注射劑常見(jiàn)問(wèn)題及控制辦法課件

注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn)

注射用水的制備及控制我國(guó)藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得的水。再蒸餾的目的是為了去除細(xì)菌內(nèi)毒素，以確保配制成的注射劑產(chǎn)品無(wú)熱原存在。原水經(jīng)過(guò)機(jī)械過(guò)濾、活性碳過(guò)濾、一級(jí)反滲透、二級(jí)反滲透（混床）、紫外線滅菌、純化水、多效蒸餾水機(jī)制備得注射用水。多效蒸餾水機(jī)的特點(diǎn)；耗能低，產(chǎn)量高。注射用水的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控：每?jī)尚r(shí)檢測(cè)氯化物、硫酸鹽、PH值、電導(dǎo)率日常檢驗(yàn)；每周進(jìn)行一次全檢，蒸餾水機(jī)的注射用水其熱原每天進(jìn)行檢測(cè)。必須制定活性碳過(guò)濾器、反滲透膜的更換周期。原輔料及內(nèi)包材的選擇及控制原輔料及內(nèi)包材應(yīng)選擇具有資質(zhì)的供應(yīng)商，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)1、對(duì)原輔料供應(yīng)廠商的審查內(nèi)容：《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、《GMP證書(shū)，GSP證書(shū)》、《藥品生產(chǎn)批件（藥品注冊(cè)證）》、

省藥檢所近兩年檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及出廠檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、

廠房設(shè)施設(shè)備簡(jiǎn)介等、

質(zhì)量保證體系概況。2、對(duì)直接接觸藥品包裝材料供應(yīng)商的審查內(nèi)容：《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《生產(chǎn)許可證》、《經(jīng)營(yíng)許可證》、《藥品包裝材料注冊(cè)證》、

省藥檢所近兩年檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及出廠檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、

廠房設(shè)施設(shè)備簡(jiǎn)介等、

質(zhì)量保證體系概況。3、對(duì)重要原輔料及包裝材料還要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查，考察供應(yīng)商的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境、文件、記錄及生產(chǎn)能力，不符合要求的提出整改意見(jiàn)，嚴(yán)重不符合要求的，停止與該供應(yīng)商的合作。4、在各方面審查無(wú)異議的基礎(chǔ)上，質(zhì)檢中心檢驗(yàn)合格后由生產(chǎn)部使用三批樣品無(wú)異常情況，該供應(yīng)廠商成為我公司該品種該規(guī)格物料固定的供應(yīng)商。5、供應(yīng)商審查周期：正常情況下每年審查一次；如遇特殊情況應(yīng)及時(shí)重新審查。安瓿、輸液瓶的清洗過(guò)程的控制1、輸液瓶的清洗：1～2％的氫氧化鈉溶液、自來(lái)水、純化水、注射用水控制點(diǎn)：堿液的溫度、自來(lái)水的溫度，純化水、注射用水的壓力應(yīng)符合要求，洗滌后抽查輸液瓶的潔凈度和光潔度，瓶壁不應(yīng)掛水珠。2、安瓿的清洗：超聲波震蕩、注射用水沖洗、隧道烘箱干燥、滅菌控制點(diǎn)：注射用水的壓力、隧道烘箱的溫度應(yīng)達(dá)到要求。生產(chǎn)中容易出現(xiàn)的問(wèn)題：隧道烘箱的高效過(guò)濾器出現(xiàn)穿透，熱風(fēng)循環(huán)會(huì)帶著細(xì)小的碎玻屑通過(guò)高效過(guò)濾器，導(dǎo)致洗瓶效果不好，燈檢時(shí)發(fā)現(xiàn)較多碎玻屑，影響澄明度。避免措施：定期測(cè)量高效過(guò)濾器的風(fēng)速，風(fēng)速過(guò)大，高效過(guò)濾器穿孔，風(fēng)速小于標(biāo)準(zhǔn)的70％，高效過(guò)濾器堵塞，應(yīng)更換。內(nèi)包裝材料－－安瓿的介紹內(nèi)包裝材料直接與藥品相接觸，它質(zhì)量的好壞將直接影響藥品的質(zhì)量及保質(zhì)期。1、安瓿：主要用于水針劑產(chǎn)品的包裝。目前基本為含氧化硼6～7％的材質(zhì)，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的安瓿有兩種，一種是色點(diǎn)安瓿，另一種是色環(huán)安瓿，以色點(diǎn)安瓿居多。國(guó)際同類產(chǎn)品為國(guó)際中性玻璃材質(zhì)，其耐水性能、耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性能優(yōu)于國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品。目前已經(jīng)有聚烯烴制成的安瓿（俗稱塑料安瓿）出現(xiàn)，部分地替代玻璃安瓿。國(guó)內(nèi)安瓿的發(fā)展趨勢(shì)：1）發(fā)展國(guó)際中性玻璃，從玻璃的材質(zhì)性能上與國(guó)際水平接軌。2）發(fā)展白色或棕色避光的耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的安瓿。3）提高外觀光潔度、透明度及清潔度，發(fā)展優(yōu)質(zhì)的印字安瓿。4）提高制造水平及使用水平，改進(jìn)折斷力指標(biāo)，使易折安瓿真正易折。5）改善包裝質(zhì)量，推進(jìn)熱塑包裝和托盤(pán)包裝。

