第四十五章抗寄生蟲藥

第四十五章抗寄生蟲藥AntiparasiteDrugs1整理課件內(nèi)容提要

抗瘧藥1抗阿米巴病藥及抗滴蟲病藥2抗血吸蟲病藥和抗絲蟲病藥3抗蠕蟲藥42整理課件教學(xué)基本要求掌握氯喹、青蒿素、伯氨喹和乙胺嘧啶的藥理作用、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)；掌握抗阿米巴藥甲硝唑的作用、用途和不良反應(yīng)。掌握吡喹酮、乙胺嗪的作用、適應(yīng)癥；熟悉抗蠕蟲藥的作用與應(yīng)用。熟悉抗瘧藥合理選藥原則熟悉依米丁的作用與應(yīng)用了解阿米巴病的致病過程了解瘧原蟲的生活史、抗瘧藥作用環(huán)節(jié)及瘧疾的發(fā)病機(jī)制，熟悉常用抗瘧藥及其分類。3整理課件瘧疾瘧疾在我國古代稱為瘴氣，國外稱malaria，為意大利文mala（不良）與aria（空氣）二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內(nèi)寄生的瘧原蟲傳入人體而引起的。瘧疾是以周期性冷熱發(fā)作為最主要特征，脾腫大、貧血以及腦、肝、腎、心、腸、胃等受損引起的各種綜合征。4整理課件瘧疾的起源瘧疾是一很古老的疾病，遠(yuǎn)在公元2000年前《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中即有《瘧論篇》和《刺論篇》等專篇論述瘧疾的病因、癥狀和療法，并從發(fā)作規(guī)律上分為“日作”、“間日作”與“三日作”。然而，直到1880年法國人Laveran在瘧疾病人血清中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲；1897年英國人Ross發(fā)現(xiàn)蚊蟲與傳播瘧疾的關(guān)系，它的真正病因才弄清楚。5整理課件瘧疾流行病學(xué)調(diào)查瘧疾廣泛流行于世界各地，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前仍有92個(gè)國家和地區(qū)處于高度和中度流行，每年發(fā)病人數(shù)為1.5億，死于瘧疾者愈200萬人。我國解放前瘧疾連年流行，尤其南方，由于流行猖獗，病死率很高。解放后，全國建立了瘧疾防治機(jī)構(gòu)，廣泛開展了瘧疾的防治和科研工作，瘧疾的發(fā)病率已顯著下降。歷代戰(zhàn)爭(zhēng)史實(shí)表明瘧疾對(duì)軍事行動(dòng)影響頗巨，低瘧區(qū)部隊(duì)進(jìn)入高瘧區(qū)，常發(fā)生大量非戰(zhàn)斗減員，所以為保障部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力，搞好瘧疾防治研究在當(dāng)前仍具重要意義。

6整理課件瘧原蟲寄生于人體的瘧原蟲有4種，由4種不同的瘧原蟲引起，即：間日瘧(vivaxmalaria，benigntertian)，病原為間日瘧原蟲(Plasmodiumvivax)；三日瘧(quartanmalaria，malariaemalaria)，病原為三日瘧原蟲(P．malariae)；卵形瘧(ovalemalaria)，病原為卵型瘧原蟲(P．ovale)；惡性瘧(faleiparumamlaria，malignanttertian)，病原為惡性瘧原蟲(P．faleiparu-m)。7整理課件瘧疾病理生理

瘧疾的重要病理過程為：①瘧原蟲對(duì)紅細(xì)胞的入侵與破壞；②全身與局部的循環(huán)改變；③機(jī)體的免疫反應(yīng)。8整理課件傳染途徑(1)通過有感染性的按蚊叮咬。(2)輸血感染。在我國南方及國外瘧疾流行區(qū)，獻(xiàn)血者的血液可能含有瘧原蟲，輸入病人后產(chǎn)生瘧疾，其潛伏期比按蚊叮咬者明顯短促，輸血量越大，次數(shù)越多，潛伏期越短。(3)通過注射器感染。鐘惠瀾等于1938年冬季無蚊蟲期間，在北平發(fā)現(xiàn)突然爆發(fā)流行惡性瘧疾，曾收治23例，并在當(dāng)時(shí)為日軍服務(wù)的朝鮮人開設(shè)的嗎啡、海洛因小店中的注射器內(nèi)找到了瘧原蟲，這是世界上首次記錄。9整理課件第一節(jié)抗瘧藥寒戰(zhàn)→高熱→出汗退熱

