藥物對(duì)心血管毒性課件

藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用新藥臨床前一般藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)心率、心電、血壓。綜合評(píng)價(jià)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)心臟的生理一、泵血功能心率對(duì)心輸出量的影響二、心肌的生物電現(xiàn)象和生理特性心肌的生理特性心肌細(xì)胞生理特性：（1）自律性組織、細(xì)胞能夠在沒有外來刺激的條件下，自動(dòng)地發(fā)生節(jié)律性心奮的特性，具有自動(dòng)節(jié)律性的組織或細(xì)胞——自律組織自律細(xì)胞心臟始終是依照當(dāng)時(shí)情況下自律性最高的部位所發(fā)出的興奮情況進(jìn)行活動(dòng)。正常情況下，竇房結(jié)的自律性最高它自動(dòng)產(chǎn)生的興奮向外擴(kuò)布，依次激動(dòng)心房肌、房室交界，房室束、心室內(nèi)傳導(dǎo)組織和心室肌，引起整個(gè)心臟興奮和收縮。正常起博點(diǎn)非自律細(xì)胞自律細(xì)胞潛在起博點(diǎn)異位起博點(diǎn)：竇房結(jié)以外的自律組織成為節(jié)律性最高的部位而跳動(dòng)，異常起博部位。心肌的生理特性(3)興奮性

所有心肌細(xì)胞都具有興奮性（受到刺激時(shí)產(chǎn)生興奮的能力）（4）收縮性

是指心肌能夠在肌膜動(dòng)作電位的觸發(fā)下產(chǎn)生收縮反應(yīng)的特性，以收縮蛋白之間的生物轉(zhuǎn)化和生物物理反應(yīng)為基礎(chǔ)，是心肌的一種機(jī)械特性。

心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：與骨骼肌相比，有更多的線粒體。心肌易受影響的兩個(gè)機(jī)制：1、能量的利用：2、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)：

二、毒性作用（一）、動(dòng)脈粥樣硬化（二）、心肌炎（三）、心包炎（四）、心肌?。ㄎ澹?、對(duì)核酸合成的影響（六）、心跳驟停（七）、心律失常（八）、心肌缺血與心肌梗死（九）、心瓣膜損害（十）、心絞痛（十一）、血管病變（十二）、高血壓癥（十三）、低血壓癥（十四）、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·對(duì)核酸合成的影響·心跳驟?！ば陌昴p害·心肌缺血與心肌梗死·心絞痛血管毒性作用·動(dòng)脈粥樣硬化·血管病變·高血壓癥·低血壓癥心律失?！ば穆墒С！ぜ舛伺まD(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速二、毒性作用心肌炎心肌炎（myocarditis）：是由各種原引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲、免疫反應(yīng)性心肌炎。藥物可引起變態(tài)反應(yīng)性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細(xì)胞壞死、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。心包炎·藥物性狼瘡時(shí)，也有心包炎局部表現(xiàn)?！と魏文芤鹦募⊙椎乃幬镆材芤鹦陌??！で嗝顾剡^敏?！ぜ谆溄前泛推绽鍫枺ㄐ牡脤帲盒陌w維化心肌病啤酒性心肌病

鈷：啤酒的發(fā)泡穩(wěn)定劑嚴(yán)重的致死性心肌病機(jī)制：1、干擾三羧酸循環(huán)

2、鈣在線粒體內(nèi)的蓄積鈷為人體必需的微量元素之一。構(gòu)成維生素B12的成分之一。對(duì)核酸合成的干擾抗腫瘤藥：阿霉素、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、5氟尿嘧啶。臨床表現(xiàn)：心衰柔紅霉素：對(duì)心臟有直接毒性心跳驟停原發(fā)性：直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴(yán)重時(shí)心跳驟停。繼發(fā)性：青霉素的過敏性休克等。其他：高血壓和低血壓等心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應(yīng)：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。每日藥量和每周總藥量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑?？芍露獍?、主動(dòng)脈瓣、三尖瓣疾病。病人出現(xiàn)二尖瓣拉長(zhǎng)、增厚、變白和發(fā)亮。

心絞痛、心肌缺血與心肌梗死?心絞痛是冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌暫時(shí)缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。?其誘發(fā)因素頗多。?藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應(yīng)用不當(dāng)（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。導(dǎo)致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油是治療和預(yù)防心絞痛的首選藥物。用量過大：加劇心絞痛。長(zhǎng)期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。2.鈣拮抗劑·作用機(jī)制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑；降低血壓，增加冠狀動(dòng)脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；·長(zhǎng)期應(yīng)用可使細(xì)胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，引起冠狀動(dòng)脈及全身血管痙攣。導(dǎo)致心絞痛的藥物：3.血管擴(kuò)張藥·藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；·擴(kuò)張小血管，血流再分配，有擴(kuò)冠和降壓的作用；·正常小動(dòng)脈擴(kuò)張較缺血區(qū)小動(dòng)脈明顯，能誘發(fā)或加重心絞痛。導(dǎo)致心絞痛的藥物：4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影響血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大劑量：抑制血管壁中PG合成酶→減少前列環(huán)素(PGI2）→促進(jìn)血栓形成→促凝作用。4g/日導(dǎo)致心絞痛的藥物：5.抗高血壓藥藥物：肼苯達(dá)嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)降低冠狀動(dòng)脈灌注壓心肌缺氧誘發(fā)或加重心絞痛導(dǎo)致心絞痛的藥物：6.擬交感胺藥冠狀動(dòng)脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動(dòng)脈收縮，而誘發(fā)或加重心絞痛例：可卡因