內(nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材料，按玻璃材質(zhì)分為兩種，一種是含氧化硼10％左右的硼硅玻璃，簡(jiǎn)稱Ⅰ型玻璃，它具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。另一種是經(jīng)過(guò)表面中性化處理的鈉鈣玻璃，簡(jiǎn)稱Ⅱ型玻璃，它的表面經(jīng)過(guò)中性處理后形成一層很薄的富硅層，能達(dá)到Ⅰ型玻璃的效果，但Ⅱ型玻璃僅僅在內(nèi)表面進(jìn)行脫堿處理，形成極薄的富硅層，如反復(fù)使用，由于洗瓶及灌裝消毒過(guò)程中的損傷，極薄的富硅層會(huì)遭到破壞而導(dǎo)致性能下降，因此，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB2639－1990《玻璃輸液瓶》中，明確規(guī)定，Ⅱ型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字標(biāo)記記于瓶子底部注射劑的灌封過(guò)程的控制－－－炭化問(wèn)題小容量注射液在灌封時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，填充氮?dú)?，增加藥物的穩(wěn)定性，火頭應(yīng)調(diào)整合適，以保證封口光潔、園滑。壓縮空氣和惰性氣體均經(jīng)過(guò)凈化處理。小容量注射劑在灌封時(shí)易產(chǎn)生炭化現(xiàn)象：灌裝時(shí)由于藥液噴濺在安瓿瓶口，瓶口在熱封時(shí)，噴濺的藥液遇高溫，形成炭化黑點(diǎn)，在包裝運(yùn)輸過(guò)程中，炭化物被藥液浸泡，而脫落在藥液中，形成可見(jiàn)異物，影響藥品質(zhì)量。處理辦法：調(diào)節(jié)灌凸輪或調(diào)節(jié)灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積，減少藥液的噴濺，灌封完后，增加用白紙對(duì)鋁盤(pán)中每排安瓿進(jìn)行檢查的工序，及時(shí)挑出炭化品。注射劑的灌封－－可見(jiàn)異物的控制可見(jiàn)異物的檢查：可見(jiàn)異物是指存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50um。．可見(jiàn)異物的產(chǎn)生主要有兩種渠道。（1）外源性污染，這主要是生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到一定潔凈條件，生產(chǎn)材料、包裝容器處理不得當(dāng)，如纖毛、金屬屑、玻屑等。（2）內(nèi)源性污染，它主要是溶劑、制劑、處方或工藝選擇不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、結(jié)晶等，因此，檢查可見(jiàn)異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達(dá)標(biāo)，上述因素是否合理，甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類劑型。灌裝過(guò)程中應(yīng)定時(shí)抽查藥液澄明度，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)查找原因?？赡茉颍簼崈魠^(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。2005年版中國(guó)藥典對(duì)可見(jiàn)異物的結(jié)果判定溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò)1支（瓶），應(yīng)另取20支（瓶）同法檢查，均不得檢出。混懸型注射液20支（瓶）供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等可見(jiàn)異物。溶液型非靜脈用注射液20支（瓶）檢查的供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如有檢出，應(yīng)另取20支（瓶）同法復(fù)試，初、復(fù)試的供試品中，檢出可見(jiàn)異物的供試品不得超過(guò)2支（瓶）。內(nèi)包裝材料－－－丁基膠塞

