術(shù)中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑治療食管癌臨床研究1ding1

流行病學(xué)食管癌高低發(fā)區(qū)人群食管癌死亡率和發(fā)病率可相差500倍。中國(guó)是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家，每年全世界新診斷的近40萬食管癌的患者中，有一半發(fā)生在中國(guó)。食管癌的發(fā)病率和死亡率男性均高于女性,約為2:1,高發(fā)地區(qū)男女比例相近。發(fā)病年齡以高齡段為主，35歲以前的構(gòu)成比較??；50—69歲者占全部食管癌死亡的60%以上，高發(fā)區(qū)人群的死亡年齡比低發(fā)區(qū)提前10年左右。第一頁，共28頁。食管癌淋巴轉(zhuǎn)移食管的淋巴回流具有特殊的解剖結(jié)構(gòu)，食管黏膜下層的淋巴管除橫向穿透食管壁引流至附近的淋巴結(jié)外，還有垂直的縱向交通，這種縱向的淋巴流量比橫向更為豐富。因此食管癌在早期即可發(fā)生廣泛乃至跳躍性的淋巴道轉(zhuǎn)移，下段食管的淋巴回流主要引向腹部的賁門兩側(cè)、胃左動(dòng)脈及腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)群；中上段食管則向上引流至頸部及上縱隔淋巴結(jié)，若上方的淋巴通道阻塞也可逆行轉(zhuǎn)移至下方的腹部淋巴結(jié)。第二頁，共28頁。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌的重要預(yù)后標(biāo)志，對(duì)食管癌患者尸解發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食梗阻等癥狀出現(xiàn)時(shí)73%—74.5的患者已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，原發(fā)腫瘤若侵犯至黏膜下層，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)18%—33%，而侵犯至外膜層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)78%—89%的水平。臨床研究發(fā)現(xiàn)，食管癌術(shù)后5年內(nèi)死亡者80%死于腫瘤復(fù)發(fā)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占43.5%，其他臟器轉(zhuǎn)移占34.8%。因此食管癌并非是局灶性病變，更應(yīng)當(dāng)作一種全身性疾病，即使是早期食管癌也應(yīng)視為包括頸部、縱隔及上腹部在內(nèi)的區(qū)域性疾病。第三頁，共28頁。多種方式的綜合治療擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義手術(shù)病理分期的準(zhǔn)確性大幅度提高，1991年日本食管癌疾病研究會(huì)對(duì)96家醫(yī)院的調(diào)查結(jié)果表明，二野淋巴結(jié)清掃術(shù)所的淋巴結(jié)陽性率為58.7%，而三野清掃術(shù)為72.9%。提示擴(kuò)大清掃范圍使術(shù)后病理分期上移。通過淋巴結(jié)清掃對(duì)食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式有了更深入的認(rèn)識(shí)。第四頁，共28頁。隨著手術(shù)根治性的提高，患者術(shù)后的生存率和生活質(zhì)量獲得改善。5年生存率日本和歐美報(bào)道均能達(dá)到40%—50%；Kato等對(duì)復(fù)發(fā)方式的研究表明三野清掃術(shù)后淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)率由23%降到11%；遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的發(fā)生率沒有影響。上海市胸科醫(yī)院自1997年在104例食管癌進(jìn)行了前瞻性的臨床試驗(yàn)，其中56例行Lvor-Lewis術(shù)，余48例經(jīng)右胸后外切口行縱隔及上腹部淋巴結(jié)清掃。平均掃除的淋巴結(jié)數(shù)由2.2組增加到10.5組，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出組數(shù)由0.6增加到1.1，手術(shù)病理分期由pN0上升至pN1；經(jīng)過3年隨訪，后組的生存率（49.3%）明顯高于前組（37.1%）第五頁，共28頁。放射治療術(shù)前誘導(dǎo)放射治療：目的是為了提高手術(shù)切除率，減少術(shù)中操作引起的癌細(xì)胞播散歐洲腫瘤研究協(xié)會(huì)與放射協(xié)會(huì)（EORTC）術(shù)前放療臨床試驗(yàn)單純手術(shù)組放療+手術(shù)組病例數(shù)208人208人放射劑量33Gy手術(shù)切除率無差異中位生存期（周）49485年生存率（%）1010第六頁，共28頁。