恩必普臨床治療新進展

恩必普臨床治療相關進展

正式品名：恩必普商品名：恩必普化學名：消旋-3-正恩必普英文名稱：Butylphthalide或dinbente結構式：恩必普（恩必普、dl-3-butylphthalide）是我國腦血管病治療領域第一個擁有自主知識產(chǎn)權的國家一類新藥。動物試驗研究證明其具有獨特的、明顯的抗急性缺血性腦卒中作用，減輕神經(jīng)功能損傷的程度；可以增加缺血區(qū)腦血流量，改善缺血區(qū)微循環(huán)；保護線粒體，改善缺血后能量代謝，抑制細胞凋亡；規(guī)范系統(tǒng)的臨床研究表明恩必普軟膠囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損，且不良反應少。臨床試驗（ClinicalTrial）分為I、II、III和IV期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗Ⅱ期臨床試驗：

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性。常采用雙盲隨機平行對照試驗Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。設計要求原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期可設盲也可不設盲。Ⅳ期臨床試驗：

上市后應用研究。特點：①開放試驗，不要求設對照組②SDA要求>2000例。③病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等可參考Ⅱ期臨床試驗的設計要求入選標準發(fā)病年齡40～75歲首次發(fā)病在72小時以內(nèi)急性頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗塞患者神經(jīng)功能缺失評分16~30分（IV期試驗為NIHSS量表評分5~25分）經(jīng)頭顱CT排除腦出血無意識障礙，檢查合作，吞咽功能正常自愿參加試驗并經(jīng)本人或其代理人簽署知情同意書排除標準重度伴有意識障礙的缺血性腦卒中有血管性癡呆史假性延髓性麻痹先天性血管畸形合并缺血性卒中有嚴重心、肝、腎及其他嚴重伴發(fā)疾病胃腸疾患或胃腸手術可能影響藥物吸收精神異常無法合作頭顱CT無明顯與本次神經(jīng)功能障礙有關聯(lián)的腦實質軟化灶以往用藥期間出現(xiàn)各種形式的過敏，包括有芹菜過敏史孕婦及哺乳期用藥中止標準發(fā)生嚴重不良事件，需違反本方案治療受試者在研究期間發(fā)生其他疾病，不能按本方案的要求進行治療受試者不服從研究方案的規(guī)定肯定有關很可能有關可能有關可能無關無關前3項不良事件即為不良反應不良事件與藥物關系的判定標準臨床療效評定標準日常生活能力改善100獨立75－95輕度依賴50－70中度依賴25－45重度依賴0－20完全依賴神經(jīng)功能改善基本痊愈：功能缺失評分減少91%～100%顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%進步：功能缺損評分減少18%～45%無變化：功能缺損評分減少或增加在17%以內(nèi)惡化：功能缺損評分增加18%以上恩必普III期多中心開放研究目的：觀察恩必普軟膠囊對急性缺血性腦卒中的療效及其安全性方法：多中心、隨機、對照、開放研究（I組）

多中心開放研究（II組）入選病例：144例（I組）；299例（II組）觀察指標：總有效率（基本痊愈+顯著進步）神經(jīng)功能缺損評分和生活能力狀態(tài)評分（治療前、治療后第11天和第21天各一次）不良反應評估：治療前后的心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能檢查中國腦血管病雜志2005（2）3：112-115對照研究組療效—總有效率中國腦血管病雜志2005（2）3：112-115P<0.03P<0.01對照研究組療效—神經(jīng)功能改善中國腦血管病雜志2005（2）3：112-115對照研究組療效—生活能力改善P=0.066P<0.01中國腦血管病雜志2005（2）3：112-115P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01總有效率（基本痊愈+顯著進步）為63.9%多中心開放研究組療效中國腦血管病雜志2005（2）3：112-115恩必普IV期多中心、隨機、雙盲雙模擬對照研究目的：觀察恩必普軟膠囊對急性缺血性腦卒中的療效及安全性方法：多中心、隨機、雙盲、阿司匹林對照研究入選病例：197例觀察指標：總有效率（基本痊愈+顯著進步）

NIHSS評分和Barthel指數(shù)（治療前、治療后第11天和第21天各一次）不良反應評估：治療前后的心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能檢查中華神經(jīng)科雜志2008（41）11：727-730療效—總有效率中華神經(jīng)科雜志2008（41）11：727-730療效—神經(jīng)功能改善P<0.05P<0.05中華神經(jīng)科雜志2008（41）11：727-730療效—生活能力改善P<0.05P<0.05中華神經(jīng)科雜志2008（41）11：727-730安全性—不良反應發(fā)生率中華神經(jīng)科雜志2008（41）11：727-730恩必普IV期多中心、隨機、對照研究目的：觀察恩必普軟膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療急性缺血性腦卒中的安全性方法：多中心、隨機、對照研究入選病例：入組病例共計1535

例，分為4組恩必普（A組）恩必普＋降纖酶（B組）恩必普＋低分子肝素（C組）恩必普＋阿司匹林（D組）觀察指標：不良反應發(fā)生率及肝功能異常發(fā)生率不良反應發(fā)生率及肝功能異常發(fā)生率注：各組間不存在統(tǒng)計學差異（P>0.05）腦卒中具有”四高”特點；約有47％的腦卒中患者吞咽困難;注射劑型更適合住院期間使用。注射液可以更好適應腦卒中臨床特點恩必普軟膠囊擴展適應癥治療研究

