癲癇神經(jīng)調(diào)控治療的熱點(diǎn)及病例分析

癲癇迷走神經(jīng)刺激治療

及熱點(diǎn)討論VNS可有效減少癲癇發(fā)作附70例臨床治療體會(huì)2精選課件對(duì)象和方法男50例，女20例年齡2歲～57歲(平均23.4歲)發(fā)病年齡1月～55歲(平均9.5歲)病程2年～26年(平均12.5年)術(shù)前服用2-5種抗癲癇藥物（平均2.9種）術(shù)前每月發(fā)作2-330次（平均55次/月）繼發(fā)性癲癇31例特發(fā)性癲癇39例3精選課件對(duì)象和方法術(shù)前服用2-5種抗癲癇藥物（平均2.9種）術(shù)前每月發(fā)作2-330次（平均55次/月）繼發(fā)性癲癇31例特發(fā)性癲癇39例4精選課件發(fā)作頻率變化VNS治療3月～54月，平均23.5月發(fā)作頻率平均減少61.6%（P＜0.05）46例(65.7%)患者發(fā)作頻率減少≥50%其中24例(34.3%)發(fā)作頻率減少≥80%其中10例(14.3%)發(fā)作停止24例(34.3%)減少＜50%5精選課件McHugh分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果級(jí)別定義例數(shù)比例Ⅰ級(jí)發(fā)作頻率減少80%以上2434.3%ⅠA發(fā)作的嚴(yán)重程度改善1724.3%ⅠB發(fā)作的嚴(yán)重程度未改善710%Ⅱ級(jí)發(fā)作頻率減少50%-79%2231.4%ⅡA發(fā)作的嚴(yán)重程度改善1115.7%ⅡB發(fā)作的嚴(yán)重程度未改善1115.7%Ⅲ級(jí)發(fā)作頻率減少＜50%2028.6%ⅢA發(fā)作的嚴(yán)重程度改善710%ⅢB發(fā)作的嚴(yán)重程度未改善1318.6%Ⅳ級(jí)僅在應(yīng)用磁鐵時(shí)受益22.9%Ⅴ級(jí)沒(méi)有改善22.9%6精選課件與其他結(jié)果對(duì)比研究人員隨訪時(shí)間（月）病例量≥50%(%)75%(%)100%(%)本組3-547065.7%30.014.3ArunPA(2004)243822AmreS（2008）182654313.8SandraL(2003)34074424.54YouSJ（2007）-2853.632.1-7精選課件磁鐵作用磁鐵啟動(dòng)臨時(shí)刺激可以中止發(fā)作或減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度磁鐵刺激電流強(qiáng)度高于循環(huán)刺激0.25mA本組中16例患者使用磁鐵后發(fā)作得到改善8精選課件發(fā)作其他方面發(fā)作嚴(yán)重程度：如發(fā)作持續(xù)時(shí)間，嘔吐，大小便失禁等有36例（51.4%）發(fā)作嚴(yán)重程度減低（含無(wú)發(fā)作）發(fā)作后恢復(fù)：如發(fā)作后睡眠時(shí)間，清醒后頭痛等。

有19例（27.1%）患者得到改善9精選課件發(fā)作頻率與刺激時(shí)間關(guān)系通常認(rèn)為VNS的療效與時(shí)間相關(guān)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在1、2、4、6、8和10年的發(fā)作頻率減少分別為：35.7%、52.1%、58.3%、60.4%、65.7%、75.5%和75.5%本組中發(fā)作頻率減少隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加，與其他研究相近10精選課件發(fā)作頻率與刺激時(shí)間關(guān)系58例患者治療時(shí)間超過(guò)12月1、3、6、12月的發(fā)作平均減少分別為38.04%、42.58%、53.72%、64.33%11精選課件12精選課件常規(guī)調(diào)試步驟目的增加療效減輕副作用方法植入2周后，增加電流0.25-0.5ma/2周直到最大耐受電流降低刺激電流降低刺激脈寬最大耐受電流1-3月后無(wú)效增快刺激周期降低頻率降低Ontime時(shí)間13精選課件療效與刺激電流的關(guān)系目前世界范圍無(wú)明確刺激參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)通常輸出電流1.0-1.75mA人體最大耐受電流3.5mA國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，電流與療效無(wú)明確聯(lián)系，增大電流時(shí)有副作用增加14精選課件安全性

