臨床試驗設(shè)計研究生

151臨床試驗設(shè)計研究生現(xiàn)在是1頁\一共有124頁\編輯于星期三1.臨床試驗的特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差現(xiàn)在是2頁\一共有124頁\編輯于星期三1.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異?，F(xiàn)在是3頁\一共有124頁\編輯于星期三2臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理法指導原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定現(xiàn)在是4頁\一共有124頁\編輯于星期三2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求現(xiàn)在是5頁\一共有124頁\編輯于星期三GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice):

藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice):

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice):

中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice):

藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范2.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范現(xiàn)在是6頁\一共有124頁\編輯于星期三2.3各類指導原則生物統(tǒng)計學指導原則現(xiàn)在是7頁\一共有124頁\編輯于星期三2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)現(xiàn)在是8頁\一共有124頁\編輯于星期三3.臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市新藥發(fā)展計劃批準上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SDA批準EC批準研究基地研究人員現(xiàn)在是9頁\一共有124頁\編輯于星期三4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。現(xiàn)在是10頁\一共有124頁\編輯于星期三III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。現(xiàn)在是11頁\一共有124頁\編輯于星期三5.新藥臨床試驗的設(shè)計5.1試驗設(shè)計方案(Protocol)5.2常用的試驗設(shè)計方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設(shè)置現(xiàn)在是12頁\一共有124頁\編輯于星期三5.1試驗設(shè)計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗目的和目標試驗的場所試驗總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標準和排除標準樣本含量估計治療方案觀察指標藥品管理制度臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等)現(xiàn)在是13頁\一共有124頁\編輯于星期三入組標準和排除標準例目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。實例：在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標準和排除標準為：現(xiàn)在是14頁\一共有124頁\編輯于星期三入組標準①年齡16～60歲，性別不限；②有密切接觸化學品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者：

(a)雙側(cè)肢體遠端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等)(b)雙側(cè)肢體遠端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮

(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字?，F(xiàn)在是15頁\一共有124頁\編輯于星期三排除標準①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經(jīng)病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質(zhì)或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女?，F(xiàn)在是16頁\一共有124頁\編輯于星期三5.2常用的試驗設(shè)計方法平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)

交叉設(shè)計(cross-overdesign)

析因設(shè)計(factorialdesign)

成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)

現(xiàn)在是17頁\一共有124頁\編輯于星期三5.2.1平行組設(shè)計最常用的臨床試驗設(shè)計方案可為試驗藥設(shè)置一個或多個對照組試驗藥也可按若干種劑量設(shè)組

(劑量對照)18現(xiàn)在是18頁\一共有124頁\編輯于星期三19篩選研究對象試驗組A對照組B剔除不合格者合格的研究對象隨機分組5.2.1

平行組設(shè)計現(xiàn)在是19頁\一共有124頁\編輯于星期三平行組對照設(shè)計分析思路

試驗組：療前療后=>差值

同質(zhì)性比較組間比較

對照組：療前療后=>差值20現(xiàn)在是20頁\一共有124頁\編輯于星期三是指每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理(試驗藥或?qū)φ账?。這是一種將自身對照和成組設(shè)計相結(jié)合的試驗設(shè)計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。5.2.2交叉設(shè)計21現(xiàn)在是21頁\一共有124頁\編輯于星期三準備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理A (washout) 處理B準備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理B (washout) 處理A

2×2交叉設(shè)計示意22現(xiàn)在是22頁\一共有124頁\編輯于星期三5.2.2交叉設(shè)計23篩選研究對象剔除不合格者合格的研究對象AB組試驗組A對照組BBA組對照組B試驗組A隨機分組第一階段第二階段現(xiàn)在是23頁\一共有124頁\編輯于星期三例：2×2交叉設(shè)計鹽酸托烷司瓊是1992年是由諾華公司上市的5-HT3受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷司瓊。采用雙盲雙模擬隨機交叉對照設(shè)計。受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個序列：國產(chǎn)進口

