磷酸二酯酶PDE及其抑制劑概述課件

磷酸二酯酶(PDE)及其

抑制劑概述氨茶堿

抑制PDE,使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水解速度減慢,升高組織中cAMP/cGMP比值，松弛氣道平滑肌。雙嘧達(dá)莫

可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，從而抗血小板聚集。

同樣抑制PDE,藥理作用卻有很大差異?《藥理》書上寫道：內(nèi)容提要PDE同工酶結(jié)構(gòu)，種類和分布PDE3分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE4分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE5分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE抑制劑在特應(yīng)性疾病中的作用聯(lián)合用藥問(wèn)題展望AC[cAMP][cGMP]PDE1-4,8,10GC5pAMP5pGMPATPGTP

作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素、光和氣味等物質(zhì)的第二信使，廣泛作用于靶器官。PDE5,7種類最適底物主要分布部分抑制劑抑制劑作用PDE1Ca2+/CaM依賴型心,腦,肺，腎上腺組織，淋巴細(xì)胞長(zhǎng)春西汀治療心血管疾病PDE2cGMP刺激型心,血管，氣管平滑肌，血小板等

治療心絞痛，心率失常，心衰，高血壓PDE3cGMP抑制型心,血管和氣管平滑肌,T淋巴細(xì)胞氨力農(nóng)，米力農(nóng)治療高血壓，心衰，心率失常，抗炎PDE4cAMP免疫炎癥細(xì)胞,氣管平滑肌

抗炎，擴(kuò)張支氣管，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)調(diào)節(jié)PDE5cGMP肺,血小板等,哺乳動(dòng)物陰莖海綿體主要的PDE西地那非，扎普司特,雙嘧達(dá)莫治療ED，高血壓，抗血小板活性種類最適底物主要分布部分抑制劑抑制劑作用PDE6cGMP視網(wǎng)膜視桿和視椎細(xì)胞扎普司特,雙嘧達(dá)莫治療視網(wǎng)膜色素變性PDE7cGMP為特異底物心,腦,T淋巴細(xì)胞等

誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖，治療某些免疫功能紊亂PDE8—cAMP是其特異性底物眼，肝，腎，肌肉，胚胎

調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可能影響蛋白的亞細(xì)胞分布PDE9—以cAMP為其特異性底物腦組織，胸腺，脾