日本食管疾患研究會(huì)(JEOG)術(shù)前放療臨床試驗(yàn)單純手術(shù)組放療+手術(shù)組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異病例數(shù)178186術(shù)前放射劑量30術(shù)后放射劑量(Gy)5024手術(shù)未能切除率（Gy）30/17847/186無手術(shù)并發(fā)癥21/10329/104無中位生存期（天）648394無以上兩組數(shù)據(jù)表明，術(shù)前的誘導(dǎo)放射治療不能改善手術(shù)切除率和術(shù)后的中位生存期。術(shù)后的輔助放療亦不能延長(zhǎng)生存，對(duì)減少局部復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，提高患者的生活質(zhì)量有所幫助。第七頁，共28頁。術(shù)后輔助化療JEOG于第五次全國(guó)性協(xié)作研究（1992-1995年）單純手術(shù)組手術(shù)+化療組統(tǒng)計(jì)學(xué)差異病例數(shù)122120術(shù)后治療方式（%）DDP/5-FU2個(gè)療程總體5年生存率（%）無5年無復(fù)發(fā)生存率（%）4658P=0.05N1組5年生存率（%）無N1組5年無復(fù)發(fā)生存（%）3553P=0.05結(jié)果提示5年無復(fù)發(fā)生存率及術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例（pN1）的5年無復(fù)發(fā)生存率在術(shù)后化療組顯著高于單純手術(shù)組，上海市胸科醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)也顯示術(shù)后化療組3年生存率優(yōu)于單純手術(shù)組（59.3%vs.39.8%）。預(yù)防和治療全身轉(zhuǎn)移，化療是目前唯一確切的方法第八頁，共28頁。術(shù)前誘導(dǎo)化療腫瘤負(fù)荷小，增加化療有效率，減少耐藥的發(fā)生患者耐受性較好，可提高化療劑量，增加治療效果提高根治性切除率，治療隱匿性的微轉(zhuǎn)移化療方案病例數(shù)總有效率（%）生存率DDP+BLM+VDS1747（6）未見提高DDP+5-FU8347（/）未見提高DDP+5-FU7458（6.7）未見提高DDP+5-FU21319(7)未見提高DDP+5-FU+TAX61(晚期病例)48(12)—術(shù)前化療臨床試驗(yàn)結(jié)果術(shù)前誘導(dǎo)化療對(duì)腫瘤本身（T）及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（N）均有效，可提高根治性切除率，但病理完全緩解率較低，一般僅在3%—5%，接受誘導(dǎo)化療患者的生存并不優(yōu)于單純手術(shù)組，但化療有效者的生存率可以獲得明顯增高第九頁，共28頁。同期放化療可以兼顧腫瘤局部和可能存在的微轉(zhuǎn)移灶放療增敏，減少放療劑量，降低毒副反應(yīng)，提高治療的依從性和療效同期放化療臨床試驗(yàn)結(jié)果化療方案放療劑量Gy病例數(shù)總有效率（%）生存率（%）MMC+5-FU3030—（20）30（3年）DDP+5-FU30106—（17）16（3年）DDP+5-FU3041—（20）8（3年）DDP+5-FU+VLB37.5—454342（24）34（5年）5-FU492441（8）33（5年）同期放化療的3年、5年生存率可以得到明顯提高，但毒副作用大，由其引起的治療相關(guān)死亡不少見，甚至有高達(dá)10%的報(bào)道，因此如何合理安排療程與照射劑量、提高治療依從性是進(jìn)一步研究中需要解決的問題。就目前而言，同期放化療更適合單獨(dú)用于早期或晚期食管癌的治療。第十頁，共28頁。術(shù)中化療的研究背景食管癌術(shù)后亞臨床病灶的客觀存在根治術(shù)后局部或區(qū)域復(fù)發(fā)：40%復(fù)發(fā)的時(shí)間：2年內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的部位淋巴結(jié)：縱隔淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)消化道：吻合口、食管殘端、殘胃

RothJA,etal.Esophagealcancer.In:DevitaVT,eds.CANCERprinciplesandpracticeofoncology,5thed.philadelphia:LippincottRaven.2001,1013

第十一頁，共28頁。吻合口是食管癌根治術(shù)后，消化道復(fù)發(fā)的常見部位，少部分在食管殘端和殘胃。腫瘤切緣5cm切除食管癌并非安全界線。距腫瘤7cm切除食管標(biāo)本，術(shù)中采用Lugol液染色法檢查切緣及冰凍切片檢查殘端陰性，但術(shù)后病理報(bào)告仍有10%-15%的病例殘端為陽性。第十二頁，共28頁。淋巴轉(zhuǎn)移是食管癌術(shù)后死亡的主要原因之一食管癌患者尸解發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食梗阻等癥狀出現(xiàn)時(shí)73%—74.5的患者已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；食管癌術(shù)后5年內(nèi)死亡者80%死于腫瘤復(fù)發(fā)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占43.5%。第十三頁，共28頁。2、腫瘤術(shù)后亞臨床病灶動(dòng)力學(xué)改變損傷、出血血管內(nèi)皮抑制因子消失免疫低下生長(zhǎng)因子等促進(jìn)比針尖還小的癌細(xì)胞100-106一周后增加24-27倍隱匿的癌細(xì)胞第十四頁，共28頁。亞臨床殘留灶生物學(xué)行為的變化：1、術(shù)后24小時(shí)內(nèi)殘留癌細(xì)胞發(fā)生動(dòng)力學(xué)的改變，呈加速增殖的態(tài)勢(shì)2、手術(shù)一周內(nèi)，殘留癌細(xì)胞對(duì)化療最敏感，是進(jìn)行化療的最理想時(shí)間。