瘧疾的特點(diǎn)與分類間日瘧三日瘧良性瘧惡性瘧瘧疾10整理課件第一節(jié)抗瘧藥瘧原蟲的生活史及瘧疾的發(fā)病機(jī)制病因預(yù)防藥乙胺嘧啶控制癥狀藥氯喹、奎寧、青蒿素等控制傳播藥伯氨喹、乙胺嘧啶控制復(fù)發(fā)藥伯氨喹11整理課件第一節(jié)抗瘧藥抗瘧藥的分類常見的抗瘧藥主要用于控制癥狀

——氯喹、奎寧、青蒿素等主要用于控制傳播和防止復(fù)發(fā)

——

伯氨喹主要用于控制傳播和預(yù)防

——

乙胺嘧啶12整理課件13整理課件主要作用于紅內(nèi)期裂殖體，控制癥狀，作用弱,毒性大,主要用于耐藥惡性瘧,尤其腦型瘧.

青蒿素（artemisinin）主要作用于紅內(nèi)期滋養(yǎng)體，從中藥黃花蒿中提取臨床用于治療間日瘧和惡性瘧,尤其對(duì)抗氯喹的惡性瘧及腦型惡性瘧均有顯著效果，但復(fù)發(fā)率高?？┠梧ぃ╩alaridine）我國研制，治療各型瘧疾包括腦型瘧?？鼘帲╭uinine）第一節(jié)抗瘧藥14整理課件青蒿素研究歷史青篙素是從中藥青篙中提取的倍半萜內(nèi)酯藥物。中國于1969年開始抗瘧藥研究。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對(duì)鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達(dá)到100%。1973年經(jīng)臨床研究取得與實(shí)驗(yàn)室一致的結(jié)果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生。15整理課件青蒿素研究歷史1981年10月在北京召開的由世界衛(wèi)生組織主辦的“青蒿素”國際會(huì)議上，中國《青蒿素的化學(xué)研究》的發(fā)言，引起與會(huì)代表極大的興趣，并認(rèn)為“這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新藥指出方向”。1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。這些成果分別獲得國家發(fā)明獎(jiǎng)和全國十大科技成就獎(jiǎng)。2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥—青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，獲得被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎(jiǎng)。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級(jí)最高級(jí)大獎(jiǎng)。16整理課件青蒿素研究背景瘧疾是種嚴(yán)重危害人類生命健康的世界性流行病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報(bào)告，全世界約數(shù)10億人口生活在瘧疾流行區(qū)，每年2億余人患瘧疾，百余萬人死于瘧疾。因瘧原蟲對(duì)喹啉類藥物已產(chǎn)生抗藥性，所以，瘧疾的防治重新成為世界各國醫(yī)藥界的研究課題。我國是從1964年重新開始了對(duì)抗瘧新藥研究,1969年2月，屠呦呦接受了中草藥抗瘧研究的艱巨任務(wù)。17整理課件青蒿素研究背景她首先從收集整理歷代醫(yī)籍、本草、地方藥志的單、驗(yàn)方入手，還走訪當(dāng)時(shí)中醫(yī)研究院內(nèi)老中醫(yī)專家，搜集建院以來的有關(guān)群眾來信，整理了一個(gè)從2000余方藥中選編的以640種藥物為主的抗瘧方藥集，并且在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，組織鼠瘧篩選。在重新考慮對(duì)一些基礎(chǔ)比較好的藥物進(jìn)行復(fù)篩時(shí)，她又系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)，特別注意在歷代用藥經(jīng)驗(yàn)中吸取藥物合理提取方法的線索，以尋找突破口，東晉名醫(yī)葛洪《肘后備急方》中稱，有“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服”可治“久瘧”。她細(xì)細(xì)琢磨這段記載，覺得里面大有文章。18整理課件青蒿素研究背景屠呦呦根據(jù)這條線索，改進(jìn)了提取方法，采用乙醇冷浸法將溫度控制在60℃，所得青蒿提取物對(duì)鼠瘧效價(jià)有了顯著提高；接著，用低沸點(diǎn)溶劑提取，使鼠瘧效價(jià)更高，而且趨于穩(wěn)定。青蒿提取物對(duì)鼠瘧原蟲抑制率達(dá)100%，她又把青蒿提取物分為中性和酸性兩大部分，并發(fā)現(xiàn)中性部分抗瘧效價(jià)高而毒副作用低，酸性部分無效而毒性大。在確證中性部分為青蒿抗瘧有效部分后，又進(jìn)行猴瘧實(shí)驗(yàn)，取得同樣滿意的效果。1973年，首次試用青蒿素單體，肯定其抗瘧療效勝于優(yōu)選抗瘧藥氯喹。19整理課件屠呦呦在2011年度“拉斯克獎(jiǎng)”頒獎(jiǎng)現(xiàn)場(chǎng)20整理課件藥理作用與臨床應(yīng)用

