醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)（浙大）5 篩檢與診斷試驗(yàn)

篩檢與診斷試驗(yàn)王建炳浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2015-10-22

1精選課件RESEARCHARTICLE2精選課件Fig1.Studydesign.CHB,chronichepatitisB;HCC,hepatocellularcarcinoma;ROC,receiveroperatingcharacteristics;RT-PCR,reversetranscriptasepolymerasechainreaction.3精選課件

篩檢試驗(yàn)

診斷試驗(yàn)

對(duì)象不同

健康人或無癥狀的病人

病人

目的不同

把病人及可疑病人與無病者區(qū)分開來

病人與可疑有病但實(shí)際無病的人區(qū)分開來

要求不同

快速、簡便、高靈敏度

科學(xué)性、準(zhǔn)確性

費(fèi)用不同

簡單、廉價(jià)

一般花費(fèi)較貴

處理不同

陽性者須進(jìn)一步作診斷試驗(yàn)以便確診

結(jié)果陽性者要隨之以治療

篩檢試驗(yàn)與診斷試驗(yàn)的區(qū)別4精選課件5（一）篩檢試驗(yàn)精選課件16精選課件一、篩檢的目的

?達(dá)到二級(jí)預(yù)防：“三早”措施?達(dá)到一級(jí)預(yù)防：危險(xiǎn)因素的篩檢可使某些慢性病達(dá)到一級(jí)預(yù)防。?識(shí)別疾病的早期階段，可以幫助我們了解疾病的自然史。7精選課件二、篩檢的分類按對(duì)象范圍

?整群篩檢(massscreening)

對(duì)一定范圍內(nèi)人群的全體對(duì)象開展普遍篩查。?選擇性篩檢(selectivescreening)

根據(jù)流行病學(xué)特征選擇高危人群進(jìn)行篩檢。按項(xiàng)目多少?單項(xiàng)篩檢（singlescreening)

用一種篩檢試驗(yàn)檢查某一疾病。?多項(xiàng)篩檢（multiplescreening)

同時(shí)使用多項(xiàng)篩檢試驗(yàn)方法篩查多個(gè)疾病。

8精選課件四實(shí)施篩檢試驗(yàn)的原則?該地區(qū)當(dāng)前的重大公共衛(wèi)生問題?有可識(shí)別的早期癥狀和體征?確診后有可行的治療方法?快速、簡便、靈敏?考慮成本與效益?群眾易接受?連續(xù)性9精選課件10（二）診斷試驗(yàn)精選課件作為臨床醫(yī)師，必須考慮的問題：一個(gè)試驗(yàn)方法用于某種疾病診斷的真實(shí)性和可靠性如何？如試驗(yàn)結(jié)果異常對(duì)疾病的診斷價(jià)值有多高？試驗(yàn)結(jié)果正常對(duì)排除疾病的判斷價(jià)值又如何？哪些因素能影響試驗(yàn)的結(jié)果？11精選課件一、診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基本程序二、診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)三、預(yù)測(cè)值四、提高試驗(yàn)效率的方法五、常見的偏倚六、存在的問題12精選課件一、診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基本程序確立金標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象估算樣本含量同步評(píng)價(jià)根據(jù)試驗(yàn)檢查的結(jié)果，評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值13精選課件金標(biāo)準(zhǔn)：是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的、診斷某病的最可靠的診斷方法，應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)能較正確區(qū)分某種疾病的人和不具有該病的人。不同的疾病有不同的金標(biāo)準(zhǔn)，常見的金標(biāo)準(zhǔn)有：病理學(xué)檢查診斷腫瘤、外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)結(jié)石診斷膽結(jié)石、特殊的影像學(xué)診斷等。對(duì)于有些診斷困難的疾病，可以采用現(xiàn)今公認(rèn)的方法如綜合診斷方法或長期隨訪病例觀察所得到的結(jié)果。評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)方法，金標(biāo)準(zhǔn)的選擇是非常重要的。

