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摘要帕金森病(Parkinson'sDisease,PD)是一種中樞神經(jīng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病。PD的主要病理表現(xiàn)是黑質(zhì)內(nèi)DA神經(jīng)元變性,中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)含量削減,而DA的耗竭程度與PD的嚴(yán)峻程度相全都:同時(shí)還伴有乙酰膽堿(Ach)、5一羥色胺(5—HTXr—氨基丁酸和神經(jīng)肽15多種神經(jīng)遞質(zhì)的特別和平衡失調(diào),從而引起一系列臨床癥狀如肌肉震顫、僵直、姿態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)困難等。經(jīng)典的帕金森病要主要包括擬多巴胺類藥和抗膽堿藥兩類。前者通過直接補(bǔ)充DA前體藥或抑制DA降解而產(chǎn)生作用;后者通過拮抗相對(duì)過高的膽堿能神經(jīng)功能而緩解癥狀,兩藥合用可增加療效,其目標(biāo)是恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。一、你多巴胺類藥(-)多巴胺的前體藥左旋多巴(L—DOPA,levodopa)(二)多巴胺的增效藥1、氨基酸托竣酸(AADC加]制藥卡比多巴(Carbidopa\節(jié)絲歌benserazide)2、MAO-13抑制藥司來吉蘭(selegiline\硝替卡朋(nitecapone\托卡朋(tolcapone\恩他卡朋(entacaponeX(三)多巴胺受體感動(dòng)藥溪隱亭(bromocriptine\利修來得(lisuride\羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole\阿撲嗎啡(apomorphine)(四)促多巴胺釋放藥金剛烷胺(amantadine)二、抗膽堿藥苯海索(benzhexol\苯扎托品(benzatropine)刖百帕金森病(parkinson1sdisease,PD)又稱震顫麻痹(paralysisagitans),是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。因英國(guó)人James.parkinson于1817年首先描述而得名。其典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和共濟(jì)失調(diào)。臨床上按不同緣由分為:原發(fā)性、動(dòng)脈粥樣硬化、腦炎后遺癥和化學(xué)藥物中毒(如Mn2+、CO、抗精神病藥物中毒)等四類,它們均消失相同的主要癥狀,總稱為帕金森綜合癥。PD的發(fā)病緣由及機(jī)制尚不清晰。1960年,奧地利醫(yī)生Hornykiewicz首先發(fā)覺原發(fā)性PD患者的黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)多巴胺含量極度削減。其后討論又發(fā)覺PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元幾乎完全脫失,其分布于紋狀體的神經(jīng)末梢退行性變性。以此為基礎(chǔ)提出的發(fā)病機(jī)制假說即"多巴胺學(xué)說"。該學(xué)說認(rèn)為,帕金森是由于紋狀體內(nèi)多巴胺削減或缺乏所致,其原發(fā)性因素是黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性病變。黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體,其末梢與尾一殼核神經(jīng)元形成突觸,以DA為遞質(zhì),對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用;另一方面,尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾一殼核神經(jīng)元形成突觸,以乙酰膽堿為遞質(zhì),對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用。