1995年1月5日發(fā)布的國(guó)藥質(zhì)字（95）第8號(hào)文“關(guān)于淘汰天然膠塞，采用丁基膠塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然膠塞包裝藥品的規(guī)劃。2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13種抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2002年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷凍干燥注射用抗生素粉針劑使用普通天然膠塞。2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)直接接觸藥品的包裝材料和容器監(jiān)督管理的通知》，明確規(guī)定從2005年1月1日起停止使用普通天然膠塞（不包括口服固體藥品包裝用膠塞、墊片、墊圈）作為藥品（包括醫(yī)院制劑）包裝；2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知》2006年1月1日起規(guī)定全面停止使用天然膠塞。丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強(qiáng)，安全性高缺點(diǎn)： 價(jià)格高，增加了生產(chǎn)成本丁基膠塞的組成1）生膠：丁基膠塞的主要成分2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。3）硫化促進(jìn)劑：加在橡膠中能縮短硫化時(shí)間和降低硫化溫度的物質(zhì)。4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。5）增塑劑：在橡膠中加入增塑劑用來(lái)增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤(rùn)滑作用，使分子鏈間易滑動(dòng)，從而增加膠料的塑性。6）填充劑：按效果分為補(bǔ)強(qiáng)劑和非補(bǔ)強(qiáng)填充劑。7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。注射劑的滅菌方法分類：1、物理滅菌：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過(guò)滅菌法2、化學(xué)滅菌法：氣體滅菌法、化學(xué)藥劑殺菌法3、無(wú)菌操作濕熱滅菌法：是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗(yàn)證、藥典菌檢要求提高）。注射劑滅菌的目的滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，效果也不同。細(xì)菌的芽胞具有較強(qiáng)的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽胞為準(zhǔn)。滅菌與消毒的區(qū)別：滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物以及細(xì)菌的芽胞全部殺滅。消毒：指用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死。滅菌的目的：既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥的安全。因此選擇滅菌方法必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。注射劑的滅菌要求1、必須使用飽和蒸汽。2、必須將滅菌柜內(nèi)的空氣排除。如果滅菌柜內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸汽與空氣二者的總壓，并非是純蒸汽的壓力，溫度達(dá)不到規(guī)定值。而且試驗(yàn)證明，加熱蒸汽中含有1％空氣時(shí)，傳熱系數(shù)降低60％，直接影響滅菌效果，因此滅菌柜上往往附有真空裝置，通入蒸汽前將柜內(nèi)的空氣抽出。3、滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度算起。通常測(cè)定滅菌柜內(nèi)的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設(shè)計(jì)直接測(cè)定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑。4、滅菌完畢停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，使滅菌柜內(nèi)的壓力和大氣壓相等后，稍稍打開(kāi)滅菌柜，待10～15分鐘后，再全部打開(kāi)，以避免柜內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。滅菌參數(shù)①D值：在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時(shí)間。②Z值：降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度，即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。③F值：在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。F值常用于干熱滅菌，以min為單位。④F0值：在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min）。F0值目前僅限于熱壓滅菌。違反操作規(guī)程滅菌帶來(lái)的后果－－“欣弗”事件2006年8月15日,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)了對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引發(fā)的藥品不良事件調(diào)查結(jié)果：該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。因此，對(duì)滅菌溫度、滅菌時(shí)間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。注射染菌輸液的后果在20世紀(jì)50～60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)針劑的藥廠受到細(xì)菌污染，導(dǎo)致用藥者中敗血癥出現(xiàn)。到70年代，不僅在美國(guó)、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。許多敗血癥出現(xiàn)導(dǎo)致FDA徹底檢查這些藥廠，并進(jìn)行跟蹤調(diào)查靜脈注射藥劑所受細(xì)菌污染的原因。在1970年至1973年間，F(xiàn)DA組成有工程師、檢驗(yàn)專家和微生物學(xué)家參加的聯(lián)合調(diào)查組，選了4家生產(chǎn)針劑的制藥廠，對(duì)每家藥廠的設(shè)施進(jìn)行了全面的檢驗(yàn)，并對(duì)6例敗血癥進(jìn)行了跟蹤調(diào)查靜脈注射劑所受細(xì)菌污染的情況。通過(guò)這些檢驗(yàn)，揭示了這些藥廠在生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制過(guò)程中明顯達(dá)不到GMP的有關(guān)規(guī)定。FDA不得不要求有關(guān)企業(yè)停產(chǎn)，進(jìn)行設(shè)備改造，并將其在沒(méi)有消毒保證下所生產(chǎn)的藥品全部注銷。

