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文檔簡介
醫(yī)學科研思路和實驗設計袁秉祥西安交通大學醫(yī)學院82657724,ybx@精選課件科研基本過程知識和技術積累工作積累文獻復習學術交流選題創(chuàng)新思維提出問題
實驗設計專業(yè)/統(tǒng)計/管理實驗過程論文寫作分析/推理/總結遇到問題發(fā)現(xiàn)問題資料積累分析(已知\未知數(shù))探索規(guī)律模擬實際構建模型/假說反復驗證和修正確立模型,取得成果精選課件關鍵問題或邊緣問題;難題和重大問題或一般問題;全局問題或局部問題;理論問題(絕對創(chuàng)新)或技術問題(相對創(chuàng)新)(應用基礎)選題(創(chuàng)新思維提出問題)精選課件科研思路和選題創(chuàng)新開發(fā)精選課件㈠順向外展(uni-directionalextrapolation)1、沿最新發(fā)現(xiàn)\思路\觀點\概念\方向提出新課題2)側向型或枝節(jié)性課題(新穎)1)主導性、前沿性、深入性課題(更快,更高,更本質)精選課件2、沿著自己研究室的工作積累和長期堅持的研究方向提出更深入、更全面的課題。3、經(jīng)過國內外的技術合作、學習進修、攻讀學位,將參與的課題延伸或擴展,提出新的課題。
科研助手科研主持人首席科學家4、通過學術交流(特別是國際學術會議)獲得最新、最全面的科研信息,綜合分析,結合實際,提出自己能解決的新問題。開辟新的方向和引導世界跟蹤5、技術引進,填補空白精選課件1、以一定線索為依據(jù),對傳統(tǒng)理論、觀點提出有根據(jù)的疑問,并向相反方向推論,進而開創(chuàng)出新的研究領域和方向心腦缺血損傷研究抗缺血研究缺血再灌注損傷缺血預適應保護缺血后適應保護灌注治療短時間缺血舒張血管抗血栓形成,溶栓血液流變抗動脈硬化減少耗氧耐缺氧(代謝↓)抑制調亡介入和手術藥物預適應㈡逆向外展(reverseextrapolation)精選課件2、通過偶然機遇、意外發(fā)現(xiàn),對傳統(tǒng)觀點提出疑問,進行反向思維,進而開創(chuàng)出新的研究領域。提出疑問→內皮細胞→
EDRPs→NO→心血管,免疫和神經(jīng)功能┄┄→1998年生理與醫(yī)學Nobel獎血管內皮損傷血管內皮完整RobertFFurchgottLouisJIgnarro,FeridMurad精選課件㈢交叉擴展(acrossextrapolation)1、學科借鑒原油管道輸送→血液流變學2、學科/學部交叉分子生物學+信息學→生物信息學→所有醫(yī)學領域數(shù)學+醫(yī)學→定量醫(yī)學(實驗設計,量效關系,動力學)心理學+醫(yī)學→醫(yī)學心理學航空醫(yī)學、航天醫(yī)學、海洋醫(yī)學、高原醫(yī)學、核醫(yī)學4、臨床-基礎醫(yī)學交叉從臨床尋找實際意義的基礎問題;從基礎尋求技術和理論突破;基礎-臨床結合解決重點或重大問題。
3、相鄰學科交叉→學科分支5、臨床醫(yī)學-藥學交叉→臨床藥學精選課件用已知化合物(藥物)揭示生命現(xiàn)象和規(guī)律;用已知生命體(篩選平臺)發(fā)現(xiàn)新藥物和活性物質。已知化合物受體離子通道轉運體酶已知靶蛋白遞質、激素、內在活性物質、細胞因子……靶位機體變化信號轉導基因表達受體離子通道轉運體酶化合物(10,000)藥物(1~2)活性化合物篩選平臺㈣借助工具藥揭示生命奧秘(生命現(xiàn)象+生命物質)精選課件臨床科研設計和數(shù)據(jù)處理精選課件以機體(動物、病人、標本)自身作為對照的配對資料,即在同一個體上觀察處理前后的變化。如同一標本(血樣、尿樣)用2種檢測方法的結果比較,一批病人兩個療程的比較。
給藥前A——→∣給藥后A’
┌A1——→∣給藥后A1’
