β2激動劑研究進展1課件

殷凱生

2005年5月17日于南京β2受體激動劑的研究進展

哮喘作為一種常見的慢性疾病，影響全球3億人的健康。GINA,2003由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2003年)速效吸入型2受體激動劑短效口服2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長效2激動劑口服長效2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法哮喘的藥物治療快速緩解用藥長期控制用藥舒喘寧（Salbutamol、Albuterol)氣霧劑喘康速（Terbutaline）氣霧劑福莫特羅

沙美特羅起效時間作用維持時間快慢長短AdaptedfromGINA-guidelines2002,table7-4

b2-激動劑的起效時間和維持時間萬托林?霧化溶液起效迅速吸入萬托林?霧化溶液5分鐘內(nèi)就可使平均FEV1增加44.6%分鐘0102030405060051015202530354045平均增加百分比(%)FEV144.647.451.548.448.4HetzelM,ClarkT.BMJ1976;2:919吸入沙丁胺醇的有效性與安全性均優(yōu)于口服同等藥物成分由于給藥方式的不同，其有效性和安全性有明顯的差異從對FEV1的改善和減少震顫發(fā)生率來看，吸入沙丁胺醇遠優(yōu)于口服，并且吸入的用藥量遠低于口服增加量值(L)FEV11.00.80.60.40.2002618mg口服用藥劑量平均FEV1

震顫發(fā)生率5.04.03.02.01.0000.61.22.44.8mg吸入用藥劑量震顫發(fā)生率LarssonS,SvedmyrN.ScandinavianJournalofRespiratoryDisease1977;101(Suppl):79-83?

β2受體激動劑霧化溶液－緩解哮喘急性發(fā)作的首選治療藥物吸入速效b2激動劑可作為哮喘急性惡化或運動誘發(fā)哮喘的預(yù)防治療的首選用藥吸入抗膽堿能藥物(溴化異丙托品)的支氣管擴張作用比吸入b2-受體激動劑差，通常它們起效慢，在哮喘長期管理中的益處不明確4茶堿有顯著的潛在副作用NationalInstitutesofHealth,GlobalInitiativeForAsthma2002:76幫備一天一次的口服長效支氣管擴張劑班布特羅20mg特布他林(血漿峰值15.5~17.2nmol/L)丁基膽堿酯酶P450血漿與肺組織均能水解，血漿中主要代謝物為特布他林(CH3)2NCOOHCHCH2NHOCO(CH3)2NCOCH3CH3CH3唯一的有二種口服劑型，滿足不同年齡患者片劑－－可掰開，可研碎口服液－－清新水果口味，無色素藥代動力學(xué)研究顯示： 口服液和片劑的生物利用度指標(biāo)相當(dāng)，二者可以互換使用。0102030403020100-10ChangeineveningPEF(L/min)Time(days)治療開始

幫備20mgo.d.

(p<0.001vsplacebo)

幫備,10mgo.d.

(p<0.01vsplacebo)安慰劑幫備:一天一次的支氣管擴張劑夜間驚醒次數(shù)幫備在成人夜喘中的療效夜間b2激動劑使用次數(shù)(puff/night)PEF(L/min)

清晨

夜間

第一次覺醒0.8±0.80.7±0.72.1±1.7271±76318±90217±681.2±0.81.1±0.92.7±2.3239±74296±91189±60幫備(20mgo.d)安慰劑p<0.01versusplacebo;p<0.001********************

夜間哮喘癥狀評分(0-3)26位哮喘患者使用糖皮質(zhì)激素后仍有夜喘癥狀,給予隨機,雙盲安慰劑對照試驗幫備在成人夜喘中的療效咳嗽喘息呼吸困難夜間覺醒睡眠質(zhì)量151050510152025加重的病人數(shù)改善的病人數(shù)安慰劑幫備p=0.02p=0.01p=0.001p=0.01p=0.01夜間氣喘癥狀Ref.PetrieG.R.,AmRevRespirDis1991;143(No4Pt2):A652睡眠干擾嚴重度評分(0-3)基線幫備20mg1次/天

(n=70)