確立金標(biāo)準(zhǔn)14精選課件研究對(duì)象包括兩組，一是被金標(biāo)準(zhǔn)確診的病例組，另一組是金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)無該病的人群，即對(duì)照組。病例應(yīng)包括該病的各種臨床類型（輕、中、重）、病期（早、中、晚）、典型和不典型病例以及并發(fā)癥和腫瘤轉(zhuǎn)移等病人。病例的代表性影響評(píng)價(jià)結(jié)果的普遍性以及臨床推廣的意義。對(duì)照組人群應(yīng)是確實(shí)無該病的人群，應(yīng)包括來自非研究疾病的其他病例，尤其是與該疾病易混淆而在臨床上需要鑒別診斷的疾病。在年齡、性別等因素上與病例有可比性。2.選擇研究對(duì)象15精選課件p：靈敏度或特異度δ：容許誤差，允許波動(dòng)的范圍α：為第一類錯(cuò)誤的概率u：u分布界值病例組的樣本量由靈敏度估計(jì)對(duì)照組的樣本量由特異度估計(jì)3.樣本大小16精選課件17精選課件用被評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)方法對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行同步檢查，采用盲法(doubleblind)觀察。目的：避免由于試驗(yàn)者主觀意愿而影響試驗(yàn)結(jié)果。如沒有采用盲法觀察，試驗(yàn)者就有可能自覺或不自覺地對(duì)病人或非病人的試驗(yàn)結(jié)果作出不同的判斷。對(duì)同樣一個(gè)可疑陽性結(jié)果，對(duì)病人則傾向于陽性，而對(duì)非病人則易判為陰性。4.同步評(píng)價(jià)18精選課件診斷性試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)5.根據(jù)試驗(yàn)檢查的結(jié)果，評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值19精選課件二、診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)試驗(yàn)方法的可靠性評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法的真實(shí)性評(píng)價(jià)真實(shí)性評(píng)價(jià)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷臨床參考值的確定20精選課件

可靠性也稱為重復(fù)性或精確性，指一項(xiàng)試驗(yàn)在相同條件重復(fù)試驗(yàn)獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。

可靠性評(píng)價(jià)21精選課件

可靠性的影響因素試驗(yàn)方法和儀器設(shè)備以及試驗(yàn)條件試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)原理、儀器設(shè)備以及所用試劑的穩(wěn)定性以及試驗(yàn)條件如溫度等可使結(jié)果產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。研究對(duì)象的生物學(xué)變異不同研究對(duì)象間由于性別、年齡等的差異，結(jié)果不一定相同；同一個(gè)體在不同時(shí)間與條件下的測(cè)量結(jié)果也存在變異。觀察者的測(cè)量變異觀察者間變異觀察者內(nèi)變異22精選課件提高可靠性的方法試驗(yàn)方法的標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一試驗(yàn)條件和觀察方法,相同的判斷標(biāo)準(zhǔn),觀察者的培訓(xùn)研究對(duì)象的同質(zhì)性觀察時(shí)間如飯前或飯后,是否空腹等以減少個(gè)體變異23精選課件可靠性的測(cè)量指標(biāo)變異系數(shù)(計(jì)量數(shù)據(jù))符合率或一致性(計(jì)數(shù)數(shù)據(jù))符合率指試驗(yàn)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果一致性（真陽性+真陰性）的人數(shù)占受試者總?cè)藬?shù)的百分率，可以用符合率和Kappa值來表示24精選課件符合率即粗一致率調(diào)整符合率25精選課件Kappa值表示兩種試驗(yàn)結(jié)果的一致性程度觀察一致率

kappa值的取值范圍為－l~+1，該分析考慮了機(jī)遇因素對(duì)一致性的影響：kappa值＝－1，表明兩醫(yī)生的判斷完全不一致；kappa值＝0，表示觀察一致率完全由機(jī)遇所致；kappa值>0，表示觀察的一致程度大于因機(jī)遇一致的程度；kappa＝1，表明兩醫(yī)生的判斷完全一致。機(jī)遇一致率Kappa值26精選課件

真實(shí)性是指測(cè)量值與實(shí)際值的符合程度。任何檢查結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)相比，有四種情況：正確結(jié)果：真正有病的人中試驗(yàn)結(jié)果陽性（真陽性a）無病的人中試驗(yàn)結(jié)果陰性（真陰性d）錯(cuò)誤結(jié)果：真正有病的人中試驗(yàn)結(jié)果陰性（假陰性c）無病的人中試驗(yàn)結(jié)果陽性（假陽性b）2.真實(shí)性評(píng)價(jià)27精選課件靈敏度和特異度靈敏度Se特異度Sp28精選課件漏診率和誤診率漏診率誤診率29精選課件似然比LR陽性似然比陰性似然比區(qū)間似然比30精選課件約登指數(shù)YI31精選課件實(shí)例