進口國產(chǎn)于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天。24現(xiàn)在是24頁\一共有124頁\編輯于星期三兩個處理的交叉試驗(1)2序列，2階段(two-sequence,two-period)

第一階段第二階段 序列1 R T

序列2 T R25現(xiàn)在是25頁\一共有124頁\編輯于星期三兩個處理的交叉試驗(2)2序列，3階段(thetwo-sequencedualdesign)

第一階段第二階段 第三階段 序列1R T T

序列2T RR26現(xiàn)在是26頁\一共有124頁\編輯于星期三兩個處理的交叉試驗(3)2序列，4階段(two-sequence,four-period)

一階段二階段三階段四階段 序列1R T T R

序列2T RR T27現(xiàn)在是27頁\一共有124頁\編輯于星期三例：2×4交叉試驗雙盲、隨機、安慰劑交叉試驗Adouble-blind,randomized,placebo-controlled,crossovertrialPeriod1Period2Period3Period4A:airoxygenoxygenairB:oxygenairairoxygen28JAMA.2009;302(22):2451-2457現(xiàn)在是28頁\一共有124頁\編輯于星期三carryovereffect(延滯效應(yīng))每個階段的處理對后一階段的影響稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計時應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時需檢測是否有延滯效應(yīng)存在。在22的交叉試驗中,統(tǒng)計學上難以區(qū)別延滯效應(yīng)還是處理與時期的交互作用(interaction)，在高階交叉試驗中這一問題雖不嚴重,但仍不能完全消除。即延滯效應(yīng)的存在足以使結(jié)論無效。足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段。間歇期的長短視處理因素的半衰期而定，一般至少為5～6個半衰期。29現(xiàn)在是29頁\一共有124頁\編輯于星期三正確應(yīng)用交叉設(shè)計交叉設(shè)計是成組設(shè)計與自身配對設(shè)計的綜合運用。臨床上適用于目前尚無特殊治療而病情緩慢的慢性病患者的對癥治療。不適宜有自愈傾向，或病程較短的疾病的治療研究。在藥代動力學研究中被指定為標準方法之一。常用于生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinicalequivalence)試驗。30現(xiàn)在是30頁\一共有124頁\編輯于星期三正確應(yīng)用交叉設(shè)計交叉設(shè)計應(yīng)盡量避免受試者的失訪(lostoffollowup)。特別是I期臨床試驗。如果交叉設(shè)計中缺失值不是太多(小于5%)，則ITT數(shù)據(jù)集中，可以采用imputation

、hotdeck等方法估計，但不宜用LOCF方法估計。資料分析中，同樣要考慮基線的影響。31現(xiàn)在是31頁\一共有124頁\編輯于星期三是一種多因素的交叉分組試驗，通過處理的不同組合，對兩個或多個處理同時進行評價。作用檢驗藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)。尋找藥物配伍的最佳組合。32

析因設(shè)計現(xiàn)在是32頁\一共有124頁\編輯于星期三2×2析因設(shè)計A因素B因素不用A藥用A藥不用B藥OA用B藥BA+B33現(xiàn)在是33頁\一共有124頁\編輯于星期三

析因設(shè)計34篩選研究對象剔除不合格者合格的研究對象隨機分組ABAB安慰劑現(xiàn)在是34頁\一共有124頁\編輯于星期三例：析因設(shè)計多中心、隨機、雙盲雙模擬、析因設(shè)計激素替代療法和抗氧化維生素保健品廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女的冠心病的二級預防，但尚無臨床試驗證明其效果。35現(xiàn)在是35頁\一共有124頁\編輯于星期三例：析因設(shè)計采用2×2析因設(shè)計探討單獨或聯(lián)合使用：激素替代療法(HRT)抗氧化維生素保健品(Vitamins)是否影響絕經(jīng)后冠心病婦女的冠狀動脈造影定量測量值，從而推斷其對冠心病的二級預防作用。36現(xiàn)在是36頁\一共有124頁\編輯于星期三例：析因設(shè)計雙盲雙模擬技術(shù)，研究分為4個組：A組：安慰劑對照組，HRT安慰劑+Vitamins安慰劑B組：HRT組，