全特寧8mg2次/天

(n=68)p<0.001versusbaseline***0123幫備和沙丁胺醇控釋片對哮喘患者睡眠干擾的療效比較******ns152位成人夜喘患者在吸入激素的基礎(chǔ)上予隨機,開放,交叉試驗Boneetal,1995Run-inversusPeriodI(last7days);diarycarddata幫備(n=99)

茶堿(n=99)p<0.05versustheophylline*MeanmorningPEF(L/min)280290300310320330340Run-inPeriodI*幫備和茶堿比較療效更好203位成人哮喘患者,隨機,部分雙盲平行試驗Gunnetal,1995幫備

20mg1次/天全特寧

8mg2次/天p<0.001versusbambuterolp<0.05versuspreviousweek****00.20.40.60.81.01.21.4Week1Week2Week3Week1Week2Week3Period1Period2交叉****

平均震顫評分

(0-3)幫備對震顫的副作用更小Boneetal,1995患者撤出率(%)0510152025303540***幫備比茶堿更安全幫備茶堿p<0.001versusbambuterol***14%39%吸入長效2激動劑(LABA)應(yīng)具有的特點高選擇性?2-受體激動劑，低劑量吸入給藥支氣管擴張作用應(yīng)持續(xù)12小時一天兩次，方便維持治療可有效控制白天和夜間癥狀吸入長效2激動劑沙美特羅高脂溶性藥物通常20-30分鐘起效維持時間達12小時2受體選擇性最高劑量效應(yīng)曲線平坦

(非濃度依賴型)福莫特羅水溶性及中等脂溶性3-5分鐘起效維持時間可達8-12小時效應(yīng)隨劑量增加而增加

(濃度依賴型)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2002年)Rouxetal.,AJRCCM1996b2-受體激動劑的受體親和力與選擇性

pKI不同的激動劑?1受體?2受體選擇性?/?異丙腎上腺素6.16.31沙美特羅5.78.0190福莫特羅6.38.160沙丁胺醇4.75.813?2?1(親和力)不同的2受體激動劑起效時間時間(分)0040302010102030VanNoordetal,199615%福莫特羅沙丁胺醇沙美特羅支氣管擴張作用起效時間MeanchangeinFEV1(%baseline)VanNoordetal,1995Time(hours)0123456789101112100203040MeanchangeinFEV1(%baseline)福莫特羅 24μg沙美特羅 50μg沙丁胺醇 200μg不同?2-激動劑的維持時間比較

沙美特羅對夜喘的效果

(%無覺醒夜晚)020406080100-2-1123456789101112治療周數(shù)020406080100-2-1123456789101112沙美特羅50μgbid沙丁胺醇200μgqid%%Douglasetal,1991治療周數(shù)沙美特羅與運動性哮喘161名12-35歲的哮喘病人(輕度哮喘)12小時內(nèi)重復(fù)(3次)活動平板運動激發(fā)實驗

FEV1在每次實驗時均下降>20%平行分成以下3組：

沙丁胺醇200g；沙美特羅50g；安慰劑在用藥后0.5,5.5和11.5小時進行運動激發(fā)實驗

Kempetal.,AJRCCM,1994,150,1612Kempetal.,AJRCCM,1994,150,1612%病人沙美特羅對運動性哮喘的保護作用00.20.40.60.81.0輕度惡化重度惡化惡化數(shù)/病人/年吸入激素吸入激素+沙丁胺醇400μgqid吸入激素+沙美特羅50μgbid加用沙美特羅與沙丁胺醇對哮喘惡化率的影響p=0.03p=0.0001Tayloretal,199802004006008001000120014001600最低激素用量(μg)-5-4-3-2-1012白天癥狀積分Neilsenetal,1997安慰劑沙美特羅(50μgb.d.)治療(14周)**p<0.05*沙美特羅:可減少激素用量5.3%14.2%0%3%5%8%10%13%15%吸入激素+沙美特羅吸入激素+孟魯司特哮喘相關(guān)的急診率p0.05入急診百分率O’Connoretal,2002支氣管擴張作用長(12小時)可以減少哮喘癥狀可以減少哮喘惡化和加重可以減少吸入激素用量是與吸入激素聯(lián)合使用的理想選擇吸入長效2激動劑(LABA)的臨床療效長期規(guī)律使用長效2-激動劑的安全性問題產(chǎn)生耐受？

