALT水平組織學變化人種體重利巴韋林劑量美國和非美國人性別體重對大分子聚乙二醇干擾素的

療效影響很小WaldChi-SquareRochedataonfile.現在是26頁\一共有44頁\編輯于星期日體重對大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響

<60kg

60-80kg

>80kg010203040SVR(%)

42.86%

40%50n=50n=7n=49

42.86%3組均為PEG-IFNα-2a（40KD）（派羅欣?）治療組，Fisher’s精確檢驗P=0.9514派羅欣?丙肝中國注冊臨床試驗基于丙肝的臨床研究現在是27頁\一共有44頁\編輯于星期日體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效ScheringCorporation,dataonfileMannsetal.,Lancet2001固定劑量的PEG-IFNα-2b（12KD）+利巴韋林1,000mg-1,200mg57%48%41%SVR%65kg65-85kg>85kg50%40%30%20%10%0%60%基于丙肝的臨床研究現在是28頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素的未來干擾素適應癥的擴展，肝炎、腫瘤治療之外，其他領域的應用新型干擾素的開發(fā)和應用，如干擾素

現在是29頁\一共有44頁\編輯于星期日正確面對干擾素的不良反應現在是30頁\一共有44頁\編輯于星期日正確處理干擾素的副作用？

流感樣癥狀：發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉關節(jié)疼痛胃腸道癥狀：厭食、惡心嘔吐、輕微腹痛或腹瀉白細胞和/或血小板減少甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減低其他癥狀：頭暈、脫發(fā)、注意力下降、失眠和情緒低落等所有干擾素的不良反應均為可逆，停藥后均可緩解現在是31頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素治療常見的不良反應（1）流感樣癥狀：頭痛、發(fā)熱、乏力治療后2天開始出現白細胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）減少治療后1-2周開始下降4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后4周左右恢復出現任何不良反應請及時通知您的醫(yī)生，切莫擅作主張現在是32頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素治療常見的不良反應（2）精神異常－治療后24周內出現睡眠改變、精力差、疲勞、對日常活動和交際失去興趣

抑郁、無助、無望、易怒、易哭、自殺傾向想退出，停止治療內分泌異常甲狀腺功能異常（發(fā)生率1－5％）血糖異常自身免疫性疾?。谞钕傺祝┈F在是33頁\一共有44頁\編輯于星期日干擾素治療常見的不良反應（3）食欲不振、體重下降腹瀉脫發(fā)（輕度，停藥后可逆）注射部位反應：治療后2天開始出現皮疹：潛伏期4－20天呼吸系統（呼吸困難、咳嗽、肺炎）血管炎視覺障礙（視網膜病變）現在是34頁\一共有44頁\編輯于星期日中性粒細胞減少不調整干擾素的劑量但同時使用升高白細胞的藥物，如粒系集落刺激因子（G-CSF）調整干擾素的劑量，白細胞降低到一定程度則可能需要停藥，比如派羅欣的藥物調整原則可以為：

中性粒細胞 調整劑量為<750/μL 135mg<500/μL 暫停注射,

直至>1000/μL時,從90mg開始任何治療方案的調整必須在醫(yī)生的嚴密監(jiān)測和指導下進行現在是35頁\一共有44頁\編輯于星期日血小板減少可以使用粒巨系集落刺激因子同時提高粒細胞和血小板的水平必要時調整干擾素的劑量嚴重血小板減少的病人可以輸注血小板懸液PLT 調整劑量為<75,000/μL 135mg<50,000/μL90mg<25,000/μL暫停注射，直至>75,000/ul

時,從90mg開始干擾素的劑量調整原則，以派羅欣為例任何治療方案的調整必須在醫(yī)生的嚴密監(jiān)測和指導下進行現在是36頁\一共有44頁\編輯于星期日注射部位反應在注射前應用冰塊冷敷注射部位直至麻木對局部應用酒精擦干在室溫下注射，注射器與皮膚呈45度至90度更換注射部位現在是37頁\一共有44頁\編輯于星期日ALT升高和黃疸肝功能進行性升高，尤其升高到10倍以上，建議干擾素減量出現黃疸，膽紅素大于正常值2倍，需要停用干擾素給予降酶退黃處理現在是38頁\一共有44頁\編輯于星期日抑郁癥的處理有條件者在治療前常規(guī)進行抑郁癥表格調查必要時可能需要應用抗抑郁藥物，請神經科醫(yī)生會診抑郁癥是一種嚴重的不良反應，只要出現抑郁征兆必須及時通知您的醫(yī)生現在是39頁\一共有44頁\編輯于星期日咳嗽的處理監(jiān)測肺浸潤或者肺功能損害的體征評估血紅蛋白除外其他原因（比如變態(tài)反應、支氣管感染）建議病人