HRT+Vitamins安慰劑C組：Vitamins組，

HRT安慰劑+VitaminsD組：聯(lián)合用藥組，

HRT+Vitamins主要研究指標：最小管腔直徑的年平均變化值。37現(xiàn)在是37頁\一共有124頁\編輯于星期三正確應(yīng)用析因設(shè)計析因設(shè)計主要用于聯(lián)合用藥、交互作用的評價析因設(shè)計各處理組間在均衡性方面的要求與完全隨機設(shè)計一致；析因設(shè)計可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效應(yīng)大小各因素間的交互作用通過比較各種組合，找出最佳組合38現(xiàn)在是38頁\一共有124頁\編輯于星期三5.2.4成組序貫設(shè)計groupsequentialdesign相對于固定樣本的試驗而言，成組序貫設(shè)計是每一批受試對象試驗后，及時對主要指標(包括有效性和安全性)進行分析，一旦可以作出結(jié)論(無論是有統(tǒng)計學意義還是無統(tǒng)計學意義)即停止試驗。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費，又不致于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。39現(xiàn)在是39頁\一共有124頁\編輯于星期三一般試驗的基本思想N個患者接受治療試驗開始試驗結(jié)束進行統(tǒng)計分析=0.0540現(xiàn)在是40頁\一共有124頁\編輯于星期三成組序貫試驗的基本思想n個患者試驗開始試驗結(jié)束進行統(tǒng)計分析第一階段結(jié)束n個患者n個患者第二階段結(jié)束第一次統(tǒng)計分析=0.0158第二次統(tǒng)計分析=0.0158第k次統(tǒng)計分析=0.015841現(xiàn)在是41頁\一共有124頁\編輯于星期三例：成組序貫試驗NGF用于治療正己烷中毒引起的周圍神經(jīng)病。采用成組序貫試驗。共240例，分5階段，每階段48例。 第一階段 第二階段安慰劑組2.88±3.185.81±6.75NGF組24.13±12.2127.33±12.26t 4.37670 6.74495P 0.0000708 0.00000042現(xiàn)在是42頁\一共有124頁\編輯于星期三成組序貫試驗成組序貫設(shè)計是期中分析的擴展，常用于大型的觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗。成組序貫設(shè)計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中試驗組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復運用假設(shè)檢驗，故需要對每次檢驗的(名義)水準進行調(diào)整，以控制總的檢驗水準為=0.05。43現(xiàn)在是43頁\一共有124頁\編輯于星期三5.2.5多階段設(shè)計44現(xiàn)在是44頁\一共有124頁\編輯于星期三單階段設(shè)計的樣本含量及臨界值(p1-p0=0.20)p0p1rN0.050.252160.100.305250.150.357280.200.4011350.250.4513360.300.5016390.350.5519410.400.6022420.450.6524420.500.7023370.550.7525370.600.8026360.650.8524310.700.9023280.750.95202345現(xiàn)在是45頁\一共有124頁\編輯于星期三二階段設(shè)計的樣本含量及臨界值(p1-p0=0.15)p0p1OptimalDesignr1/n1r2/NENPET10.050.200/103/2917.620.5990.100.252/187/4324.660.7340.150.303/1912/5530.370.6840.200.354/2017/6235.550.6300.250.405/2023/7139.520.6170.300.459/2730/8141.710.7280.350.5010/2733/7743.510.6700.400.5511/2640/8444.930.6740.450.6012/2641/7745.090.6260.500.6515/2848/8343.720.7140.550.7015/2648/7642.020.6800.600.7517/2746/6739.350.6910.650.8012/1849/6735.390.6450.700.8514/1946/5930.290.7180.750.9010/1340/4824.640.6670.800.957/926/2917.720.56446現(xiàn)在是46頁\一共有124頁\編輯于星期三二階段設(shè)計的樣本含量及臨界值(p1-p0=0.20)p0p1OptimalDesignr1/n1r2/NENPET10.050.250/9