支氣管擴張作用耐受

支氣管保護作用耐受減弱急救支氣管擴張作用？掩蓋潛在炎癥的惡化？

增加哮喘惡化(急性發(fā)作)次數(shù)？心血管副作用？使用沙美特羅治療12周對肺功能的作用2.52.62.72.82.93.03.13.23.33.4-1024681012用藥后時間(小時)平均FEV1(L)第1天第4周第8周第12周AdaptedfromPearlmanetal,1992andD’Alonzoetal,1994用沙美特羅治療12個月對肺功能的作用00.10.20.30.4024weeks81269months12時間FEV1的改變(L)沙美特羅50μgb.d.n=154Lundbacketal,1993用藥后1小時00.51.01.52.02.53.03.54.012856

治療天數(shù)PD20從預(yù)選期的改變值

沙美特羅對支氣管保護作用的影響

(乙酰甲膽堿激發(fā))Boothetal,1996安慰劑沙美特羅(50μgb.d.)*p<0.05vs安慰劑***Ramageetal,1994安慰劑沙美特羅(50μgbd)6小時第1天010203040第4周第1天第4周%FEV1下降12小時****p<0.05**p<0.01沙美特羅對運動誘發(fā)哮喘的保護作用**長期規(guī)律使用長效2-激動劑的安全性問題產(chǎn)生耐受？

支氣管擴張作用耐受

支氣管保護作用耐受減弱急救支氣管擴張作用？掩蓋潛在炎癥的惡化？

增加哮喘惡化(急性發(fā)作)次數(shù)？心血管副作用？規(guī)律使用沙美特羅或沙丁胺醇前后對

急救用支氣管擴張劑的反應(yīng)60708090100100200300900累積沙丁胺醇的劑量(μg)PercentageofmaximumFEV160708090100100200300900

治療前治療后

治療前

治療后沙丁胺醇沙美特羅2周治療期,n=12Ullmanetal,199002040608010002.55.07.510.0累積用沙丁胺醇劑量(mg)最大呼氣流速(%預(yù)計值)沙美特羅(n=33)對照組(n=33)對急診室使用支氣管擴張劑的反應(yīng)Korosecetal,1999長期規(guī)律使用長效2-激動劑的安全性問題產(chǎn)生耐受？

支氣管擴張作用耐受

支氣管保護作用耐受減弱急救支氣管擴張作用？掩蓋潛在炎癥的惡化？

增加哮喘惡化(急性發(fā)作)次數(shù)？心血管副作用？02468101214161820吸入激素+安慰劑吸入激素+沙美特羅吸入激素+FPEG1(+)mediancells/mm基線終點*吸入激素加用沙美特羅不會增加氣道組織

的嗜酸性細胞數(shù)量Lietal,1999*p=0.01平滑肌功能障礙支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理學(xué)氣道炎癥炎癥細胞數(shù)量增多粘膜水腫支氣管高反應(yīng)性氣道分泌增多上皮損傷AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理學(xué)什么是治療的目標(biāo)？AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細胞的滲出/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過度增生/增大炎癥介質(zhì)釋放癥狀/惡化哪里是治療的靶位?癥狀/惡化長效2受體

激動劑AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細胞的滲出/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過度增生/增大炎癥介質(zhì)釋放互補的作用機制癥狀/惡化吸入激素AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細胞的滲出/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過度增生/增大炎癥介質(zhì)釋放長效2受體

激動劑氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機理糖皮質(zhì)激素對b2-受體的影響GREGREGREb2-Receptorgene激素受體Nucleusb2ARmRNA糖皮質(zhì)激素沙美特羅增加細胞漿中糖皮質(zhì)激素受體的移位對照SalmeterolFPSalmeterol+FP細胞漿細胞核Rudigeretal,2000沙美特羅增加激素受體的向核內(nèi)移位