└A2——→∣給藥后A2’AS1.單組自身比較設計分組對照設計實驗設計????????????????????(n=20)????????????????????(n=20)1個療程2個療程????????????????????(n=20)有效率=50%有效率=60%配對t檢驗泊松分布關聯(lián)x2和優(yōu)勢x2精選課件
陰性對照組B陽性對照組C實驗組(1)D實驗組(3)E實驗組(10)F2.單純平行對照實驗設計分組對照設計量反應:單因素(組間)方差分析→兩兩對比(t、t′或q、q′
檢驗)最常用、最簡單的設計;實驗組和對照組同步開始,同步結束。(對比組)∣∣∣∣∣質反應:x2檢驗或直接幾率法檢驗(樣本數(shù)較?。┝啃шP系的顯著性檢驗(tr)│——→││——→││——→│
│——→│
│——→│
精選課件實驗組和對照組同步開始,多次測量,同步結束,如:給藥前、給藥后10、30、60、120min、…。3.多次測量平行對照數(shù)據(jù)處理:多次測量的方差分析實驗設計分組對照設計如給藥前數(shù)據(jù)已有差異,應進行數(shù)據(jù)轉化,用變化(差值)或變化率表示。對照組A?
?
―→?
―→
?
―→
?
―→?∣實驗組B
?
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―→?
―→
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―→?
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∣
給藥后給藥前給藥精選課件對照組A實驗組B對照組A實驗組B對照組A實驗組B第一批第二批第三批第1段第2段第3段4.平行分批分段對照實驗設計分組對照設計不可將多批數(shù)據(jù)綜合一并處理,而應求出批間變異進行析因處理:析因t檢驗;方差分析某些研究和測定無法做到同時同地完成,經(jīng)常需要跨時間、多中心完成;但在數(shù)據(jù)處理時應注意批間和順序變異。
對照組A─→∣───→∣─→∣實驗組B─→∣───→∣─→∣精選課件1層│─→∣2層│─→∣
3層│─→∣
1層│─→∣
2層│─→∣
3層│─→∣
對照組實驗組5.平行分層對照(均衡隨機)實驗設計分組對照設計多因素方差分析,按平行對照處理,t、t′(q、q′
)檢驗。臨床研究中先將可控因素(如性別、體重、病情、病程…)進行分層(3個層次),然后在每一層次中再進行隨機分組。精選課件交叉對照設計適合于動物或病人狀態(tài)穩(wěn)定,刺激或藥物作用后可恢復到原來狀態(tài),如自發(fā)性高血壓大鼠和二期高血壓病人對降壓藥的作用。在進行臨床相對生物度測定時,通常采用這種交叉配對設計。1)一次交叉(AOB,BOA):交叉配對設計
A:對照組∣清洗期B:對照組∣
B:實驗組∣(7t1/2)
A:實驗組∣6.交叉對照實驗設計分組對照設計所得數(shù)據(jù)可進行顯著性檢驗或生物等效性分析(采用雙向單側t檢驗)。精選課件ABC
ABCDABCDE
ABCDEFBCABCDABCDEABCDEFACABCDABCDEABCDEFAB
DABC
DEABCDEFABC
EABCDEFABCDFABCDE3×34×45×56×62)多次交叉(拉丁方設計)實驗設計分組對照設計拉丁方設計巧妙合理,同一病例、動物和標本可多次使用,所需例數(shù)較少,消除了用藥順序影響和個體差異的干擾,統(tǒng)計效率很高。拉丁方設計特別適于病情和模型穩(wěn)定的珍貴病例或動物的研究。缺點:實驗周期成倍延長,方差分析數(shù)據(jù)庫稍復雜。精選課件1)正交設計(Orthogonaldesign)●均衡分散:試驗點在試驗范圍內排列規(guī)律整齊●整齊可比:試驗點在試驗范圍內散布均勻。●L是正交設計表的符號,例如L4表示4種組合,L4(23)表示3種因素各2個水平。