2/1711.960.6300.100.301/10

5/2915.010.7360.150.351/9

8/3419.010.5990.200.403/1312/4320.580.7470.250.455/1714/4122.630.7650.300.505/1518/4623.630.7220.350.555/1420/4424.780.6410.400.607/1623/4624.520.7160.450.657/1524/4324.700.6540.500.708/1526/4323.500.6960.550.759/1528/4322.300.7390.600.807/1130/4320.480.7040.650.8510/1425/3318.190.7800.700.904/622/2714.820.5800.750.952/319/2211.020.57847現(xiàn)在是47頁\一共有124頁\編輯于星期三例：二階段設(shè)計據(jù)估計，每年全世界有50萬人被診斷為頭頸部鱗狀細胞癌。為初步評價順鉑(sunitinib)治療頭頸部鱗狀細胞腫瘤(squamouscellcarcinomaoftheheadandneck)的有效性和安全性，采用多中心二階段設(shè)計。

48現(xiàn)在是48頁\一共有124頁\編輯于星期三例：二階段設(shè)計設(shè)計參數(shù)如果疾病控制率<10%，則沒有進一步研發(fā)的必要,可提前終止試驗；如果疾病控制率>25%，則有進一步研發(fā)的價值。p0=10%，p1=25%。取=0.15，=0.1。Simon的優(yōu)化設(shè)計共需要觀察37例。由此算得界值分別為：

1/17和5/3749現(xiàn)在是49頁\一共有124頁\編輯于星期三例：二階段設(shè)計:研究結(jié)果2007年3月~2008年8月，比利時2個中心,法國5個中心篩選42例，進入研究38例(最后2例是同一天不同中心同時納入的，因此保留在研究中)。在第一階段試驗結(jié)束時疾病控制的人數(shù)超過1人，故進行第二階段的試驗；試驗結(jié)束時，疾病控制的總?cè)藬?shù)達到19人，疾病控制率為50%。故從疾病控制率這一個指標考慮，可以認為，該藥物有進一步探索的前景。50現(xiàn)在是50頁\一共有124頁\編輯于星期三5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試例數(shù)應(yīng)當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。現(xiàn)在是51頁\一共有124頁\編輯于星期三藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。

現(xiàn)在是52頁\一共有124頁\編輯于星期三藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應(yīng)當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作?，F(xiàn)在是53頁\一共有124頁\編輯于星期三藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對?，F(xiàn)在是54頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4臨床試驗中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

現(xiàn)在是55頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；

2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面

2.延誤病情現(xiàn)在是56頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：需要做等效性檢驗，故需較大的樣本?，F(xiàn)在是57頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。現(xiàn)在是58頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4.4空白對照(No-treatmentControl)優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情現(xiàn)在是59頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。現(xiàn)在是60頁\一共有124頁\編輯于星期三5.4.6加載試驗

在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。現(xiàn)在是61頁\一共有124頁\編輯于星期三6臨床試驗的實施隨機化盲法多中心臨床試驗現(xiàn)在是62頁\一共有124頁\編輯于星期三6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratifiedrandomization)

現(xiàn)在是63頁\一共有124頁\編輯于星期三常用的隨機化方法非限制性隨機完全隨機(completelyrandomization)有限制的隨機區(qū)組隨機(blockrandomization)分層隨機(stratifiedrandomization)中心化隨機(centralrandomization)改變分組概率的隨機動態(tài)隨機(adaptiverandomization)64現(xiàn)在是64頁\一共有124頁\編輯于星期三分層與分段分層(stratified)隨機化按中心分層分段(block)隨機化方法季節(jié)因素，等65現(xiàn)在是65頁\一共有124頁\編輯于星期三常用的隨機化方法:分層與中心隨機化中心化隨機使分層因素在各組的分布達到均衡！計算機中心隨機化系統(tǒng)。

66現(xiàn)在是66頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗效應(yīng)評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人現(xiàn)在是67頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(Openlabel)、非盲

