醫(yī)學(xué)免疫學(xué)細(xì)胞因子

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)細(xì)胞因子第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四

第六章細(xì)胞因子

（cytokine，CK）

第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點第二節(jié)細(xì)胞因子的分類第三節(jié)細(xì)胞因子受體第四節(jié)細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四一、概念細(xì)胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞（免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞），由細(xì)胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱。

CK為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。細(xì)胞因子概述二、命名單核因子：單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子：淋巴細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子：刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟

第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點

一、細(xì)胞因子的基本特征：

1.小分子（8-30kD）蛋白質(zhì)；2.可溶性；3.高效性，在極低的濃度下即有生物學(xué)活性；4.通過結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；5.可誘導(dǎo)產(chǎn)生；6.半衰期短；7.效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用

二、細(xì)胞因子的作用方式：自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌

IL-2T細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子的靶細(xì)胞也是其產(chǎn)生細(xì)胞IL-12T細(xì)胞DC旁分泌細(xì)胞因子的靶細(xì)胞與其產(chǎn)生細(xì)胞非同一細(xì)胞，而是鄰近細(xì)胞TNF-αMo/Mφ遠(yuǎn)處靶細(xì)胞內(nèi)分泌高濃度細(xì)胞因子作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點三、細(xì)胞因子的功能特點

多效性

一種CK可對多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)重疊性

不同細(xì)胞因子可作用于同一靶細(xì)胞產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)拮抗性一種CK抑制其他CK的功能協(xié)同性

一種CK增強其他CK的功能網(wǎng)絡(luò)性第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四IL-4Th細(xì)胞肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四B細(xì)胞細(xì)胞因子的協(xié)同性IL-4IL-5+更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四B細(xì)胞細(xì)胞因子的拮抗性IL-4INF-γINF-γ能阻斷IL-4誘導(dǎo)的IgE類別轉(zhuǎn)換第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞因子的多源性與多向性

IL-2IFN-

TNF-T細(xì)胞IFN-T細(xì)胞NK細(xì)胞第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類白細(xì)胞介素interleukin，IL干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趨化因子chemokine生長因子growthfactor，GF根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，細(xì)胞因子分6類：第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類一、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

原指由白細(xì)胞產(chǎn)生在白細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的CK，現(xiàn)通指一類結(jié)構(gòu)與功能已基本明確，在細(xì)胞間有重要調(diào)節(jié)作用的CK。如：單核巨噬細(xì)胞

IL-1TH1細(xì)胞

IL-2TH2細(xì)胞IL-4、5、6

目前已知IL有IL1～I(xiàn)L-38。第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類一、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)淋巴細(xì)胞活化因子(LAF）IL-1單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞增殖和分化,刺激造血細(xì)胞,參予炎癥反應(yīng)T細(xì)胞生長因子IL-2活化的T細(xì)胞T和B增殖分化，增強NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T細(xì)胞多能造血干細(xì)胞增殖，促肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類二、集落刺激因子

(colony-stimulatingfactor，CSF)

概念：指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞增殖、分化的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、

TPO、IL-3（multi-CSF）等。第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類三、干擾素家族（interferon,IFN）名稱類型主要產(chǎn)生細(xì)胞功能IFN-αⅠ型干擾素

漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞抗病毒，免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)MHCⅠ類和Ⅱ類分子的表達(dá)IFN-βⅠ型干擾素

成纖維細(xì)胞抗病毒，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)MHCⅠ和Ⅱ類分子的表達(dá)IFN-Ⅱ型干擾素活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，抗病毒，促進(jìn)MHC分子表達(dá)和抗原提呈，抑制Th2細(xì)胞分化，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化

是作用于細(xì)胞后產(chǎn)生的一種具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多功能糖蛋白。第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四干擾素抗病毒作用第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類四、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)

根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-α、TNF-β（一）TNF-α：細(xì)胞來源：活化的單核巨噬細(xì)胞（主要）；T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。（二）TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-α的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。

