臨床新藥研究的設(shè)計與統(tǒng)計

臨床新藥研究的設(shè)計與統(tǒng)計

精選課件**臨床研究的設(shè)計**

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(一)專業(yè)原則（統(tǒng)計前提）

1醫(yī)學倫理學起步-發(fā)展-重視(一票/人否決），SOP

2研究基礎(chǔ)研究者手冊,文獻資料,毒性,療效,ADR

3目的明確方案合理,療效提高,提前,ADR減少

4一致性檢驗統(tǒng)一檢驗，量表評分，同一SOP

5專業(yè)標準診斷標準,納入標準(是),排除標準(否)，

退出標準,剔除標準,中止標準,療效標準

中途退出(dropout,中輟，脫落)要統(tǒng)計

醫(yī)師:依從差,轉(zhuǎn)科,夾雜癥,泄盲,重癥不良反應(yīng)

病人:療效不佳.難以耐受.經(jīng)濟,失訪,其他

剔除(誤診,誤納,一次藥也未服，無記錄)，無法統(tǒng)計

試驗中止

出現(xiàn)嚴重ADR,無效，申辦人中止,SFDA中止精選課件(二)統(tǒng)計原則

1重復(fù)

藥品注冊管理辦法有重復(fù)例數(shù)的規(guī)定

1）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求(α=0.05β=0.2)

非劣性試驗：N=12.365XP(1-P)/δ2(計數(shù)）

N=12.365X(S/δ）2

（計量）

等效性試驗：N=17.127XP(1-P)/δ2(計數(shù)）

N=17.127X(S/δ）2

（計量）

2）同時不得少于規(guī)定的最低例數(shù)

例數(shù)應(yīng)足以（90%概率）發(fā)現(xiàn)1%及0.1%的不良反應(yīng)

每中心試驗組例數(shù)符合統(tǒng)計學分析要求精選課件2對照

1)對照組的選擇

同類,同型,同用法,理由,咨詢

同時,同地,同條件,注意可比性

安慰劑為對照有利于更好的判定藥效,減少心理干擾

可用情況：（1）無公認的干預(yù)；（2）只造成暫時影響；（3）有公認干預(yù)，但影響結(jié)果，而安慰劑不造成嚴重的影響。

被選的典型藥,曾和安慰劑對照，改變劑型者以原劑型為對照，說明選擇理由，確切療效，同批號，需檢驗

2)比例

II期臨床:

多為1:1對照

III期臨床:可用2:1或3:1,不用開放組

IV期臨床:一般不用對照.

精選課件3)對照設(shè)計類型

常用多中心,隨機,雙盲,平行設(shè)計

(1)平行設(shè)計

同步進行,分層分段情況及理由

開放設(shè)計(無對照設(shè)計)IV期可不設(shè)對照

II,III期不用開放組,2:1.3:1也比開放組好

如不設(shè)對照應(yīng)說明理由

(2)交叉設(shè)計

AOB,BOA,應(yīng)說明清洗期長短及依據(jù)

AOB組--處理A結(jié)果A清洗期處理B結(jié)果B

BOA組--處理B結(jié)果B清洗期處理A結(jié)果A

(3)析因設(shè)計

2X2析因設(shè)計：O，A，B，A+B精選課件(5)配對設(shè)計

用于同一病人自身兩處用藥

因不能作安全性評價,故少用

(6)對應(yīng)設(shè)計

按病種對應(yīng),說明對應(yīng)條件理由

可增加可比性,仍作兩組分析,不用配對分析

(7)階段設(shè)計(成組序貫試驗)

研究分階段進行,進行期中統(tǒng)計分析

如:100對→100對→120對，分三階段進行

應(yīng)按統(tǒng)計原則制定計劃,不可中途改變

確定無效可終止研究

確定有效,仍應(yīng)完成安全性評價的最低例數(shù)

(8)可變劑量設(shè)計

將可變劑量作為整體方案

如:初始量一片,如無效,第二周起,用二片精選課件(9)加藥設(shè)計與有效藥聯(lián)用分析藥效及ADR

A組---試驗藥+某有效藥---結(jié)果1

B組---對照藥+某有效藥---結(jié)果2

(10)撤藥設(shè)計區(qū)分治標性,還是治本性

A組---試驗藥,結(jié)果1---安慰劑,結(jié)果1c

B組---對照藥,結(jié)果2---安慰劑,結(jié)果2c

(11)分支交叉設(shè)計A組B組

新藥100人安慰劑100人

新藥安慰劑新藥安慰劑

20人80人80人20人

200人中用新藥者180人占90%,

完全用安慰劑者20人占10%，可作補償處理

精選課件

3隨機

隨機是使干擾因素受到隨機安排，可重復(fù)