不設(shè)盲現(xiàn)在是68頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.2必須使用雙盲設(shè)計

當一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。現(xiàn)在是69頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.3雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析現(xiàn)在是70頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗?，F(xiàn)在是71頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準備一個應(yīng)急信件?，F(xiàn)在是72頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。試驗藥品試驗藥品安慰劑現(xiàn)在是73頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度?，F(xiàn)在是74頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗藥品陽性對照藥品現(xiàn)在是75頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑現(xiàn)在是76頁\一共有124頁\編輯于星期三6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑現(xiàn)在是77頁\一共有124頁\編輯于星期三6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。現(xiàn)在是78頁\一共有124頁\編輯于星期三6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例?，F(xiàn)在是79頁\一共有124頁\編輯于星期三6.3.2多中心試驗中易發(fā)生的問題

1統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2保證質(zhì)量，統(tǒng)一標準

3數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5小樣本偏倚：各中心不能少與20對現(xiàn)在是80頁\一共有124頁\編輯于星期三6.3.3多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏?，F(xiàn)在是81頁\一共有124頁\編輯于星期三6.3.3(續(xù))多中心試驗的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。現(xiàn)在是82頁\一共有124頁\編輯于星期三7臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負責忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析現(xiàn)在是83頁\一共有124頁\編輯于星期三7.1責任負責臨床試驗的統(tǒng)計學家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準確性統(tǒng)計學家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性現(xiàn)在是84頁\一共有124頁\編輯于星期三7.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標和安全性指標)數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告現(xiàn)在是85頁\一共有124頁\編輯于星期三7.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明現(xiàn)在是86頁\一共有124頁\編輯于星期三7.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查現(xiàn)在是87頁\一共有124頁\編輯于星期三7.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明現(xiàn)在是88頁\一共有124頁\編輯于星期三7.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔現(xiàn)在是89頁\一共有124頁\編輯于星期三7.7其他相關(guān)問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間現(xiàn)在是90頁\一共有124頁\編輯于星期三7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明現(xiàn)在是91頁\一共有124頁\編輯于星期三7.9統(tǒng)計學家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學家的認可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學家；統(tǒng)計學家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學家有責任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題?，F(xiàn)在是92頁\一共有124頁\編輯于星期三8臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；現(xiàn)在是93頁\一共有124頁\編輯于星期三8.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃現(xiàn)在是94頁\一共有124頁\編輯于星期三統(tǒng)計分析計劃例

注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果估計

III期臨床試驗的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗)2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)3.1既往史積分的比較(t檢驗)3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)3.3梗塞面積的比較(t檢驗)3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)現(xiàn)在是95頁\一共有124頁\編輯于星期三9臨床試驗總結(jié)報告全面地、真實地、客觀地、準確地報告臨床試驗結(jié)果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性現(xiàn)在是96頁\一共有124頁\編輯于星期三9.1原則用詞準確、表達清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛盾排版美觀、圖文并茂現(xiàn)在是97頁\一共有124頁\編輯于星期三9.2臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)(ICHE3)首頁臨床試驗報告簡介臨床試驗報告目錄術(shù)語的定義及縮略語表倫理學臨床試驗的組織管理前言試驗目的試驗計劃研究對象有效性評價安全性評價討論與結(jié)論附圖與附表參考文獻附錄現(xiàn)在是98頁\一共有124頁\編輯于星期三CONSORTCONsolidatedStandardsofReportingTrials臨床試驗結(jié)果報告規(guī)范初稿：1996第一次修訂：2001第二次修訂：2010Wesuggestthatresearchersbegintrialswiththeirendpublicationinmind.