某科研機(jī)構(gòu)對(duì)甲胎蛋白對(duì)肝癌的診斷價(jià)值進(jìn)行了評(píng)價(jià)研究，對(duì)經(jīng)肝穿刺確診的234例肝癌病人和68例非肝癌對(duì)照進(jìn)行了甲胎蛋白檢測(cè)分析。其中，234例肝癌病人中，甲胎蛋白陽性205人，陰性29人；68例非肝癌病人中，甲胎蛋白陽性31人，陰性37人。請(qǐng)：1）整理出相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析用四格表。2）計(jì)算甲胎蛋白診斷肝癌的靈敏度、特異度和約登指數(shù)對(duì)

該方法的真實(shí)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。32精選課件實(shí)例33精選課件真實(shí)性指標(biāo)計(jì)算實(shí)例34精選課件可靠性指標(biāo)計(jì)算實(shí)例35精選課件不同診斷水平對(duì)靈敏度、特異度的影響同一試驗(yàn)方法的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)有不同的靈敏度和特異度。某種指標(biāo)在病人和非病人中的分布在大多數(shù)情況下并不是完全分離，例如血糖水平的分布理想和實(shí)際情況下正常人和糖尿病病人的血糖分布36精選課件理想情況（A曲線）

糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如A曲線所示。在a→b之間的任一點(diǎn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，則不會(huì)發(fā)生漏診和誤診。實(shí)際情況（B曲線）糖尿病病人和非病人之間的血糖水平在a―b間有重疊，在此范圍內(nèi)，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。如以a虛線處血糖水平為標(biāo)準(zhǔn)，則靈敏度高，即漏診少，但是特異度低，誤診多。但以b虛線處的血糖水平為標(biāo)準(zhǔn)，則剛好相反，即特異度高，誤診少，而靈敏度低，漏診多。37精選課件

因此，就同一診斷試驗(yàn)來說，靈敏度和特異度是矛盾的。要提高試驗(yàn)的靈敏度，必然要損失部分的特異度，反之亦然。38精選課件ROC曲線受試者工作特征曲線（receiveoperatorcharacteristiccurve）是以靈敏度為縱坐標(biāo)，假陽性率（1－特異度）為橫坐標(biāo)作圖所得的曲線該曲線反映靈敏度與特異度之間相互關(guān)系的一種方法在對(duì)兩種方法進(jìn)行比較時(shí)，可用ROC曲線下面積的大小直觀比較診斷方法好壞。ROC曲線下面積越大，說明該方法越好。39精選課件40精選課件診斷試驗(yàn)研究為一個(gè)樣本研究，所得靈敏度、特異度、Youden指數(shù)均為樣本值，因此存在抽樣誤差。從樣本值來推斷總體值，須進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。不同方法的比較應(yīng)排除抽樣誤差，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。這些指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷和統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法，見如下兩表3.真實(shí)性評(píng)價(jià)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷41精選課件42精選課件43精選課件

應(yīng)用血清鐵蛋白（SF）和血清原卜啉（ZPP）試驗(yàn)法進(jìn)行鐵缺乏癥的臨床診斷。以骨髓涂片鐵染色檢查作為診斷缺鐵的金標(biāo)準(zhǔn)，確診為缺鐵性貧血50例，非缺鐵性貧血78例。結(jié)果如下表，試比較兩試驗(yàn)的約登指數(shù)的優(yōu)劣實(shí)例44精選課件45精選課件SF法靈敏度=(47／50)×100%=94%

特異度=(75／78)×100%=96%

約登指數(shù)=0.94+0.96－1=0.90實(shí)例ZPP法靈敏度=(28／50)×100%=56%

特異度=(68／78)×100%=87%

約登指數(shù)=0.56+0.87－1=0.4346精選課件

僅從約登指數(shù)看，SF法要高于ZPP法。但這是兩個(gè)樣本值的差別，是由于兩方法的總體約登指數(shù)不同，還是由于抽樣誤差所引起？需進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。H0：SF法的總體約登指數(shù)與ZPP法相同α=0.05，并根據(jù)公式計(jì)算如下：SF法的約登指數(shù)方差

同理，ZPP法的方差實(shí)例47精選課件

查z

臨界值表，z0.05=1.96，z＞z0.05，P＜0.05，按＝0.05水準(zhǔn)拒絕H0，即SF法與ZPP法總體Youden指數(shù)不同，SF法較優(yōu)。實(shí)例48精選課件