注射劑生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法注射劑熱原產(chǎn)生的原因及控制熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)后，就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至有生命危險(xiǎn)。熱原的性質(zhì)：1、耐熱性：一般說(shuō)來(lái)，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。2、濾過(guò)性：熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過(guò)，即時(shí)微孔濾膜也不能截留，但活性炭可以吸附熱原。3、水溶性：熱原能溶于水。4、不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。5、熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如：高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。丁基膠塞使用過(guò)程的問(wèn)題－－瓶壁掛水珠

現(xiàn)象：在輸液瓶頸周?chē)猩倭啃∷檎掣皆谄勘谏袭a(chǎn)生原因： 這是因?yàn)槎』z塞生產(chǎn)中有一道不可缺少的工序是硅化，在膠塞表面上涂有一層硅油，這些硅油在高溫高壓滅菌時(shí)會(huì)有很小一部分硅油脫落沿著瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面張力的作用會(huì)在硅油表面聚集起來(lái)，這就是我們看到的水珠掛壁現(xiàn)象。丁基膠塞硅化的目的有兩個(gè)：

1.避免膠塞在運(yùn)輸過(guò)程中間由于相互磨擦而產(chǎn)生橡膠微粒,從而影響藥品澄明度

2.增加膠塞滑膩程度,提高膠塞的上機(jī)率丁基膠塞中硅油的安全性1.雖然有時(shí)我們眼睛所看到掛在瓶壁上的水珠比較大,其實(shí)這是由于水分子的表面張力比較大,非常容易在硅油周?chē)奂饋?lái),而真正脫落的硅油是非常少的。2.硅油是油性有機(jī)物,它絕不會(huì)溶于水溶液中。3.硅油有一定的粘性,所以脫落的硅油幾乎會(huì)全部粘在瓶壁上。所以，能隨著藥液進(jìn)入人體的硅油微乎其微.歐洲藥典規(guī)定進(jìn)行過(guò)鑒定，證明這種硅油對(duì)人體是絕對(duì)無(wú)害的。因此，丁基膠塞使用過(guò)程中出現(xiàn)的瓶壁掛水珠現(xiàn)象屬于正常現(xiàn)象，絕對(duì)不會(huì)影響藥品質(zhì)量。丁基膠塞生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)跳塞現(xiàn)象的原因

及解決辦法跳塞產(chǎn)生原因：不硅化的膠塞會(huì)出現(xiàn)壓塞困難，走機(jī)不順暢；但硅化過(guò)大，硅油含量過(guò)高，就容易出現(xiàn)壓塞反彈、跳塞或走機(jī)落塞的現(xiàn)象，造成藥品和膠塞污染報(bào)廢。解決辦法：1）檢查玻璃瓶口內(nèi)徑與膠塞塞頸是否配合，各自尺寸是否合理。2）丁基膠塞的硬度偏高，可考慮更換供應(yīng)商。3）機(jī)器尺寸調(diào)整，軋蓋前要恰當(dāng)調(diào)整壓力強(qiáng)度，選擇最佳值。4）由于純鋁蓋的強(qiáng)度偏低，盡量采用鋁合金蓋。注意鋁合金含量成分，確保在滅菌后產(chǎn)生的氣體不將膠塞頂出鋁蓋。使用丁基膠塞后出現(xiàn)微粒超標(biāo)的原因微粒超標(biāo)帶來(lái)的后果注射劑是所有劑型中質(zhì)量要求最高的制劑，大輸液要做不溶性微粒檢查，因?yàn)槿梭w微循環(huán)血管的直徑為7～12um，僅能通過(guò)單個(gè)排列的血細(xì)胞。如果質(zhì)量上不嚴(yán)格要求，大輸液中不溶性微粒很多，會(huì)對(duì)患者能造成危害，形成遠(yuǎn)期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等。微粒超標(biāo)產(chǎn)生的原因1、丁基膠塞本身的質(zhì)量原因1）膠塞生