99現(xiàn)在是99頁\一共有124頁\編輯于星期三ThewebsiteofCONSORT/home/100現(xiàn)在是100頁\一共有124頁\編輯于星期三UpdatedGuidelines101現(xiàn)在是101頁\一共有124頁\編輯于星期三論文部分/主題項目編號應(yīng)檢查的項目文題和摘要1a標題中須有“隨機化”字樣1b采用結(jié)構(gòu)式摘要，包括試驗的設(shè)計、方法、結(jié)果和結(jié)論引言

背景和目的2a科學背景和原理的闡釋2b闡明研究目的或假說方法

試驗設(shè)計3a描述試驗的設(shè)計(例如平行組設(shè)計、析因設(shè)計)，包括分組比例3b試驗開始后的重要變更(如納入和排除標準)及其理由

受試者4a受試者的納入和排除標準4b資料收集的設(shè)置條件（如受試者的來源，衛(wèi)生保健機構(gòu)的社會、經(jīng)濟、文化環(huán)境等）和地點

干預措施5應(yīng)充分、詳細地描述各組的干預措施,便于重復，包括如何及何時實施干預

結(jié)局6a明確定義預先指定的主要和次要結(jié)局變量的測量方法，包括如何及何時進行評價測量6b試驗開始后結(jié)局指標的任何變更及其理由

樣本量7a樣本量是如何確定的7b如涉及，解釋期中分析和終止試驗的準則

隨機化

8a產(chǎn)生隨機分配序列的方法

順序產(chǎn)生8b隨機化方法；各種限制條件的細節(jié)(例如區(qū)組和區(qū)組大小)

分配保密機制9用于實施隨機分配序列的裝置（如編好號的容器），說明分配干預實施前采取的任何保密措施

實施10誰產(chǎn)生的分配順序，誰登記的受試者，誰將受試者分組

盲法11a如果采用盲法，分組后干預過程中誰處于盲態(tài)(例如，受試者、實施治療者、評估結(jié)果者)

，如何實施的11b如可能，描述不同干預間的相似性（如安慰劑和試驗藥物在味道、顏色、劑型等方面的相似性）

統(tǒng)計分析方法12a主要、次要結(jié)局變量組間比較的統(tǒng)計學方法12b附加分析的方法，如亞組分析和調(diào)整分析結(jié)果

受試者流程13a各組隨機分配、接受意向治療及參與主要結(jié)果分析的受試者人數(shù)(強力推薦采用流程圖)13b隨機化分組后，各組失訪和剔除人數(shù)及其理由

招募14a界定招募和各次隨訪的時間14b試驗結(jié)束和終止的理由

基線資料15用統(tǒng)計表列出各組的基線人口統(tǒng)計學和臨床特征

分析的人數(shù)16各組各分析集的受試者人數(shù)（分母），分析是否基于原分配

結(jié)果和估計17a各組每個主要和次要結(jié)果指標評估效應(yīng)大小和精確度（如95%可信區(qū)間）17b對二分類指標，建議同時給出絕對和相對的效應(yīng)大小