參考值（referencevalue）是指正常人體在解剖、生理、生化上的正常水平以及人體對(duì)各種試驗(yàn)的正常反應(yīng)值。這里的正常人是指沒有得所檢查疾病的人。確定參考值的方法有很多，主要有以下幾種。4.臨床參考值的確定49精選課件統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以一定樣本量的正常人為研究對(duì)象，測(cè)定某項(xiàng)生理、生化指標(biāo)，制定頻數(shù)分布表。若此分布符合或基本符合正態(tài)分布，則可按正態(tài)分布規(guī)律確定參考值范圍。（1－α）×100%參考值范圍：

為均數(shù)，S為標(biāo)準(zhǔn)差，z為發(fā)生第一類錯(cuò)誤的z臨界限值。若參考值范圍采用雙側(cè)，取z值；若取單側(cè)，則取z2值。50精選課件統(tǒng)計(jì)學(xué)方法若頻數(shù)分布表呈明顯偏態(tài)分布，則可用百分位數(shù)法確定參考值范圍。雙側(cè)時(shí)，（1－）×100%參考值范圍為：P/2~P1-/2若取單側(cè)，大于某限值為異常，則（1－）×100%參考值范圍為：0~P1-

若取單側(cè)，小于某限值為異常，則（１－）×100%參考值范圍為：＞P

式中P為第百分位數(shù)51精選課件危險(xiǎn)度決定法（臨床界限）按疾病各種危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)度決定參考值范圍。某項(xiàng)指標(biāo)雖然在參考值范圍內(nèi)，但對(duì)于發(fā)生某種疾病的危險(xiǎn)性仍有較大差別。如根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，尿酸在7mg/dl或以下不會(huì)發(fā)生痛風(fēng)，超過這一數(shù)值發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)性上升，如超過9.0mg/dl，則無一幸免。危險(xiǎn)度決定法在足夠樣本量的前瞻性隊(duì)列研究基礎(chǔ)上，能夠較確切地反映該地區(qū)人群某種指標(biāo)的參考值范圍。52精選課件預(yù)后界限有些在統(tǒng)計(jì)學(xué)上或臨床上都認(rèn)為是正常值，但預(yù)后發(fā)現(xiàn)也有危險(xiǎn)性如50歲男性收縮壓150mmHg是常見的，無臨床癥狀不能認(rèn)為是病人。但出現(xiàn)冠心病發(fā)作的危險(xiǎn)性比同齡低血壓者約高2倍左右53精選課件實(shí)用界限

根據(jù)研究的需要，人為地規(guī)定“病例”和“非病例”或正常與異常的截?cái)嘀?。以靈敏度最大，特異度最高，約登指數(shù)最大為理想。但對(duì)于同一試驗(yàn)方法，靈敏度和特異度相矛盾。應(yīng)綜合考慮靈敏度、特異度的重要程度確定正常與異常的截?cái)嘀?，或以約登指數(shù)最大時(shí)為截?cái)嘀怠?4精選課件

確定診斷標(biāo)準(zhǔn)原則對(duì)于一些嚴(yán)重疾病，如果能及早診斷，治療效果就好，否則后果嚴(yán)重。在這種情況下，診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)稍低，以提高試驗(yàn)的靈敏度，使病人能夠盡可能地診斷出來，減少遺漏對(duì)于療效不理想，確診和治療費(fèi)用較貴或假陽性結(jié)果會(huì)導(dǎo)致患者精神和肉體上的痛苦或危害，如腫瘤病人實(shí)施放療或化療、HBsAg的篩查。此時(shí)可使診斷標(biāo)準(zhǔn)提高，以提高試驗(yàn)的特異度。當(dāng)漏診和誤診的重要性相等時(shí)，診斷標(biāo)準(zhǔn)可定在約登指數(shù)最大處。55精選課件三、預(yù)測(cè)值在已知試驗(yàn)結(jié)果（陽性或陰性）的條件下，有無疾病的概率稱為試驗(yàn)的預(yù)測(cè)值陽性預(yù)測(cè)值是指試驗(yàn)陽性者患目標(biāo)疾病的可能性陰性預(yù)測(cè)值是指試驗(yàn)陰性者未患目標(biāo)疾病的可能性56精選課件

影響因素靈敏度和特異度靈敏度越高，陰性預(yù)測(cè)值越大；特異度越高，陽性預(yù)測(cè)值越大患病率患病率越低，試驗(yàn)陽性預(yù)測(cè)值越低，陰性預(yù)測(cè)值越高；患病率越高，陽性預(yù)測(cè)值越高，陰性預(yù)測(cè)值越低陽性預(yù)測(cè)值