●分析主要因素還是次要因素;獨立作用還是有相互影響;組方和劑量比例。L4(23)正交表的代號試驗次數(shù)因素的水平數(shù)因素數(shù)7.多因素、多水平分析精選課件每個表有一代號Un(qs),U表示均勻設計,n次試驗,每個因素有q個水平,s表示最多因素數(shù),即最多有s列,其中n=q。設計表U6表示有6個因素(如聯(lián)用藥物),做6次試驗,每個因素有6個水平(如劑量水平)。2)均勻設計(Uniformitydesign)U7(76)均勻表的代號試驗次數(shù)因素的水平數(shù)因素數(shù)精選課件
排列組合53=125組試驗73=343組試驗正交設計52=25組試驗72=49組試驗均勻設計5組試驗7組試驗⑴效率高,試驗次數(shù)少⑵適用范圍①多因素多水平均勻設計可獲得精確組方比例。②小復方少水平
正交設計可獲得粗略組方比例③更多因素少水平(中藥方劑)水平數(shù)2-3個,常用正交t值法。④多因素固定水平(6)權重配方設計可獲得精確組方比例。精選課件通常藥物的實驗劑量需要通過預實驗摸索求得,或通過查閱資料獲得。經(jīng)常以mg/kg或g/kg作為劑量單位,人與動物之間,不同種屬動物之間的劑量呼應關系應按體表面積來計算。還應注意藥效學研究與毒理學研究,臨床前研究與臨床研究之間的劑量呼應關系。劑量設計關系到實驗的成敗。8、劑量設計實驗設計劑量設計精選課件小鼠20g大鼠200g豚鼠400g兔1.5kg貓2.0kg猴4.0kg犬12kg人70kg小鼠20g1.07.012.2527.829.7
64.1124.2387.8大鼠200g0.141.01.717.856.0豚鼠400g0.080.571.09.231.5兔1.5kg0.040.250.441.01.082.44.514.2貓2.0kg0.030.230.410.921.0猴4.0kg0.020.451.01.96.1犬12kg0.0080.030.521.03.1人70kg0.00260.0180.0310.070.0780.160.321.01)按體表面積比率換算等效劑量實驗設計劑量設計精選課件在動物和人的體重與標準體重相差較遠時用下列公式劑量:DB=DA×(RB÷RA)×(3√WA÷3√WB)DB為欲求算動物劑量,DA是已知動物劑量,WA和WB分別是它們的體重。RA和RB分別是它們的體重系數(shù),各種動物和人的體型系數(shù)見下表:種屬小鼠大鼠豚鼠兔貓猴犬人R0.060.090.0990.0930.0820.1110.1040.112)體型系數(shù)估算法實驗設計劑量設計精選課件根據(jù)體表面積,人與各種動物之間的劑量不同,動物的體重越小,劑量(/kg)越大。動物和人的劑量比例關系(按/kg計算)如下:人∶犬∶猴貓兔∶豚鼠∶大鼠∶小鼠1∶2-3∶3-5∶5-7∶7-9∶9-113)粗略估算法實驗設計劑量設計精選課件單率述描泊松分布或二項分布法(可信限區(qū)間)兩率對比無配對關系構成比相同例數(shù)≥3χ2(2×2)例數(shù)<3直接機率法構成比不同χ2權重法有配對關系關聯(lián)χ2法+優(yōu)勢χ2法多率對比有等級順序等級序值法、Ridit法無等級順序多率綜合對比χ2(R×C)組間兩兩對比χ2(2×2)二、數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理計數(shù)資料(質反應)精選課件兩均數(shù)對比常態(tài)分布(參數(shù)資料)無配對關系方差整齊t值法方差不齊t′檢驗有配對關系配對t值法偏態(tài)分布(非參數(shù)資料)秩和檢驗,序值法等效性檢驗雙向單側t檢驗多均數(shù)對比多組對比單因素方差分析+兩兩對比多因素分析方差分析多批資料析因t值法,方差分析兩兩對
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