副作用例數(shù)備注術(shù)區(qū)感染植入物排斥反應(yīng)0刺激癥狀聲音嘶啞喉嚨刺痛咳嗽檢測(cè)70檢測(cè)電流1.0mA治療221-3月后逐漸適應(yīng)切口疤痕1切除后未復(fù)發(fā)電極脫落2再次手術(shù)15精選課件結(jié)論VNS是一種治療難治性癲癇有效的方式刺激參數(shù)調(diào)節(jié)在提高療效方面有重要作用隨著治療時(shí)間的增加，療效逐步增加16精選課件結(jié)論刺激參數(shù)調(diào)節(jié)在療效方面有重要作用目前無(wú)最優(yōu)刺激參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)遵循個(gè)體化原則刺激電流并非療效的決定性因素，應(yīng)通過(guò)脈寬、周期等方面的調(diào)節(jié)獲得較好療效17精選課件VNS目前的研究熱點(diǎn)問(wèn)題治療機(jī)制研究對(duì)那些類型癲癇有效患者年齡的討論刺激參數(shù)數(shù)學(xué)模型機(jī)械故障18精選課件治療機(jī)制研究19精選課件背景大量研究表明：難治性癲癇與耐藥蛋白（P-gp）過(guò)度表達(dá)及膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP）異常增生密切相關(guān)20精選課件思路VNS是否誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)新的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物形成:使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生功能轉(zhuǎn)變耐藥蛋白表達(dá)減少細(xì)胞異常增生減少？GFAPP-gp21精選課件假設(shè)難治性癲癇P-gp過(guò)表達(dá)

VNS癲癇治療不規(guī)范長(zhǎng)期發(fā)作

神經(jīng)調(diào)控22精選課件Aronica,E.Sisodiya,S.M.Gorter,J.A.Cerebralexpressionofdrugtransportersinepilepsy.AdvDrugDelivRev2012,64(10):919-929.23精選課件P-gp在腦組織中的表達(dá)24精選課件對(duì)AEDs進(jìn)入腦組織無(wú)限制作用對(duì)ADEs滲透進(jìn)入腦組織有限制作用增強(qiáng)腦組織對(duì)ADE外排WolfgangL?scher.DoATP-BindingCassetteTransportersCausePharmacoresistanceinEpilepsy.ProblemsandApproachesinDeterminingwhichAntiepilepticDrugsareAffected.201125精選課件實(shí)驗(yàn)步驟P-gpP-gp26精選課件方法苯巴比妥鈉VNS氯化鋰毛果蕓香堿WistarREChakirA,FabenePF,OuazzaniR,Drugresistanceandhippocampaldamageafterdelayedtreatmentofpilocarpine-inducedepilepsyintherat.Brainresearchbulletin2006,71(1-3):127-138.27精選課件分組30只RE大鼠隨機(jī)分為四組:

A組：?jiǎn)渭僔NS組（8）B組：VNS+PB組（8）C組：假VNS+PB組（7）D組：生理鹽水組（7）

28精選課件VNS

電極①②③29精選課件①②③④VNS/EEG電極植入

30精選課件VNS/EEG電極31精選課件

EEG①表示正常大鼠腦電圖，②RE大鼠開(kāi)始發(fā)作時(shí)的腦電圖，③RE大鼠發(fā)作時(shí)腦電圖，可見(jiàn)高波幅棘波、棘尖波或棘慢波，頻率30Hz以上，波幅100~1000μV32精選課件VNS刺激四周后，發(fā)作頻率變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）發(fā)作頻率33精選課件海馬P-gp正常大鼠腦組織：P-gp在整個(gè)海馬區(qū)域無(wú)明顯表達(dá)DAPA×100,紅色為P-gp,藍(lán)色為神經(jīng)細(xì)胞，（免疫熒光）34精選課件CA1/CA3區(qū)P-gp表達(dá)a.VNSb.VNS+PBc.sVNS+PBd.NS*、※、#：（P＜0.05）CA1CA3紅色為P-gp,藍(lán)色為神經(jīng)細(xì)胞35精選課件CA3區(qū)GFAP細(xì)胞**：（P＜0.05）a.VNSb.VNS+PBc.sVNS+PBd.NS36精選課件海馬（×200）P-gp和GFAP融合37精選課件*#