正常是這兩條通路功能處于平衡狀態(tài),共同調(diào)整運(yùn)動(dòng)功能帕金森患者因黑質(zhì)病變,DA合成削減,使紋狀體DA含量削減,造成黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱,膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì),因而消失肌張力增高癥狀。該學(xué)說得到很多實(shí)施支持:死于帕金森病的患者紋狀體中DA含量?jī)H為正常人的5%?10%;提高腦內(nèi)DA含量或應(yīng)用DA受體感動(dòng)藥可顯著緩解震顫麻痹等癥狀;耗竭黑質(zhì)一紋狀體內(nèi)DA、用神經(jīng)毒素MPTP選擇性地破壞黑質(zhì)DA能神經(jīng)元或長(zhǎng)期使用DA受體拮抗藥可導(dǎo)致震顫麻痹;膽堿受體藥阻斷藥可緩解帕金森的某些癥狀。1、左旋多巴長(zhǎng)期以來左旋多巴為帕金森病藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)。PD患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變,酪氨酸羥化酶同步削減,使腦內(nèi)酪氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)—DOPA極度削減,但將L—DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的力量仍存在。L—DOPA是多巴胺的前體,通過血腦屏障后,補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足而發(fā)揮的治療作用。左旋多巴治療早期約80%患者消失厭食、惡心、嘔吐,數(shù)周后能耐受,還可引起腹脹、腹痛和腹瀉等胃腸道反應(yīng)。治療初期30%患者消失直立型低血壓、心律不齊等心血管反應(yīng)。長(zhǎng)期服用多巴胺受體過度興奮,消失手足、軀體和舍的不自主運(yùn)動(dòng),服用兩年以上者發(fā)生率為90%。服藥3?5年后有40%?80%患者消失癥狀快速波動(dòng),重則消失"開-關(guān)反應(yīng)"。"開”時(shí)活動(dòng)正常或幾近正常,二"關(guān)"時(shí)突然消失嚴(yán)峻的PD癥狀。消失精神錯(cuò)亂的病例占10%?15%,有逼真的夢(mèng)幻、幻想、幻視等,也有抑郁癥等精神病癥狀。2、左旋多巴增效藥由于長(zhǎng)期使用左旋多巴治療效果降低,且消失以上不良反應(yīng),所以又消失了新藥與左旋多巴藥聯(lián)合用藥提高藥效,延長(zhǎng)患者壽命,生活質(zhì)量明顯提高。卡比多巴不能通過血腦屏障,與L-DOPA合用時(shí),僅能抑制外周AADCe此時(shí),由于L-DOPA在外周的托所作用被抑制,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的L-DOPA增加,使用量可削減75%,而是不良反應(yīng)明顯削減,癥狀波動(dòng)減輕,作用不受維生素B6的干擾。司來吉蘭與L-DOPA合用后,能增加療效,降低L-DOPA用量,削減外周反應(yīng),并能消退長(zhǎng)期單獨(dú)使用L-DOPA消失的"開-關(guān)反應(yīng)"。左旋多巴口服后,絕大部分藥物在外周被多巴胺脫竣酶(DDC)和兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)代謝,只有大約1%的劑量到達(dá)腦組織。左旋多巴和DDC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用后,加用COMT抑制劑使左旋多巴在外周的代謝削減,提高了左旋多巴的生物采用度,使更多的左旋多巴進(jìn)入中樞,提高了腦內(nèi)左旋多巴的采用度。多巴胺在腦內(nèi)最終失活主要取決于單胺氧化酶(MA0)和COMT的作用,通過COMT抑制劑來抑制腦內(nèi)多巴胺的甲基化,從而組織起降解。COMT抑制劑在中樞還可以減低尾狀核、豆?fàn)詈藘?nèi)的多巴胺分解代謝,使腦內(nèi)可采用的左旋多巴含量增加,提高其生物采用度。在外周血與腦內(nèi)恩他卡朋(Ent)對(duì)COMT的抑制作用與劑量有關(guān)。30mg.kg-lEnt可降低紋狀體高香草酸(HVA)水平,而較小劑量Ent之在外周血中選擇性地抑制COMT,并且對(duì)COMT的抑制作用為可逆的。