恩必普對血管性認知障礙干預研究研究者：賈建平教授，入組病人300例，治療時間為6個月,目前已進入數(shù)據(jù)錄入階段恩必普對糖尿病周圍神經(jīng)病治療研究研究者：崔麗英教授，北京協(xié)和醫(yī)院，正入組病人恩必普對神經(jīng)變性病治療研究研究者：王國相教授恩必普治療肌萎縮側索硬化試驗者：國內(nèi)從事ALS的專家丁苯酞獨特的雙重作用機制重構微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注保護血管結構完整恢復血管管徑增加缺血區(qū)血流量增加缺血區(qū)周圍微血管數(shù)量保護線粒體，減少神經(jīng)細胞死亡保護線粒體結構的完整提高線粒體復合酶IV的活性提高線粒體ATP酶的活性維持線粒體膜的穩(wěn)定性腦缺氧/缺血無氧酵解能量耗竭ATP降解線粒體功能受抑蛋白質合成受抑離子通道及泵功能受阻損傷DNA的修復功能受抑黃嘌呤次黃嘌呤酸中毒蛋白質變性及酶失活細胞內(nèi)鈣庫釋放鈣（Ca2+）i蛋白激酶磷脂酶EAAsDHXOFRsDNA損傷蛋白酶（+）磷脂降解細胞骨架破壞AA

膜損傷脂質過氧化細胞損傷或死亡腦缺氧/缺血損傷的神經(jīng)化學機制線粒體損傷是細胞損傷的核心環(huán)節(jié)BrounsR,etal.Thecomplexityofneurobiologicalprocessesinacuteischemicstroke.ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495.Sch?bitzWR,etal.Perspectivesonneuroprotectivestroketherapy.BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276.丁基苯酞增加腦缺血大鼠缺血區(qū)腦血流量ActaPharmacolSin1998;19(2):117-120腦缺血術后10分鐘腹腔注射NBP10mg/kg局部腦血流(mL/s/kg)**P<0.01vs模型對照組腦缺血后時間****************丁基苯酞減輕OGD后血管內(nèi)皮細胞線粒體的裂解LiL,etal.DL-3-n-butylphthalideprotectsendothelialcellsagainstoxidative/nitrosativestress,mitochondrialdamageandsubsequentcelldeathafteroxygenglucosedeprivationinvitro.BrainRes2009;1290:91-101正常對照組低糖低氧對照組低糖低氧NBP組OGD后3小時，OGD處理同時加入NBP*P<0.05vs正常對照組#P<0.01vs低糖低氧對照組01020304050*#*線粒體裂解細胞比例(%)正常對照組低糖低氧對照組低糖低氧NBP組丁基苯酞明顯改善低糖低氧引起的神經(jīng)元線粒體復合酶Ⅳ活性的降低復合酶Ⅳ活性(mol/mg/minn)正常組低糖低氧組NBP10-6mol/LNBP10-5mol/LNBP10-4mol/L********P<0.01vs低糖低氧組熊杰等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)神經(jīng)元線粒體功能的保護作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76低糖低氧處理6小時，低糖低氧處理同時加入NBP丁基苯酞提高局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATP酶的活性董高翔等.丁基苯酞對局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質過氧化的影響中國醫(yī)學科學院學報2002;24(1):93-97局灶性缺血2小時，再灌注24小時，缺血前10分鐘腹腔注射NBPATPase活力(活力單位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase####************P<0.05,**P<0.01vs對照組##P<0.01vs假手術組丁基苯酞減輕線粒體膜電位的降低，維持線粒體膜的穩(wěn)定性熊杰等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)神經(jīng)元線粒體功能的保護作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76低糖低氧處理同時加入NBP丁基苯酞降低低糖低氧引起的

神經(jīng)細胞壞死和凋亡壞死/凋亡率(%)*******P<0.05,**P<0.01vs低糖低氧組****熊杰等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)神經(jīng)元線粒體功能的保護作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76低糖低氧處理后6小時，處理同時加入NBP力如太PEGBipap家庭照料ALSSOD1基因結構Exon1Exon2Exon3Exon4Exon5SOD1蛋白結構21q22.11AnnuRevBiochem,2005,74:563-93SOD1基因位于21q22.11，全長11kb，編碼459bp，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子，編碼由153個氨基酸組成的SOD1蛋白。其模式圖如下：突變的分布

N86I2006年GraphModifiedfromAnnuRevBiochem,2005,74:563-93E133V2006年V29A2006年G72C2006年H46R2007年

V47A2008年

2009年D90A2009年Copper-ZincSuperoxideDismutase(CuZnSOD)32,000DamolecularweightdimericproteinFoundincytoplasm,mitochondrialIMS,nucleus,peroxisomesCopperZinc已證明線粒體代謝障礙在散發(fā)性肌萎縮側索硬化

(ALS)中起重要作用。散發(fā)性ALS患者肝臟和前角細胞活檢發(fā)現(xiàn)線粒體異常，肌活檢發(fā)現(xiàn)線粒體體積增加，Ｃａ2+濃度提高散發(fā)性ALS患者肌活檢發(fā)現(xiàn)線粒體功能受損。與同齡對照組相比，患者復合酶Ⅰ的特異功能下降50%用還原型輔酶Ⅱ(NADH)和黃素蛋白自體熒光比例進行的線粒體功能成像顯示單纖維水平線粒體功能受損散發(fā)性ALS中單個運動神經(jīng)元的細胞色素氧化酶活性下降，患者淋巴細胞的研究顯示，胞質Ｃａ2+濃度增加，氧化磷酸化解耦聯(lián)受損。模型細胞中復合體Ⅰ活性明顯下降，復合體Ⅱ、Ⅲ也有下降趨勢，而自由基清除