1)分層分段均衡隨機

主要因素分層均衡.次要因素分段隨機

以主要因素(醫(yī)院,病種)進行分層,不宜過多

以入院順序每4-10人進行分段,可減少

季節(jié),氣溫,濕度,病原攻擊力變動引起的干擾

2)對應(yīng)均衡隨機

按病種一一對應(yīng),隨機分配到各組.

適用于抗癌輔助藥,病種多且影響療效者精選課件4盲法

1)設(shè)盲工作由申辦者在統(tǒng)計學家指導(dǎo)下進行

2)盲態(tài)檢查色,香,味,形,包裝,五人查不出

劑型不同用雙模擬法或膠囊技術(shù)

檢驗，隨機編碼.病人按碼用藥

3)解盲（非盲設(shè)計說明不設(shè)盲的理由）

一級(代碼)解盲編碼→AB,進行統(tǒng)計分析

二級(全部)解盲AB→藥名,進行臨床總結(jié)

4)分裝

三袋法:標簽上不寫藥名或A,B

大袋(藥盒)只有編號及姓名,內(nèi)裝藥物.

中袋(遞補信封)有二個遞補號,不致破盲

療程過長者,不用中袋,可增20%病例,應(yīng)做完

小袋(應(yīng)急信封)有實際藥名及搶救匯報措施精選課件國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件：XXXXX

XXXX臨床研究用藥藥物編號：108適應(yīng)癥：各種疼痛性關(guān)節(jié)炎。用法與用量：均勻涂沫于疼痛部位，每次1~2個黃豆粒大小的用量；每日3次。規(guī)格：20g/支貯存：遮光，密封，在陰涼處保存。注意事項：1、請用于完整皮膚，不可用于皮膚破損部。2、勿與眼睛及粘膜接觸。3、僅供外用，切勿入口。精選課件

**臨床試驗的一般安排**

(一)臨床研究前統(tǒng)計人員參與全過程.

1研究者手冊，臨床研究方案（GCP新要求）

2病例記錄表(CRF)流程表,填寫說明,逐日登表,

AE表,知情同意書,負責人確認簽名表,

打鉤，少寫，可統(tǒng)計，剔除者及退出者也保留

3統(tǒng)計計劃書數(shù)據(jù)管理,統(tǒng)計方法,設(shè)盲及盲表

4統(tǒng)計分析樣表總表,各中心分表

5隨機分組表設(shè)盲,盲態(tài)檢查,分裝藥盒

(二)臨床研究按序號收納病人,逐日觀測記錄

(三)臨床研究后CRF第二聯(lián)的收集

1數(shù)據(jù)管理雙重錄入,核對,書面問詢表,鎖定

2一級解盲統(tǒng)計人員提交統(tǒng)計分析表

3二級解盲臨床人員提交臨床總結(jié)及分總結(jié)cells(800-R0+i,140)精選課件**臨床研究的統(tǒng)計方法**

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(一)統(tǒng)計方法的選用

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統(tǒng)計方法種類甚多,也在不斷發(fā)展

宜采用經(jīng)典的統(tǒng)計方法

因數(shù)據(jù)特點而采用較特殊的方法應(yīng)說明理由

并列出文獻來源.

統(tǒng)計方法的計算并不復(fù)雜,但應(yīng)注意選用得當

統(tǒng)計方法用選錯誤時,使用任何優(yōu)秀軟件

也難以得到正確的統(tǒng)計結(jié)果.