苯丙胺多巴胺導(dǎo)致心絞痛的藥物：7.抗交感胺藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對(duì)不足心絞痛、心肌梗死、猝死導(dǎo)致心絞痛的藥物：8.洋地黃類增強(qiáng)心肌收縮力興奮副交感神經(jīng)冠狀動(dòng)脈收縮誘發(fā)心絞痛導(dǎo)致心絞痛的藥物：9.雌激素雌激素冠狀動(dòng)脈平滑肌張力增強(qiáng)增加凝血因子的活性，促進(jìn)血液凝固誘發(fā)心絞痛（口服避孕藥）導(dǎo)致心絞痛的藥物：吲哚美辛:非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥作用比阿斯匹林強(qiáng)，但不良反應(yīng)多?？梢鹦慕g痛和心肌梗死。腦垂體后葉素：長(zhǎng)春新堿：二甲麥角新堿：吩噻嗪：10.其他導(dǎo)致心絞痛的藥物：心律失常心律失常（cardiacarrhythmias）：心臟激動(dòng)的頻率和節(jié)律、激動(dòng)傳導(dǎo)的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。心律失常分類（1）竇房結(jié)心律失常：竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律：?房性期前收縮、房性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)；?室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)；?傳導(dǎo)阻滯。關(guān)于藥物致心律失常·凡有電生理作用的藥物，如抗心律失常藥、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常?！に幬镏滦穆墒СＲ话慵粗钙湔T發(fā)或加重室性心律失常、嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速（TdP）及阿斯綜合征（ASS）而猝死?！に幬镏滦穆墒СＪ窃S多藥源性猝死事故的重要原因。（1）目前臨床應(yīng)用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。1.抗心律失常藥致心律失常誘發(fā)心律失常的藥物類別藥理學(xué)作用代表藥ⅠA抑制快速動(dòng)作電位爆發(fā)和降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷）及顯著延長(zhǎng)復(fù)極化過程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制異常組織快速動(dòng)作電位的爆發(fā)（正常組織不起作用），加速復(fù)極化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC顯著抑制快速動(dòng)作電位的爆發(fā)，降低傳導(dǎo)速度（鈉通道阻斷），但對(duì)復(fù)極化過程不起作用（少或無鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻斷β-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾Ⅲ主要阻斷鉀通道和減緩復(fù)極化（少或無鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨Ⅳ阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平抗心律失常藥分類（2）抗心律失常藥致心律失常的危險(xiǎn)性?抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。?心律失常危險(xiǎn)性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。?左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。（3）藥物及其所致心律失常的類型?緩慢性心律失常：?QT間期延長(zhǎng)：?室性心律失常：（4）原因?一般與抗心律失常藥使局部傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期和復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。?還與下列因素有關(guān)：①藥物選擇不當(dāng)；②劑量過大；③個(gè)體差異；④變態(tài)反應(yīng)；⑤聯(lián)合用藥不當(dāng)；⑥電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。2、洋地黃類致心律失常?洋地黃類藥物中毒時(shí)，約80％-90％可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。?中毒的特征：室性顫動(dòng)伴室性期前收縮成對(duì)出現(xiàn)時(shí)。?中毒致死的原因多為心室纖顫。?洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。?促發(fā)因素，如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。?立即停藥并根據(jù)具體病情補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂和選用對(duì)癥的抗心律失常藥治療。3、抗膽堿酯酶藥?如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時(shí)。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。?可引起竇性心動(dòng)過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導(dǎo)阻滯等。?多見于同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者；和急性心?；蛉毖?、頸動(dòng)脈綜合征、竇房綜合征即傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥的患者。4、抗精神病藥?吩噻嗪類、苯二氮zhuo類及三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)心臟有奎尼丁樣作用。?QT和PR間期延長(zhǎng)。?表現(xiàn)為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長(zhǎng)可致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速而至猝死。?應(yīng)用注意：合并心臟功能不全的精神病患者易致室性心律失?；蜮?。動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化：是一組動(dòng)脈的硬化性疾病。主要指主動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈粥樣硬化、腎動(dòng)脈粥樣硬化、四肢動(dòng)脈粥樣硬化。如二硫化碳可引起全身動(dòng)脈粥樣硬化，主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂，使血液中膽固醇濃度升高。血管病變1.麥角堿：2.口服避孕藥：3.心得靜和心得平：4.氯丙嗪：5.其他：高血壓癥1.擬交感胺藥腎上腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上腺素等血管收縮藥，靜滴可糾正低血壓癥；但用量和滴速不當(dāng)又可導(dǎo)致高血壓癥。2.類固醇如皮質(zhì)激素、避孕藥和生胃酮等3.降血壓藥甲基多巴、胍乙定、異喹胍和芐胍等降壓藥，靜注產(chǎn)生降壓作用前血壓會(huì)暫時(shí)升高。4.β-受體阻滯劑低血壓癥?治療心血管疾病的藥物是臨床最常見的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥。急劇降低血容量和引起過敏反應(yīng)的藥物也可導(dǎo)致低血壓。1、血管擴(kuò)張藥?硝酸甘油：劑量過大或?qū)υ撍幟舾行愿哒撸?亞硝酸異戊酯：?硝普納：?其他：硝苯地平、異三梨酯2、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥?氯丙嗪靜滴：?可樂定：體位性低血壓3、其他?維拉帕米：抑制心肌收縮力二、心血管毒性反應(yīng)及機(jī)制

（一）心臟毒作用機(jī)制1.干擾心肌細(xì)胞代謝干擾或阻斷心肌細(xì)胞的物質(zhì)代謝和能量代謝。2.心肌受體和遞質(zhì)的改變苯可使心肌β受體興奮，改變其傳導(dǎo)引起