=靈敏度×患病率/[靈敏度×患病率+(1-患病率)(1-特異度)]陰性預(yù)測(cè)值

=特異度(1－患病率)/[特異度(1－患病率)+(1-靈敏度)患病率]57精選課件

下表顯示，在患病率為2%時(shí)，當(dāng)特異度為95%時(shí)，靈敏度由50%升至99%，陽性預(yù)測(cè)值由17%升高到28.8%；當(dāng)靈敏度為95%時(shí)，特異度由50%升至99%，陽性預(yù)測(cè)值由3.7%升高到66%。即在患病率固定不變的條件下，特異度的改變對(duì)陽性預(yù)測(cè)值的影響比靈敏度改變更大。實(shí)例58精選課件

患病率對(duì)預(yù)測(cè)值的影響更大。受試人群的患病率越低，試驗(yàn)陽性預(yù)測(cè)值越低，陰性預(yù)測(cè)值越高；反之，患病率越高，陽性預(yù)測(cè)值越高，陰性預(yù)測(cè)值越低。例如有一試驗(yàn)方法，特異度為95%，靈敏度99%，分別對(duì)患病率1%、2%和10%的人群進(jìn)行檢查，人群的陽性預(yù)測(cè)值分別為17％、29％和68.8％（見下表）。實(shí)例59精選課件

酸性磷酸酶試驗(yàn)診斷前列腺癌的靈敏度為70％，特異度為90％，若用于不同患病率人群進(jìn)行檢查，陽性預(yù)測(cè)值差別很大。實(shí)例60精選課件四、提高試驗(yàn)效率的方法選擇合適的方法和指標(biāo)選擇患病率高的人群（高危人群）采用聯(lián)合試驗(yàn)61精選課件選擇合適的方法和指標(biāo)盡量選擇客觀的指標(biāo)，對(duì)指標(biāo)的測(cè)量方法和條件應(yīng)進(jìn)行采用標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)慕刂迭c(diǎn)。如有多個(gè)指標(biāo)可供選擇時(shí)，應(yīng)根據(jù)靈敏度、特異度大小來決定。62精選課件選擇患病率較高的人群進(jìn)行檢查（高危人群篩檢策略）設(shè)立?？崎T診?？崎T診的設(shè)立，使患有同類疾病的病人集中就診于相應(yīng)的科室，患病率就相對(duì)提高了。選擇高危人群如有冠心病家族史，年齡大于45歲，肥胖者去檢查冠心病，則這些人群患病率必然比一般人群高。選擇有特殊臨床表現(xiàn)的人群特殊的臨床癥狀、體癥、病史特點(diǎn)的選擇，必然會(huì)影響試驗(yàn)人群的患病率。63精選課件聯(lián)合試驗(yàn)一種方法的靈敏度或特異度不能滿足要求時(shí)，可以采用聯(lián)合試驗(yàn)。聯(lián)合試驗(yàn)方式用兩種方式：串聯(lián)試驗(yàn)和并聯(lián)試驗(yàn)。64若兩診斷試驗(yàn)完全獨(dú)立，串聯(lián)診斷試驗(yàn)的靈敏度、特異度計(jì)算方法如下：串聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度=A試驗(yàn)的靈敏度×B試驗(yàn)的靈敏度串聯(lián)試驗(yàn)的特異度=A試驗(yàn)的特異度+B試驗(yàn)的特異度×(1-A試驗(yàn)的特異度)并聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度、特異度計(jì)算方法如下：并聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度=A試驗(yàn)的靈敏度+B試驗(yàn)的靈敏度×(1-A試驗(yàn)的靈敏度)并聯(lián)試驗(yàn)的特異度=A試驗(yàn)的特異度×B試驗(yàn)的特異度精選課件串聯(lián)

用兩種以上試驗(yàn)，只有全部結(jié)果陽性才定為陽性?？商岣咛禺惗炔⒙?lián)

同時(shí)進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)，只要一項(xiàng)陽性就可定為陽性?？商岣哽`敏度65精選課件尿糖和血糖試驗(yàn)

用不同的聯(lián)合方式對(duì)靈敏度和特異度的影響實(shí)例66精選課件五、常見的偏倚領(lǐng)先時(shí)間偏倚病程長短偏倚志愿者偏倚67精選課件?領(lǐng)先時(shí)間偏倚(leadtimebias)

疾病自然史

4年3年開始發(fā)病出現(xiàn)癥狀死亡無癥狀期臨床診斷臨床患病期未檢人群

3年根據(jù)臨床