BernardFisher,etalInfluenceoftheIntervalbet-weenPrimaryTumorRemovalandChemotherapyonKineticsandGrowthofMetastasis,CancerResearch43,1488-1492,April1983第十五頁，共28頁。氟尿嘧啶緩釋植入劑3cm外腹膜組織的AUC:1158h·μg/g3cm外淋巴結(jié)的AUC:976h·μg/g5-Fu500mg/m2靜滴AUC:44h·μg/ml植入化療使局部形成的AUC（濃度與時(shí)間乘積）值是常規(guī)給藥途徑AUC值的數(shù)十倍至數(shù)百倍！第十六頁，共28頁。給藥區(qū)域藥物濃度高藥物與癌細(xì)胞作用時(shí)間長(zhǎng)術(shù)中及時(shí)化療吻合淋巴化療的給藥模式氟尿嘧啶緩釋植入劑的特點(diǎn)第十七頁，共28頁。研究目的觀察食管癌術(shù)中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑的安全性；比較食管癌手術(shù)+術(shù)中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑+術(shù)后化療、食管癌手術(shù)+術(shù)后放療、食管癌手術(shù)+術(shù)后化療的療效第十八頁，共28頁。材料與方法隨機(jī)選擇接受根治性手術(shù)、術(shù)前臨床分期為Ⅱ~Ⅲ期的食管賁門癌病例共146例，其中男性94例，女性52例，年齡42-76歲，中位年齡61歲。患者隨機(jī)分成三組。第十九頁，共28頁。試驗(yàn)分組組別入組例數(shù)治療方法試驗(yàn)組A62根治性手術(shù)，術(shù)中使用氟尿嘧啶緩釋植入劑，術(shù)后以FP方案進(jìn)行兩個(gè)療程的化療。治療組1B46根治性手術(shù)，術(shù)后以FP方案進(jìn)行兩個(gè)療程的化療。治療組2C38根治性手術(shù)，術(shù)后以50Gy的劑量進(jìn)行放療。三組臨床資料經(jīng)X2檢驗(yàn)無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。第二十頁，共28頁。試驗(yàn)組術(shù)中給藥方法所有患者接受根治性手術(shù)（擴(kuò)大范圍的淋巴結(jié)清掃術(shù)），三組患者手術(shù)方式比較無顯著性差異，在試驗(yàn)組患者癌腫周圍區(qū)域的食管床均勻撒入緩釋氟尿嘧啶植入劑200mg—300mg，腹腔內(nèi)撒入300mg—400mg，總量為500mg—700mg，給藥部位距吻合口至少2cm，為防止藥物脫落，撒入的藥物以生物蛋白膠固定。第二十一頁，共28頁。研究結(jié)果---全身安全性試驗(yàn)組所有患者術(shù)后至第一次全身化療期間均未出現(xiàn)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的全身不良反應(yīng)。第二十二頁，共28頁。研究結(jié)果---局部安全性三組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較并發(fā)癥A組B組C組吻合口瘺000呼吸衰竭322心律失常1075切口感染211死亡000三組患者的局部安全性經(jīng)X2檢驗(yàn)無顯著性差異（P>0.05）第二十三頁，共28頁。研究結(jié)果---1年生存率組別n1年生存率統(tǒng)計(jì)學(xué)差異A6258(93.5%)B4642(91.3%)無C3832(84.2%)無三組患者1年生存率比較三組患者的1年生存率經(jīng)X2檢驗(yàn)無顯著性差異（P>0.05）第二十四頁，共28頁。研究結(jié)果---2年生存率組別n2年生存率統(tǒng)計(jì)學(xué)差異A6254(87.1%)B4633(71.7%)P<0.05C3825(65.8%)P<0.05三組患者2年生存率比較三組患者的2年生存率經(jīng)X2檢驗(yàn)有顯著性差異（P<0.05）第二十五頁，共28頁。研究結(jié)論本研究結(jié)果顯示，該制劑具有良好的耐受性，無明顯的不良反應(yīng)和毒副作用，不會(huì)影響病人術(shù)后的恢復(fù)和全身靜脈化療的正常進(jìn)行。本研究2年生存率隨訪提示術(shù)中應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋植入劑及時(shí)化療，不但對(duì)給藥區(qū)域高濃度化療藥物的沖擊作用，而且可以維持相對(duì)較長(zhǎng)的藥物作用時(shí)間，可提高患者的兩年生存率.3年、5年生存率尚需進(jìn)一步觀察、隨訪。第二十六頁，共28頁。吞咽困難食管鋇餐、食管鏡（病理證實(shí)Eca）臨床功能評(píng)估年齡≥75y，或心肺功能不全者全身情況差全身情