PDE10cAMP,cGMP均為此酶的底物紋狀體所有已知PDE選擇性抑制劑對(duì)該酶均無(wú)明顯抑制作用可能家族管理基因PDE11cAMP,cGMP睪丸和前列腺調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的成長(zhǎng)氨力農(nóng)作用機(jī)制抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制NO的過(guò)度產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)激素的影響藥理作用研究可改善血管疾病患者的微循環(huán)有較強(qiáng)的抗血栓形成作用通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)，增加呼吸肌收縮力，改善肺順應(yīng)性對(duì)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)有改善作用增加出血性休克的生存率米力農(nóng)氨力農(nóng)長(zhǎng)期治療的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例數(shù)增加，并引起消化道反應(yīng)，血小板減少等不良反應(yīng)?？诜苿┰缫驯桓鲊?guó)撤消，僅作為一種短期應(yīng)用的藥物而投放市場(chǎng)。米力農(nóng)較氨力農(nóng)作用強(qiáng)20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h?？擅黠@改善血流動(dòng)力學(xué)異常情況。三PDE4分布，特點(diǎn)及其抑制劑PDE4主要分布于各種炎性細(xì)胞內(nèi),包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(MΦ)、嗜酸粒細(xì)胞(EOS)、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn)PDEⅣ有2種同工酶,即HPDEⅣ和LPDEⅣ,對(duì)于HPDEⅣ的抑制會(huì)引起嚴(yán)重的胃腸道副作用,而抑制LPDEⅣ則有較好的療效。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行第二代PDEⅣ抑制劑的開發(fā)研究。洛利普蘭(rolipram)商品名為Adeo，約十年前由ScheringAG開發(fā)研制，后由日本明治精工株式會(huì)社生產(chǎn)，目前正處于上市申請(qǐng)階段。Rolipram起初被用于精神抑郁癥的治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治療。有強(qiáng)烈的頭暈、頭痛和惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，從而限制了該藥的臨床應(yīng)用。研究表明這是由于高親和力Rolipram結(jié)合位點(diǎn)（PDEH）與PDE4結(jié)合所致。西洛司特（cilomilast）是葛蘭素史克公司正在開發(fā)的新一代PDE4抑制劑，國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示長(zhǎng)期口服西洛司特可以緩解COPD患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，阻止患者肺功能下降的趨勢(shì)；由于選擇性地與PDEL相結(jié)合，其胃腸道不良反應(yīng)較第一代的洛利普蘭明顯減輕；目前該藥在我國(guó)治療COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。羅氟司特(roflumilast)臨床研究對(duì)于治療COPD，哮喘等呼吸道炎癥性疾病，口服羅氟司特療效、安全性和耐受性均良好；目前還處于臨床研究階段。三種PDE5抑制劑比較藥物名稱西地那非Sildenafil伐地那非Vardenafil塔達(dá)拉非Tadalafil商品名稱萬(wàn)艾可Viagra艾力達(dá)Levitra西力士Cialis上市公司美國(guó)Pfizer公司德國(guó)Bayer公司美國(guó)Elily公司上市年代1998年3月2003年9月2003年10月片形顏色菱形藍(lán)色橘紅色片劑杏仁狀黃色規(guī)格（mg）50，10040，80生物利用度（%）406065達(dá)峰時(shí)間（h）空腹0.5-2，非禁食1.5-30.7-0.9（15min）0.75-2，前12h服用半衰期，持續(xù)時(shí)間（h）4-63.9-4.212，可持續(xù)24h排泄途徑80%糞便95%糞便Sildenafilsildenafil通過(guò)內(nèi)皮依賴性海綿體組織NO釋放,繼之利用NO/cGMP通路達(dá)到舒張效果。PDE5抑制劑的副作用全身癥狀：頭痛，面頰部潮紅，焦慮，消化不良，腹部不適，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿；循環(huán)系統(tǒng)：心率失常，心肌梗死，腦血管出血，高血壓；視覺(jué)系統(tǒng)：對(duì)光敏感，視力模糊，復(fù)視，眼部腫脹，眼內(nèi)壓升高；雙嘧達(dá)莫(dipyriamole)一、心血管方面AB抑制心肌對(duì)其攝取興奮AC抑制PDE腺苷cAMP冠脈擴(kuò)張減少腺苷的分解和再攝取腺苷激活A(yù)C抑制血小板的聚集作用血小板中cAMP抑制PDE二、抗病毒作用與應(yīng)用

廣譜的對(duì)DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用，并能增強(qiáng)某些抗病毒藥作用。臨床報(bào)道治療有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等，均取得了不同程度的療效；三、皮膚病：尋麻疹，凍瘡；四、腎病綜合征；扎普斯特（敏喘寧，Zaprinast）阻止細(xì)胞內(nèi)cAMP分解，提高cAMP水平；穩(wěn)定支氣管黏膜上肥大細(xì)胞，阻止組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放；主要用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎等；片劑：10mg,20mg口服：10-20mg,tid長(zhǎng)春西汀（百瑞得，潤(rùn)坦）腦血管擴(kuò)張藥，能抑制PDE活性，增加血管平滑肌松弛，選擇性地增加腦血流量。此外，還能抑制血小板聚集，降低人體血液黏度，增加紅細(xì)胞變形力，改善血液流動(dòng)性和微循環(huán)。六某些抗生素與PDE抑制劑

聯(lián)合應(yīng)用中的問(wèn)題病例1：患者，女性，50歲，因感冒、發(fā)熱38.5度引起咳嗽，服用先鋒霉素Ⅵ號(hào)膠囊，3d后，病情加重，X線診斷為間質(zhì)性肺炎；用藥處方：①克拉仙0.25g,bid；②葆樂(lè)輝（茶堿緩釋片）0.4g,qd；③安普索（鹽酸溴環(huán)己胺醇）30mg,tid?；颊哂谕盹埡笸瑫r(shí)服用這3種藥物，服藥約2h后，出現(xiàn)頭暈、心悸、血壓下降等癥狀。七展望PDEs同工酶分布在不同組織中,具有不同的生理功能。選擇性PDEs抑制劑可特異性作用于不同的同工酶而發(fā)揮不同的作用。所以PDEs成為藥