單用FPFP+SalmeterolRudigeretal,2000激素與2受體激動劑之間的相互作用?2-受體

激素對?2-受體的作用

激素受體激素抗炎作用

?2-激動劑對激素受體的作用?2-受體激動劑支氣管擴張作用BarnesNice2001吸入激素與長效2激動劑的協(xié)同作用吸入激素與長效2激動劑作用機制完全不同，可分別作用于哮喘的不同環(huán)節(jié)吸入激素與長效2激動劑在細胞水平，分子水平均存在著協(xié)同、互補作用吸入激素與長效2激動劑的協(xié)同作用，可使吸入激素在低劑量時也產(chǎn)生較強的抗炎作用，從而可以減少激素用量MIASMA研究

Meta-analysisofIncreaseddoseofinhaledsteroidorAdditionof沙美特羅

insymptomaticAsthma薈萃分析了9個吸入激素+沙美特羅的平行分組實驗實驗共涉及3685個哮喘病人研究觀察藥物療效及哮喘惡化情況此研究發(fā)表在2000年5月的“BritishMedicalJournal”Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000減少急性發(fā)作的病人百分比情況IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVanNoord(a)VanNoord(b)VermettenFixedeffectsRandomeffects-20-15-10-505101520增加吸入激素劑量好加SALM好治療difference*(%)*

mean%+/-95%confidenceintervalsp=0.02Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000MIASMA研究結(jié)論加用沙美特羅與增加吸入激素劑量相比肺功能明顯改善無癥狀天數(shù)及無需急救治療天數(shù)明顯增加任何嚴重程度的哮喘急性發(fā)作率沒有增加Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000長期規(guī)律使用長效2-激動劑的安全性問題產(chǎn)生耐受？

支氣管擴張作用耐受

支氣管保護作用耐受減弱急救支氣管擴張作用？掩蓋潛在炎癥的惡化？

增加哮喘惡化(急性發(fā)作)次數(shù)？心血管副作用？不同的吸入?2-受體激動劑的全身作用比較Smythetal,1993安慰劑Fenoterol(400μg)沙美特羅(50μg)福莫特羅(24μg)TimeminHRbpm30020100-10100200300SBPmmHg100505-1010020030015QTcms-10100200300Kmnol-l-10-1.5100200300103050700-0.50.5沙美特羅對血壓的影響0126128130132134136138安慰劑沙美特羅(50μgb.d.)血壓(mmHg)07576777879808182安慰劑GSK:dataonfile沙美特羅(50μgb.d.)收縮壓舒張壓基線治療52周07576777879808182安慰劑沙美特羅(50μgb.d.)沙美特羅(100μgb.d.)心率(bpm)沙美特羅對心率的影響GSK:dataonfile基線治療52周n=1194n=1164n=197吸入激素與長效2激動劑的協(xié)同作用吸入激素與長效2激動劑作用機制完全不同，可分別作用于哮喘的不同環(huán)節(jié)吸入激素與長效2激動劑在細胞水平，分子水平均存在著協(xié)同、互補作用吸入激素與長效2激動劑的協(xié)同作用，可使吸入激素在低劑量時也產(chǎn)生較強的抗炎作用，從而可以減少激素用量哮喘病人的治療方案加緩釋茶堿加抗白三烯藥物如控制不好:低劑量吸入激素加吸入長效?2激動劑加倍劑量吸入激素05101520253035159131721治療周數(shù)Greeningetal:Lancet1994加用長效2受體激動劑與增加吸入激素劑量

對輕-中度哮喘患者的療效比較

PEF的改變(L/min)BDP200μgb.d.+沙美特羅50μgb.d.BDP500μgb.d.