注意軟件的合法性精選課件1基本方法

t檢驗,卡方檢驗,方差分析

CMH檢驗(Ridit檢驗,秩和檢驗,等級檢驗)

2常用方法

1)計量資料

方差不齊Cohran-Cox法,Satterthwaite法

時序資料多種方法，協(xié)方差分析,AUC,

t2檢驗

正態(tài)檢驗

Shapiro-WilkW法,D法

期中檢查重復(fù)顯著性檢驗

多中心研究一致性檢驗,方差分析,中心間差異

2)計數(shù)資料

多中心研究

多中心CMH檢驗,卡值檢驗

3)等級資料多中心CMH檢驗精選課件

(二）計數(shù)數(shù)據(jù)卡方法應(yīng)注意的問題

常用卡方2×2檢驗（四格表法）

使用前應(yīng)注意：

1)%的數(shù)據(jù)并非一定是計數(shù)數(shù)據(jù)(歸檔數(shù)據(jù))

用藥前后變化率,每例一個數(shù)據(jù),是計量數(shù)據(jù)

2)總例數(shù)<30例時

Yates連續(xù)性校正卡方檢驗

3)四格表某格例數(shù)<5例時

Fisher確切概率檢驗

4)基線效應(yīng)問題變化率，變化值,分值增減率

變化等級(降1，2...數(shù)）,

5)變化情況問題四種情況:正正,正異,異異,異正

復(fù)常率,轉(zhuǎn)陰率=異正/(異正+異異)

轉(zhuǎn)異率,反跳率=正異/(正正+正異)精選課件分值增減率

例:藥前50,藥后25,最高分80,最低分10

老法

變化率=(藥前-藥后)/藥后*100%

=(50-25)/50*100%=50%

新法減分率=(藥前-藥后)/(藥前-最低分)*100%

=(50-25)/(50-10)*100%=62.5%

增分率=(藥前-藥后)/(最高分-藥前)*100%

4)偏態(tài)數(shù)據(jù)最好用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換(對數(shù)或倒數(shù))

也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)

5)時間資料如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數(shù)據(jù)處理

6)時序性資料用各時段變化率作兩組t檢驗

加有效時間窗(EW)或峰值,峰時

加曲線下面積法(AUC)或協(xié)方差精選課件陰轉(zhuǎn)率分析之例

錯誤表(甲表)A組B組

正異正異

用藥前20804060

用藥后30705050

錯誤結(jié)論:用藥后,異常者均減少10%,10例,兩組差不多

正確表(乙表)正正正異異正異異合計陰轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)正)率

A組1010206010020/8025.0%

B組2020303010030/6050.0%

A組后正后異合計B組后正后異合計

前正101020前正202040

前異206080前異303060

合計3070

100

合計5050

100

A組不如B組,甲表錯在只看外框,未看內(nèi)涵精選課件（三）計量數(shù)據(jù)t檢驗的注意事項

1)離群數(shù)據(jù)

按專業(yè)決定取舍.并非一定舍去

2)方差不齊

用校正的t值法(t’值法)

3)不定值數(shù)據(jù)用非參(秩和,序值,W-M-W法)

4)偏態(tài)數(shù)據(jù)

最好用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換(對數(shù)或倒數(shù))

也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)

5)時間資料

如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數(shù)據(jù)處理

6)時序性資料

用各時段變化率作兩組t檢驗

加有效時間窗(EW)或峰值,峰時

加曲線下面積法(AUC)或協(xié)方差精選課件

(1)離群值處理之例

正規(guī)用Grubbs法.簡法用2.5×SD

如70717275757676787917.

M±2.5×SD=68.9±2.5×16.5

=[22.7→115.1]

17在M±2.5×SD之外,可舍.

注意77787878787878787971.

M±2.5×SD=77.3±2.5×2.26

=[71.6→83.0]

71在M±2.5×SD之外,從專業(yè)看不舍精選課件

(2)方差不齊之例

正規(guī)用方差齊性檢驗,

簡法按(n1≥10,n2≥10)表

兩SD相差一倍以上肯定方差不齊.用t’檢驗.

如A組78.2±4.8B組66.7±2.1

4.8與2.1差一倍以上,肯定方差不齊

(3)不定值之例

如>80u,<16sec,>4h等,無法算均數(shù)

用非參數(shù)統(tǒng)計法秩和檢驗,序值法,W-M-W法.