輔助分析18其他分析的結(jié)果，包括亞組分析和調(diào)整分析，指出哪些是預定的，哪些是探索性的

不良事件19各組的所有重要的不良事件或非預期的效應(yīng)討論

局限性20試驗的局限性；說明潛在的偏倚來源；測量誤差以及多重比較問題（如涉及）

可推廣性21試驗結(jié)果的可推廣性（外部有效性，適用性）

解釋22解釋應(yīng)與結(jié)果一致，權(quán)衡利弊，并綜合考慮其他證據(jù)其他信息

注冊23注冊號和注冊名

方案24如果可能的話，哪里可以溯源方案

資助25基金來源和其他資助(例如，藥品供應(yīng))，資助者在本研究中的角色102現(xiàn)在是102頁\一共有124頁\編輯于星期三例：統(tǒng)計分析方法Kaplan-Meier方法用于估計總生存時間，log-rank檢驗用于比較生存曲線。TheKaplan-Meiermethodwasusedtocalculatesurvivalcurvesfortime-to-eventvariables,andthelogranktestwasusedfortreatmentcomparisons.103現(xiàn)在是103頁\一共有124頁\編輯于星期三例：統(tǒng)計分析方法對兩組的疾病控制率采用Cochran–Mantel–Haensze方法進行分析，以校正中心效應(yīng)，檢驗水準為0.05。對不良事件的分析采用Fisher確切概率法。所有報告的Ｐ值均為雙側(cè)的。Wecompareddisease-controlratesinthetwostudygroupsusingtheCochran–Mantel–Haenszeltestwithatwo-sidedalphalevelof0.05.AdverseeventswerecomparedwiththeuseofFisher’sexacttest.AllreportedPvaluesaretwo-sided.NEnglJMed2008;359:378-90.104現(xiàn)在是104頁\一共有124頁\編輯于星期三例：統(tǒng)計分析方法結(jié)果變量為二分來的，利用廣義線性模型和logistic回歸比較處理間的效應(yīng)，同時考慮處理的順序、性別、叢集性頭痛的類型等的影響。由于患者自身的頭痛不是嚴格獨立的，因此考慮采用多水平模型進行分析。多水平模型采用MLwiN(2.0)軟件進行分析。

Outcomedataweretreatedasbinary.Ourplannedanalysisspecificallyallowedforthedichotomousoutcomeandusedageneralizedlinearmodelandlogisticregressionapproachtodeterminetheeffectofactivetreatmentandtreatmentorder,sex,andclusterheadachetype,ie,episodicvschronicclusterheadache.Consideringthattheattacksarenotstrictlyindependentbecausethepatientsremainthesame,amultilevelmultivariateanalysiswasperformedusingthesoftwarethathasbeendevelopedbytheMultilevelProject,MLwiN(version2.0,UniversityofBristol,Bristol,England).105High-FlowOxygenforTreatmentofClusterHeadache.JAMA.2009;302(22):2451-2457105現(xiàn)在是105頁\一共有124頁\編輯于星期三例：統(tǒng)計分析所有的假設(shè)檢驗之P值均為雙側(cè)檢驗，P小于等于0.05認為所檢驗的差別有統(tǒng)計學意義。所有分析用SAS(9.2版本)編程完成。Allreportedpvaluesweretwo-sided.Atwo-sidedp-value0.05wasconsideredtobestatisticallysignificant.DataanalysesweredonebyuseofSASsoftware(version9.2).106現(xiàn)在是106頁\一共有124頁\編輯于星期三例：關(guān)于多個主要療效指標的評價兩個主要療效指標為：總生存時間和至疾病進展時間。兩組總生存時間和至疾病進展時間的比較分別采用0.02和0.005的單側(cè)檢驗水準，以維護總的一類錯誤為單側(cè)0.025。Theprimaryoutcomesofthestudywereoverallsurvival(OS)andthetimetosymptomaticprogression(TTP).……Fortheprimaryanalysisofoverallsurvivalandthetimetosymptomaticprogression,wecomparedthetwostudygroupsusingaone-sidedoverallalphalevelof0.02or0.005,respectively,thusmaintainingtheoveralltypeIerrorrateforthetrialataone-sidedalphalevelof0.025.NEnglJMed2008;359:378-90.107現(xiàn)在是107頁\一共有124頁\編輯于星期三9.3存在問題標題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計方法誤解統(tǒng)計術(shù)語沒有相應(yīng)的統(tǒng)計分析計劃書不提供相應(yīng)的統(tǒng)計分析報告現(xiàn)在是108頁\一共有124頁\編輯于星期三9.3(續(xù))存在問題

在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗的病例在判斷藥物的安全性時未考慮因不良反應(yīng)而退出試驗的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻不提供原始數(shù)據(jù)和計算程序現(xiàn)在是109頁\一共有124頁\編輯于星期三10等效性與非劣效性檢驗10.1等效性檢驗與非劣效性檢驗10.2可信區(qū)間方法10.3雙單側(cè)檢驗(單側(cè)檢驗)10.4正確應(yīng)用現(xiàn)在是110頁\一共有124頁\編輯于星期三10.1等效性檢驗(非劣效性檢驗)與傳統(tǒng)檢驗方法的區(qū)別傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗，如果不拒絕H0，尚不能認為H0成立。可