Condemietal,AnnAllergyAsthmaImmunol1999*****010203040506001-45-89-1213-1617-2021-24治療周數(shù)平均清晨PEFR的改變(l/min)Salmeterol50μgbd+FP100μgbdFP250μgbdp<0.001*低劑量氟替卡松+沙美特羅與中等劑量氟替卡松

對肺功能改變的比較051015202530351-45-89-1213-1617-2021-24Weeks無癥狀天數(shù)變化%Salmeterol50μgbd+FP100μgbdFP250μgbd低劑量氟替卡松+沙美特羅與中等劑量氟替卡松

對無癥狀天數(shù)的影響***********

p<0.014*

p<0.001

Condemietal,AnnAllergyAsthmaImmunol1999吸入激素+沙美特羅vs吸入激素+茶堿對8個隨機對照實驗薈萃分析涉及1330名哮喘病人吸入激素加用沙美特羅50or100μgbd(n=661)或茶堿150mgbd(n=669)用藥時間均超過2周Davies,RespirMed,1998-2002040茶堿沙美特羅

清晨PEF沙美特羅茶堿00.51.01.51.67不良反應(yīng)危險比吸入激素+沙美特羅vs吸入激素+茶堿

薈萃分析Davies,RespirMed,1998吸入激素+沙美特羅或扎魯司特多中心，隨機，雙盲研究289名12歲的哮喘病人；82%使用在使用吸入激素時仍有癥狀加用沙美特羅50μgbd(n=144)或扎魯司特

20mgbd(n=145)觀察4星期Busse,JAllergyClinImmunol,1999Busse,JAllergyClinImmunol,19991020304001234時間(周)********沙美特羅50μgbd+ICS扎魯司特20mgbd+ICS*p<0.05,***p<0.001vsZAF清晨PEF(L/min)較基線值的改變吸入激素+沙美特羅或扎魯司特成人哮喘治療的階梯式方案

1級：間歇發(fā)作不需要根據(jù)癥狀吸入速效

2-激動劑

(<1次/周)

運動前或接觸抗原時吸入速效

2-激動劑,色苷酸鈉，或白三烯調(diào)節(jié)劑持續(xù)檢查用藥技術(shù)，病人順應(yīng)性，和環(huán)境控制每3月審核一次治療方案.如未達到控制，即升級治療，如控制有效，擇降級治療每天控制藥物緩解藥物吸入糖皮質(zhì)激素

(<500ugBDP或等效藥)其他選擇

(按價格排序):緩釋茶堿，或色苷酸鈉,或

白三烯調(diào)節(jié)劑根據(jù)癥狀吸入速效

2-激動劑

(<3-4次/天)其他選擇:

吸入抗膽鹼藥,或短效

2-激動劑口服,或短效茶堿持續(xù)檢查用藥技術(shù)，病人順應(yīng)性，和環(huán)境控制每3月審核一次治療方案.如未達到控制，即升級治療，如控制有效，擇降級治療最佳治療見黑體字成人哮喘治療的階梯式方案

2級：輕度持續(xù)哮喘每天控制藥物緩解藥物吸入糖皮質(zhì)激素,(200-1000ugBDP或等效藥物)加長效2

激動劑吸入其他(按價格排序)吸入糖皮質(zhì)激素(500–1000μgBDP或等效藥)加緩釋茶堿,或吸入糖皮質(zhì)激素(500–1000μgBDP或等效藥)加長效

β2-激動激劑吸入,或

高劑量糖皮質(zhì)激素吸入

(>1000μgBDP或等效藥),或

糖皮質(zhì)激素(500–1000μgBDP或等效藥)加白三烯調(diào)節(jié)劑按癥狀吸入速效

2-激動劑

(<3-4次/天)其他選擇：

吸入抗膽鹼藥或口服短效

2-激動劑或短效茶堿

持續(xù)檢查用藥技術(shù)，病人順應(yīng)性，和環(huán)境控制每3月審核一次治療方案.如未達到控制，即升級治療，如控制有效，擇降級治療成人哮喘治療階梯式方案3級:中度持續(xù)哮喘每天控制藥物緩解藥物吸入糖皮質(zhì)激素,(>1000μgBDP或等效藥)加長效吸入

β2-激動劑

如需要時，加一種或多種下列藥物，(按價格排序):緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑，或口服糖皮質(zhì)激素R按癥狀吸入速效

2-激動劑

(<3-4次/天)其他選擇：:吸入抗膽鹼藥或短效口服

2-激動劑或短效茶堿持續(xù)檢查用藥技術(shù)，病人順應(yīng)性，和環(huán)境控制每3月審核一次治療方