或作數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換.X=1/Xo,X=log(Xo)

注意:原值最小不得為0精選課件

(4)偏態(tài)檢查之例

正規(guī)用D檢驗或W檢驗

簡法根據(jù)卡方檢驗原理,設(shè)n為每組例數(shù)

當均數(shù)兩側(cè)例數(shù)之差(D)大于2×

n時

D>2×

n.肯定偏態(tài).不宜用t檢驗,改用非參數(shù)統(tǒng)計

n=60例時,

如D>16,肯定偏態(tài)（2×

60=15.5=16）

故一側(cè)≥39例時,則D=39-21=18,肯定偏態(tài)

n=100例時,如D>20,肯定偏態(tài)(2×100=20)

故一側(cè)≥61例時,則D=61-39=22,肯定偏態(tài)精選課件

(5)時序性資料之例

有療前及療后的對應(yīng)數(shù)據(jù).用變化值或變化率

進行組間t檢驗.不用前后配對,不用實測值.

組n療前療后療后療后

別實測值變化值變化率%

甲2585±1981±16-4.0±6.9-5.6±6.5

乙2573±2875±212.0±9.11.9±8.9

t值1.77(-)

1.14(-)2.63(+)

3.40(*)

說明三者不同,變化率較好,也較合理精選課件

(四)等級資料

1等級劃分以4級較為合適

痊愈/臨控,顯效,進步,無效.

完全緩解,部分緩解,穩(wěn)定,無效惡化

總有效率=（痊愈/臨控+顯效）/總觀察數(shù)

顯效,有效,無效總有效率=(有效+顯效)/總??

2資料類型雙向無序、單向有序、雙向有序卡方

3分析方法

簡單等級計分常有偏態(tài),應(yīng)注意

如:00000001120.4±0.7

等級資料應(yīng)作等級序值法或Ridit法，CMH法精選課件

(五)等效性分析

1計量資料的等效性分析

以己知有效藥為對照應(yīng)采用等效性檢驗

雙向單側(cè)t檢驗,與顯著性檢驗性質(zhì)不同,有”等效標準”

一般用參比組均數(shù)的10%-20%,或SD的20%-50%,或按專業(yè)

如血壓用3mmHg,膽固醇用20mg/dl,WBC用500/mm3等

設(shè)規(guī)定新藥藥效向下應(yīng)高于參比藥的90%(RL)且P<0.05

向上應(yīng)低于參比藥的110%(RH)且P<0.05

公式為tL=(T-RL)/Se

tH=(RH-T)/Se

判斷:tL,,tH均>t(單側(cè),0.05)為等效性合格,

任一側(cè)t

<t(單側(cè),0.05)為等效性不合格.

注意,不合格并非等于兩組差異有顯著意義tH精選課件計量資料的等效性分析之例

新藥組70例：藥效均數(shù)為28標準差為3

參比組70例：藥效均數(shù)為30標準差為4

等效標準加減10%RL=30*90%=27RH=30*110%=33

S12+S2242+32

Se=------=------=√0.3571=0.6

√n√70

代人公式

tL=(T-RL)/Se=(28-27)/0.6=1.667,>1.653,P<0.05

tH=(RH-T)/Se=(33-28)/0.6=8.333,>1.653,P<0.05

判斷:tL,,tH均>t(單側(cè),0.05)(1.653),等效性合格

精選課件

2計數(shù)資料的等效性分析

雙向單側(cè)U檢驗,臨床有效率等效標準可取±10%,

新藥有效率向下應(yīng)高于標準藥有效率減10%,

向上應(yīng)低于標準藥有效率加10%

公式為

共同有效率Pc=(X1+X2)/(n1+n2)

共同標準誤Se=√Pc(1-Pc)(1/n1+1/n2)

低方向

UL=(T-RL)/Se

高方向UH=(RH-T)/Se

判斷:UL,,UH均>1.645,為等效性合格(P<0.05)

任一側(cè)<1.645,為等效性不合格(P>0.05)精選課件計數(shù)資料的等效性分析之例

新藥100例有效72例,T=72%對照100例有效70例,R=70%

等效標準:加減10%(0.1)等效低限(RL)=60%

等效高限(RH)=80%

計算出：

Pc=(72+70)/(100+100)=71%

Se=√71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42%

UL=(72-60)/6.42=1.87>1.645,低方向合格

UH=(80-72)/6.42=1.25<1.645,高方向不合格

結(jié)論:高方向UL<U(0.05,單),等效性檢驗不合格

注意:本例卡方法檢驗P>0.05,但等效性并不合格。

精選課件

(六)非劣性分析與優(yōu)效性分析

假設(shè)檢驗

等效性分析(雙向單側(cè))