COMT抑制劑通過轉(zhuǎn)變血漿左旋多巴動(dòng)力學(xué)及延長(zhǎng)其半衰期,不增加左旋多巴血漿峰濃度,而增加其生物采用度,并削減左旋多巴高峰劑量消失的不良反應(yīng),從而削減左旋多巴長(zhǎng)期治療后產(chǎn)生的癥狀波動(dòng)。3、多巴胺(DA)受體感動(dòng)藥已知DA受體有5種亞型,紋狀體以D1和D2受體為主,而D3、D4和D5受體主要存在于邊緣系統(tǒng)和其他DA能通道。雖然DI、D2受體在紋狀體中的調(diào)整功能還不完全清晰,但D2受體與PD的癥狀關(guān)系較為親密。PD患者腦內(nèi)紋狀體D1受體削減,而D2受體增加。激活D1受體有利于D2受體活動(dòng)的啟動(dòng),使D2間接介導(dǎo)的活性增加。有討論發(fā)覺,同時(shí)多個(gè)受體的感動(dòng)藥比感動(dòng)帶一手提的藥物作用效果更好。DA受體感動(dòng)藥的有點(diǎn):多巴胺受體感動(dòng)藥可直接作用于多巴胺受體;不依靠?jī)?nèi)源性DA及其合成酶,使用左旋多巴前單獨(dú)使用有效;在紋狀體內(nèi)其半衰期比左旋多巴長(zhǎng),有利于克服癥狀波動(dòng);不產(chǎn)生自由集團(tuán)或潛在的毒性代謝產(chǎn)物;在腸道和血腦屏障水平不存在轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制;選擇性激活受體,演唱左旋多巴效果,推遲不良反應(yīng)消失的時(shí)間;可以非胃腸道給藥。4、抗膽堿能藥物多巴胺的活性下降可是膽堿作用增加。在左旋多巴使用以前,抗膽堿能藥物是唯一用來治療PD的藥物,目前特殊是對(duì)于有震顫和流涎的病人仍較為有用??鼓憠A能藥物有苯海索、苯扎托品、丙環(huán)定和比哌李登,在加拿大還有普羅吩胺。雖然沒有左旋多巴和多巴胺感動(dòng)劑有效,但他們可用作補(bǔ)充治療??鼓憠A能藥物的不良反應(yīng)包括口干、便秘、尿潴留和青光眼加重,中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括記憶力減退、思維混亂和幻覺,在老年病人中特殊嚴(yán)峻??菇M胺藥物也有抗膽堿能活性,對(duì)無法耐受更為有效的抗膽堿能藥物病人有肯定的作用。左旋多巴合用卡比多巴是治療PD最有效的方法,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不會(huì)加重癥狀,但有些臨床醫(yī)師在疾病早期不用該方法,特殊是對(duì)年輕病人,試圖演唱長(zhǎng)期使用后消失的并發(fā)癥和局限性。多巴胺感動(dòng)劑是其次有效的藥物,可在左旋多巴使用之前單獨(dú)使用或者作為幫助治療。增加一種由外周作用的COMT抑制劑可以削減晚期病人的癥狀波動(dòng)。全部PD病人在某一時(shí)間段都要服用卡比多巴/左旋多巴,其控釋配方的汲取一般不太穩(wěn)定。在多巴胺感動(dòng)劑中,新的非麥角胺類藥物羅匹尼羅和普拉克索比麥角胺類的藥物的不良反應(yīng)少,也更廉價(jià)。從平安性考慮,COMT抑制劑恩他卡朋比托卡朋更好??鼓憠A能藥物可作為左旋多巴的幫助治療,用于掌握震顫和流涎。治療凈勝癥狀最好選用嗟硫平和氯氮平。皮下注射阿撲嗎啡可用于〃關(guān)〃時(shí)期病人的補(bǔ)救措施。參考文獻(xiàn):楊寶峰《藥理學(xué)》第八版人民衛(wèi)生出版社楊穎琳,史美甫帕金森的藥物治療藥學(xué)專論2005年第14卷第12期蘇勝,王亞樓抗帕金森藥物的討論進(jìn)展中國(guó)藥物討論與檢測(cè)2005年第4卷王剛,周海燕,鄭泅,譚玉燕,孫小康,王瑛,王增,陳生弟帕金森病患者康帕金森藥物應(yīng)用狀況調(diào)查JClinNeuurol,October2006,Vol,19,NO.5阿麗塔,劉曉婷,王敏抗帕金森新藥的研發(fā)進(jìn)展中國(guó)藥事2022年第26卷第6期張穎冬多巴胺能藥物治療抗帕金森病的長(zhǎng)時(shí)程反應(yīng)ChinClinNeurosci2022,20(2),233-277杜冠華,穆鑫,李曉秀,于昕抗帕金森病藥物討論進(jìn)展與新藥研發(fā)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物討論所孫斌,羅毅帕金森病的現(xiàn)代
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