P＜0.0538精選課件總結(jié)VNS可以有效的抑制藥物難治性癲癇的發(fā)作，對(duì)由藥物引起的耐藥蛋白（P-gp）的過(guò)表達(dá)具有較強(qiáng)的抑制作用P-gp可能是VNS治療RE的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，顯著減少耐藥情況的發(fā)生相信本研究將電刺激治療腦部多藥耐藥性疾病帶入一個(gè)新的領(lǐng)域，開(kāi)辟一條神經(jīng)電生理與基因調(diào)控的關(guān)系紐帶39精選課件VNS目前的研究熱點(diǎn)問(wèn)題治療機(jī)制研究對(duì)那些類型癲癇有效患者年齡的討論刺激參數(shù)數(shù)學(xué)模型機(jī)械故障40精選課件美國(guó)神經(jīng)病學(xué)委員會(huì)（AAN）2013年VNS治療指南（更新版）：對(duì)兒童難治性癲癇對(duì)LGS相關(guān)的癲癇對(duì)成人難治性癲癇抑郁是癲癇患者常見(jiàn)的合并癥，VNS可改善部分患者的情緒同時(shí)還可以改善患者的情感認(rèn)知功能隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效也逐漸顯著有較好療效41精選課件LGSKostov報(bào)道30例LGS結(jié)果失張力發(fā)作減少80.8%p=0.005強(qiáng)直性發(fā)作減少73.3%

p=0.002GTCS發(fā)作減少57.4%p=0.06342精選課件局灶性癲癇局灶性腦電改變顳葉癲癇語(yǔ)言中樞的局灶性發(fā)作

神經(jīng)發(fā)育異常導(dǎo)致癲癇VNS效果非常好發(fā)作減少：74.6%VNS效果較差發(fā)作減少：44.5%PMID:2114480243精選課件不同類型效果分析病例數(shù)發(fā)作發(fā)作減少率P值均值（95%CI）癲癇病因

神經(jīng)發(fā)育異常3244.5%（32.6-56.4%）0.022腦癱/隱性腦病3558.6%（46.9-70.3%）0.09LGS2457.6%（43.0-72.2%）0.015創(chuàng)傷性腦損傷2868.4%（56.0-82.0%）0.02感染3054.3%（41.4-67.2%）0.025結(jié)節(jié)性硬化1271.1%（53.7-88.5%）0.003腫瘤/海綿狀瘤/動(dòng)靜脈畸形1861.0%（38.0-84.1%）0.005遺傳/代謝綜合癥1551.4%（31.3-71.5%）0.002下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤548.1%（23.7-72.4%）0.04不明22457.0%（52.0-62.1%）0.015腦電圖檢查

局灶性4568.9%（59.3-78.5%）0.035多灶性19956.2%（51.2-61.2%）<0.001彌漫性15655.4%（49.2-61.6%）0.008多灶及彌漫性2951.8%（37.0-66.7%）0.001病例數(shù)發(fā)作發(fā)作減少率P值均值（95%CI）癲癇類型

局灶/語(yǔ)言中樞或顳葉癲癇3474.6%（58.5-88.8%）0.016多灶性部分性癲癇17453.8%（48.5-59.1%）<0.001多灶性部分性癲癇/顯性全面性癲癇3958.2%（45.8-70.5%）0.002顯性全面性癲癇7154.9%（46.4-63.5%）0.006特發(fā)型全面性癲癇7555.9%（46.1-65.6%）0.018雙側(cè)顳葉癲癇2362.8%（46.2-79.3%）<0.001額葉癲癇1364.3%（41.7-87.0%）0.016青少年或肌陣攣癲癇739.8%（13.2-60.1%）0.06844精選課件VNS治療對(duì)所有病人