對(duì)間日瘧和卵形瘧肝臟中的休眠子有較強(qiáng)的殺滅作用，是防治瘧疾遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的主要藥物；能殺滅各種瘧原蟲的配子體，阻止瘧疾傳播。

與紅細(xì)胞內(nèi)期抗瘧藥合用，能根治良性瘧，減少耐藥性的產(chǎn)生。

第一節(jié)抗瘧藥主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥伯氨喹(primaquine)作用機(jī)制可能是其損傷線粒體以及代謝產(chǎn)物6-羥衍生物促進(jìn)氧自由基生成或阻礙瘧原蟲電子傳遞而發(fā)揮作用。

不良反應(yīng)

毒性大，少數(shù)人特異質(zhì)反應(yīng)（急性溶血性貧血和高鐵蛋白血癥）。21整理課件

抑制二氫葉酸還原酶，阻礙瘧原蟲核酸的合成少,多為葉酸缺乏。孕婦禁用第一節(jié)抗瘧藥主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶(pyrimethamine)藥理作用對(duì)原發(fā)性紅外期的瘧原蟲(良、惡)有殺滅作用,常用于病因預(yù)防.對(duì)紅內(nèi)期,僅對(duì)未成熟的裂殖體有作用,控制癥狀起效慢對(duì)配子體:對(duì)配子體無作用,但可阻止配子體在蚊體內(nèi)發(fā)育,阻斷傳播.作用機(jī)制

不良反應(yīng)22整理課件抗瘧藥合理應(yīng)用第一節(jié)抗瘧藥聯(lián)合用藥控制癥狀氯喹敏感者首選腦型瘧：氯喹，奎寧，青蒿素類注射給藥耐氯喹惡性瘧：奎寧，甲氟喹，青蒿素類休止期：乙胺嘧啶和伯胺喹合用病因性預(yù)防：乙胺嘧啶癥狀性預(yù)防：氯喹藥物選擇發(fā)作期：氯喹+伯胺喹休止期：乙胺嘧啶+伯胺喹23整理課件第二節(jié)抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥

阿米巴病特點(diǎn)與阿米巴生活史抗阿米巴病藥腸阿米巴病阿米巴肝膿腫24整理課件第二節(jié)抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥

抗阿米巴病藥物分類抗阿米巴病藥

治療腸內(nèi)、腸外阿米巴病甲硝唑替硝唑治療急性阿米巴痢疾鹵化喹啉類某些抗生素治療腸外阿米巴病依米丁氯喹治療包囊攜帶者二氯尼特25整理課件第二節(jié)抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥

常用抗阿米巴病藥抗阿米巴病藥1.抗阿米巴腸內(nèi)、腸外阿米巴病首選藥2.抗滴蟲病陰道毛滴蟲感染的首選藥3.抗厭氧菌敏感菌有G-桿菌、G+厭氧芽孢桿菌、G+厭氧球菌；用于防治腹腔、盆腔術(shù)后混合感染4.抗賈第鞭毛蟲作用有效藥物少粒細(xì)胞減少、抑制酒精代謝、致畸甲硝唑（metronidazole滅滴靈）藥理作用與臨床應(yīng)用

不良反應(yīng)26整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥

血吸蟲生活史抗血吸蟲病藥27整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥

血吸蟲病特點(diǎn)

致病血吸蟲主要有日本、曼氏、湄公血吸蟲病程分急性期、慢性期和晚期抗血吸蟲病藥28整理課件血吸蟲病血吸蟲病是一種人和動(dòng)物都能受傳染的寄生蟲病。血吸蟲的生活史比較復(fù)雜。成蟲寄生在人、牛、豬或其它哺乳動(dòng)物的腸系膜靜脈和門靜脈的血液中，因此人和這類動(dòng)物被稱為成蟲宿主或終宿主。血吸蟲發(fā)育的不同階段，尾蚴、童蟲、成蟲和蟲卵均可對(duì)宿主引起不同的損害和復(fù)雜的免疫病理反應(yīng)。由于各期致病因子的不同，宿主受累的組織、器官和機(jī)體反應(yīng)性也有所不同，引起的病變和臨床表現(xiàn)亦具有相應(yīng)的特點(diǎn)和階段性。29整理課件血吸蟲病發(fā)病機(jī)理尾蚴穿過皮膚可引起皮炎，局部出現(xiàn)丘疹和瘙癢，是一種速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。童蟲在宿主體內(nèi)移行時(shí)，所經(jīng)過的器官（特別是肺）出現(xiàn)血管炎，毛細(xì)血管栓塞、破裂，產(chǎn)生局部細(xì)胞浸潤和點(diǎn)狀出血。當(dāng)大量童蟲在人體移行時(shí)，患者可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、痰中帶血、嗜酸性粒細(xì)胞增多，這是局部炎癥及蟲體代謝產(chǎn)物引起的變態(tài)反應(yīng)。成蟲一般無明顯致病作用，少數(shù)可引起輕微的機(jī)械性損害，如靜脈內(nèi)膜炎等?？墒牵拇x產(chǎn)物、蟲體分泌物、排泄物、蟲體外皮層更新脫落的表質(zhì)膜等，在機(jī)體內(nèi)可形成免疫復(fù)合物，對(duì)宿主產(chǎn)生損害。血吸蟲病的病變主要由蟲卵引起。蟲卵主要是沉著在宿主的肝及結(jié)腸腸壁等組織，所引起的肉芽腫和纖維化是血吸蟲病的主要病變。30整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥

抗血吸蟲病藥的發(fā)展史

酒石酸銻鉀→呋喃丙胺、硝硫氰銨→吡喹酮

常用抗血吸蟲病藥抗血吸蟲病藥31整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥吡喹酮（praziquantel）藥理作用與臨床應(yīng)用

不良反應(yīng)少、短暫，少數(shù)心電圖可逆性改變。廣譜抗血吸蟲和抗絳蟲藥抗血吸蟲病各類血吸蟲有效，對(duì)各期有效 機(jī)制：增加蟲體內(nèi)鈣，致攣縮、肝移、死亡損傷蟲體皮層，造成空泡破裂、吞噬死亡 特點(diǎn)：療程短，不良反應(yīng)輕，遠(yuǎn)期療效好，無蓄積抗其他吸蟲華支睪吸蟲、肺吸蟲、姜片蟲抗絳蟲病各類絳蟲32整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥絲蟲生活史

在我國主要為班氏絲蟲和馬來絲蟲抗絲蟲病藥33整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥絲蟲病的特點(diǎn)淋巴管及淋巴結(jié)炎、結(jié)締組織慢性增生抗絲蟲病藥下肢象皮腫陰囊象皮腫34整理課件第三節(jié)抗血吸蟲病藥與抗絲蟲病藥常用藥物

乙胺嗪、依維菌素等抗