T在R±δ范圍內(nèi)

非劣性分析(單向單側(cè))T>R-δ

優(yōu)效性分析(單向單側(cè))T-R>Δ（安慰劑）

T-R>D-δ

例數(shù):優(yōu)效安慰劑<非劣性<等效<優(yōu)效(陽)Δ>δ

等效與非劣δ越小,例數(shù)要求越多；優(yōu)效相反

Δ陽性藥與安慰劑療效之差（正值,且有臨床意義）,療效之差越大例數(shù)要求越少精選課件(七)合格病例分析及意向性分析

1合格病例分析(PerProtocol,PP)

對完成治療方案,且依從性好的病例分析

分析不良反應(yīng)時所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計

分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應(yīng)予統(tǒng)計

2意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)

對意愿用藥者的分析更接近于上市實際情況

包括合格病例及己接受治療又退出的病例

退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù)

不包括剔除的病例(誤納,誤診,一次藥也未服者)

應(yīng)在表題后注明該表是PP還是ITT

精選課件**臨床統(tǒng)計人員的任務(wù)**

臨床統(tǒng)計人員應(yīng)參加臨床研究的全過程

研究前,提出例數(shù)估算.設(shè)計方案.設(shè)盲分組等意見

計劃確定后,寫出統(tǒng)計分析計劃書,經(jīng)認同定初稿

進行編制表冊,設(shè)盲編號,分裝藥袋等前期工作

資料完整后,進行總數(shù)據(jù)分析,修改確認統(tǒng)計計劃

一級解盲后,進行總體及各中心的統(tǒng)計分析,提交

統(tǒng)計報告書及統(tǒng)計結(jié)論,供臨床研究總結(jié)之用精選課件

(一)統(tǒng)計分析計劃書

1數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)錄入，錄入疑問表，

數(shù)據(jù)缺失值的處理

2數(shù)據(jù)集全分析集(ITT)，符合方案集（PP）,

安全集

3療效評價指標綜合指標，主要指標，

次要指標，影響療效因素分析

4分析內(nèi)容病例分布，可比性，依從性，

有效性及作用特點，影響因素，安全性

5統(tǒng)計方法描述性，推斷性

6統(tǒng)計軟件公認性,合法性,版本,登記號

7統(tǒng)計報告表格：也可僅提供表題目錄精選課件

(二)統(tǒng)計分析報告書

I

病例分配情況分析

1各中心病例分布表

報告各中心的A組與B組的

計劃病例數(shù).納入病例數(shù).

可評價病例數(shù).剔除病例數(shù).

退出病例數(shù).退出率.

2退出原因分析表

根據(jù)退出原因,分類報告兩組的退出病例數(shù)

及各中心的所占比例

精選課件

II可比性分析

報告兩組的顯著性檢驗及確切P值,確定可比性

1人口學特征性別,年齡,體重,身高,職業(yè)等.

2治療前影響療效因素既往病史，用藥治療史，

初治或復(fù)治，門診或住院嗜酒,嗜煙

3生命體征分析表

體溫,血壓,脈率,呼吸等.

4實驗室和儀器檢查肝腎功，ECG

5疾病情況分析表病種,病型,病期,病程,病情等

中醫(yī)征候：舌象,脈象,虛實,中醫(yī)征候等

III依從性分析

按時按量服藥；未用他藥。依從例數(shù)及依從率.精選課件IV有效性分析（PP，ITT）

1.綜合療效分析表(全局性指標）

四級評定

痊愈(臨控),顯效,進步,無效.

完全緩解,部分緩解,穩(wěn)定,無效惡化

前兩級合并進行有效率統(tǒng)計分析

同時用等級序值法,Ridit法,進行分析

多中心研究作CMH檢驗,報告各中心數(shù)據(jù)

2.主要檢測指標分析表

定量指標:血糖或血壓的下降率或下降值

按某定值計算的有效率,復(fù)常率

起效時間,持續(xù)時間,療程縮短情況

兩組均數(shù),標準差.中位數(shù).最小值,最大值.

多中心的數(shù)據(jù),進行方差分析及F檢驗,P值.精選課件

3.病原體陰轉(zhuǎn)率的分析

所有受檢者無論陰陽均應(yīng)計算

同一病人可能有多