無(wú)論癲癇類型、病因、腦電改變及年齡

都有一定效果45精選課件VNS目前的研究熱點(diǎn)問(wèn)題治療機(jī)制研究對(duì)那些類型癲癇有效患者年齡的討論刺激參數(shù)數(shù)學(xué)模型機(jī)械故障46精選課件3.手術(shù)年齡的討論USFDA手術(shù)指征：大于12歲藥物難治性癲癇患者目前大量研究證實(shí)，小兒安全、有效美國(guó)最小患者：6月28天國(guó)內(nèi)最小患者：9月47精選課件3.手術(shù)年齡的討論迷走神經(jīng)長(zhǎng)度麻醉風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)操作難度頸胸部生長(zhǎng)發(fā)育48精選課件VNS目前的研究熱點(diǎn)問(wèn)題治療機(jī)制研究對(duì)那些類型癲癇有效患者年齡的討論刺激參數(shù)數(shù)學(xué)模型機(jī)械故障49精選課件迷走神經(jīng)數(shù)學(xué)模型迷走神經(jīng)數(shù)學(xué)模型的橫斷面（神經(jīng)結(jié)締組織、神經(jīng)束、神經(jīng)束膜、神經(jīng)外膜）VNS雙螺旋狀電極270°包繞迷走神經(jīng)在VNS植入術(shù)后的最初幾周內(nèi)，由于周圍組織向電極內(nèi)生長(zhǎng)，可能會(huì)發(fā)生電阻增加現(xiàn)象。50精選課件神經(jīng)纖維的激活A(yù)、B神經(jīng)纖維激活紅點(diǎn)：100%激活黃點(diǎn)：58%激活綠點(diǎn)：17%激活藍(lán)色：12%激活慢性刺激

1.5mA，500μs慢性刺激0.75mA，500μs急性刺激1.5mA，500μs51精選課件場(chǎng)電位分布迷走神經(jīng)及刺激電極橫斷面場(chǎng)電位分布示意圖場(chǎng)電位強(qiáng)度梯度變化52精選課件電流-脈寬曲線最大參數(shù)：激活全部神經(jīng)纖維最小參數(shù)：激活全部神經(jīng)纖維36.2%有效者57.5%有效者6.3%有效者VNS有效者分布范圍53精選課件刺激參數(shù)模型研究電極周圍增生包繞纖維組織，可使纖維激活減少50％如何解決？①手術(shù)剝離徹底；②增加螺旋線圈；③帶膜（藥）電極電流0.75-1.75mA之間，脈寬250μs或500μs，是最佳最理想的刺激參數(shù)盡早的將電流提高到最小參數(shù)（0.75mA以上）54精選課件國(guó)外關(guān)于刺激參數(shù)的一些觀點(diǎn)效果與每日接受的電流總量有關(guān)PMID:23122916在VNS術(shù)后1月及3月兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，將刺激電流（0.25-1.5mA）與療效進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者并無(wú)相關(guān)性刺激電流大小與發(fā)作頻率＞50%的情況也無(wú)相關(guān)性許多患者對(duì)低電流（<1mA）既有反應(yīng)PMID:17824897PMID:

1782489755精選課件療效與刺激電流的關(guān)系高電流是否更有效？7例患者在電流增加后出現(xiàn)發(fā)作增多患者主觀不適？疾病本身波動(dòng)？需要長(zhǎng)期觀察56精選課件療效與刺激電流的關(guān)系高電流是否更有效？3例在電流0.25mA即發(fā)作停止10例無(wú)發(fā)作病例5例電流≤0.75mA平均電流1.0mA57精選課件療效與刺激參數(shù)的關(guān)系本組體會(huì)：電流在發(fā)作頻率減少方面無(wú)決定性作用電流增加時(shí)，副作用增加0.75mA也是有效刺激電流國(guó)人對(duì)電流反應(yīng)性可能高于國(guó)外58精選課件療效與刺激電流的關(guān)系最常用的刺激周期：30s/5m和30s/3m動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)工作周期比值＞50%可引起神經(jīng)退行性病變工作周期比值=（Ontime+4s）/（Ontime+Offtime）快速周期只在常規(guī)周期無(wú)效時(shí)短期嘗試，因?yàn)樗馕吨黠@的刺激并發(fā)癥59精選課件工作周期比值表ONtime(s)OFFtime