細(xì)胞來源：激活的T細(xì)胞。

TNF生物學(xué)功能：調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類五、趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細(xì)胞向一定方向移行，也可刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：1.CC亞家族：MCP-1，對單核細(xì)胞、T細(xì)胞、DC等有趨化激活作用。2.CXC亞家族：IL-8，趨化激活中性粒細(xì)胞，刺激血管生成。3.C亞家族：

Lymphotactin，對T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC等有趨化作用。4.CX3C亞家族：Fanctalkine，對單核細(xì)胞、T細(xì)胞、有趨化作用。第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類五、趨化因子（chemokines）第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類六、其他細(xì)胞因子（一）包括TGF-β(transforminggrowthfactor-β，轉(zhuǎn)化生長因子-β)2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生長因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，神經(jīng)生長因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生長因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)等。第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)細(xì)胞因子的分類六、其他細(xì)胞因子(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）

1.細(xì)胞來源：T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等。

2.生物學(xué)功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）

(1)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生；

(2)抑制B細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；

(3)抑制NK細(xì)胞活化和IL-2的LAK細(xì)胞誘導(dǎo)作用；

(4)抑制Mφ活化和前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生；

(5)抑制多種細(xì)胞增殖（如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），但促成纖維細(xì)胞增殖，加速傷口愈合；

(6)某些腫瘤細(xì)胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體（跨膜糖蛋白）

膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）

胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）

細(xì)胞因子通過結(jié)合細(xì)胞上相應(yīng)受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)細(xì)胞因子受體（一）細(xì)胞因子受體分類-根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征分5類1.Ⅰ類細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在

Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、

IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)細(xì)胞因子受體2.Ⅱ型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：I型、II型IFN的受體。3.腫瘤壞死因子受體家族

（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)細(xì)胞因子受體4.免疫球蛋白超家族(IgSF)(1)結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)細(xì)胞因子受體5.趨化因子家族受體(G蛋白偶聯(lián)受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點：含有7個疏水性跨膜區(qū)(-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。（2）成員包括：

CXCR---結(jié)合CXC型趨化因子（如IL-8）

CCR----結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)細(xì)胞因子受體第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)細(xì)胞因子受體（二）可溶型CKR和CKR拮抗劑1.可溶型CKR

（1）存在：血清、尿液等體液。（2）可能作用：

A.與膜受體競爭結(jié)合細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞因子的作用。

B.與細(xì)胞因子結(jié)合,轉(zhuǎn)運至機體相關(guān)部位，增加局部細(xì)胞因子的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。2.CKR拮抗劑（天然存在）作用：抑制細(xì)胞因子與相應(yīng)受體的結(jié)合從而干擾機體的免疫功能。如：IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）結(jié)合IL-1R而抑制IL-1的活性；痘病毒產(chǎn)生的TNF和IL-1結(jié)合蛋白抑制和消除TNF和IL-1的致炎癥作用。第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四可溶型細(xì)胞因子受體和拮抗劑第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能一、調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能

1.調(diào)控免疫細(xì)胞在中樞免疫器官的發(fā)育、分化

2.調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化、活化和功能

IL-4、IL-5、IL-6和IL-3等可促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖和分化為抗體產(chǎn)生細(xì)胞

IL-2、15促T細(xì)胞增殖

IL-12促T向Th1的分化

IFN-γ活化M-Mφ、CTL等

IL-2刺激CTL增殖與分化等第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第33頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能二、調(diào)控機體的免疫應(yīng)答

多種細(xì)胞因子通過激活相應(yīng)的免疫細(xì)胞直接或間接調(diào)控固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染、抗腫瘤、誘導(dǎo)凋亡等功能。1、抗感染作用

（1）抗菌免疫：（2）抗病毒免疫：2.抗腫瘤作用：可直接或間接發(fā)揮抗腫瘤作用3.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：在TNF家族中，有一些細(xì)胞因子可直接殺傷靶細(xì)胞或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡4.其它作用：刺激造血、促進(jìn)組織創(chuàng)傷修復(fù)、促進(jìn)血管的生成等。

第34頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第35頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第36頁，共39頁，2023年，2月20日，星期四第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床（一）細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生1.細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm）：

是指由于機體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象。細(xì)胞因子風(fēng)暴也是引起急性呼