外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

外源化學(xué)物毒性作用的影響因素第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第五章外源化學(xué)物毒性作用

的影響因素第一節(jié)化學(xué)物因素√第二節(jié)機體因素第三節(jié)環(huán)境因素第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四外源化學(xué)物毒性作用的影響因素化學(xué)物因素機體因素化學(xué)物與機體所處的環(huán)境條件化學(xué)物的聯(lián)合作用第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四認(rèn)識外源化學(xué)物毒性作用影響因素的意義：有利于安全性評價有利于毒理學(xué)學(xué)研究設(shè)計及其資料評估第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)化學(xué)物因素一、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了將會發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化類型，可能參與和干擾的生化過程，從而決定它的毒性作用的性質(zhì)和大小。第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（一）取代基的影響：1、苯及苯的衍生物：

苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，當(dāng)苯環(huán)中的氫被甲基取代后(成為甲苯或二甲苯)，抑制造血功能的作用不明顯但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高鐵血紅蛋白的作用；而被硝基(硝基苯)或鹵素取代(鹵代苯)后，具有肝毒性。2、鹵代烷烴類：

烷烴類的氫若被鹵素取代，其毒性增強，對肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3Cl。第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型：1、基團的位置：如帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位分子對稱的>不對稱的

2、手征性：

化學(xué)物的同分異構(gòu)體存在受性征，對于生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化都有一定的影響，從而影響毒性。如S（-）反應(yīng)停致畸性比R（+）反應(yīng)停強。第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（三）同系物的炭原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：

飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體，僅僅在高濃度時引起單純窒息作用；

從丙烷起隨著碳原子數(shù)的增多麻醉作用增強，脂溶性隨著碳原子數(shù)的增多而增加，超過9個碳原子后，對人體產(chǎn)生麻醉作用的危險逐步減少。

ω-氟羧酸的比較毒性研究表明：其碳原子數(shù)是奇數(shù)的毒性大，偶數(shù)的毒性小。

而一般碳原子數(shù)相同時直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物。如直鏈烷烴的麻醉作用大于其同分異構(gòu)體：庚烷>異庚烷，正己烷>新己烷；環(huán)烷烴的麻醉作用>開鏈烴：環(huán)戊烷>戊烷。

第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（四）分子飽和度：

碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如：

乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（五）與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性：

某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如：尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攜帶；鉻和錳通過鐵轉(zhuǎn)運機制吸收；鉛在腸管經(jīng)由鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收。除草劑百草枯被主動吸收進(jìn)入肺組織決定了它的肺毒性。第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四二、理化性質(zhì)

溶解性

大小

揮發(fā)性

比重

電離度

和荷電性第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（一）溶解性：

化學(xué)物的脂／水分配系數(shù)大表明脂溶性高，易以簡單擴散的方式通過脂質(zhì)雙分子層，易在脂肪組織中蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。但是，脂溶性極大的化學(xué)物不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運。

化學(xué)物的脂／水分配系數(shù)小，即水溶性高。含有離子化基團的化合物在生理學(xué)pH通常是水溶性強，不容易通過膜吸收，較易隨尿排出體外?；瘜W(xué)物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黃(As2S3)的3萬倍，其毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于雄黃。第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（二）大?。?/p>

化學(xué)物微粒的大小與分散度成反比分散度越大粒子越小，其比表面積越大，表面活性越大，生物活性越強。如一些金屬煙的表面活性大，可以與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，引起發(fā)熱（金屬熱）。而微粒較大的金屑粉塵卻不能引起金屬熱。第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四

分散度：

指物質(zhì)被分散的程度。即顆粒越小分散度越大，反之顆粒越大分散度越小。分散度的大小可影響：進(jìn)入呼吸道的深度；影響溶解度；影響化學(xué)物的活性。第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（三）揮發(fā)性：

在常溫下?lián)]發(fā)性大的液態(tài)化學(xué)物易形成較大的蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸人。例如，苯與苯乙烯的LC50均為45mg／L左右，但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大11倍，故其經(jīng)呼吸道吸人的危害性遠(yuǎn)較苯乙烯為大。但對污染皮膚并經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學(xué)物，則揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小，因其接觸時間較短。第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（四）比重：

在密閉的、長期空氣不流通的空間，如沼氣池、豎井、地窖、地溝和廢礦井中，有毒氣體可能因比重不同而分層，不乏貿(mào)然下去導(dǎo)致中毒事故的報道?；瘜W(xué)性火災(zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（五）電離度和荷電性：

化學(xué)物主要以簡單擴散的方式跨生物膜轉(zhuǎn)運，只有非離子化形式可以簡單擴散通過脂質(zhì)雙分子層。pKa值不同的化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離度不同，影響其跨膜轉(zhuǎn)運。如在酸性條件下弱酸主要是非離子化的而弱堿主要是離子化的。空氣中的化學(xué)物微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻留率。第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性

評價化學(xué)物的毒性應(yīng)盡可能采用其純品。在進(jìn)行毒理學(xué)實驗研究之前，應(yīng)獲得使用情況下的穩(wěn)定性資料。

不純物可能影響受檢化學(xué)物的毒性，甚至比受檢化學(xué)物的毒性高，可影響對受檢化學(xué)物毒性的正確評價。例如早期對除草劑2,4,5-T進(jìn)行研究時，由于樣本中含有相當(dāng)量（30mg／kg)的劇毒物質(zhì)二嗯英(TCDD)，其急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的萬分之一；其致胚胎毒性的劑量相當(dāng)于2,4,5-T經(jīng)口LD50(雌大鼠)的400萬分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性結(jié)果都是TCDD的。

毒物在使用情況下不穩(wěn)定可能影響毒性。如有機磷酸酯殺蟲劑庫馬福司在儲存中形成的分解產(chǎn)物對牛的毒性增加。第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第五章外源化學(xué)物毒性作用

的影響因素第一節(jié)化學(xué)物因素第二節(jié)機體因素

√第三節(jié)環(huán)境因素第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)機體因素機體因素物種間遺傳的差異個體遺傳學(xué)的差異機體的其他因素第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四一、物種間遺傳學(xué)的差異（一）解剖、生理的差異：

不同物種、種屬、品系的動物的解剖，生理，遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（二）代謝的差異：

代謝轉(zhuǎn)化的差異，包括量的差異和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。

量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。

代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（三）物種間遺傳因素的影響：

物種間解剖、生理和生化的不同都取決于物種間遺傳因素的差異。第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四二、個體間遺傳學(xué)差異

基因多態(tài)性：

指一個基因座位的最常見的等位基因頻率不超過0.99，這個基因即有多態(tài)性。它表明在群體中>1％的部分存在各自不同的等位基因形式，它們的基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和活性有所不同。第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四三、機體其他因素對毒性作用易感性的影響

機體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（一）健康狀況：

一些遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)系。

當(dāng)一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方式相同時，接觸這種化學(xué)物往往會加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。例如嚴(yán)重肝炎與肝硬化的病人肝細(xì)胞P-450含量下降50％。

免疫狀態(tài)過低或過高都可能帶來不良的后果。

不利的環(huán)境條件或在動物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布。如過度的噪聲引起的應(yīng)激，可增加芳香族的羥基化作用。第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（二）年齡：

年齡不同對外源化合物毒性的敏感性不同。第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（三）性別：一般雄性代謝化合物比雌性更快速；排泄的性別差異；性別差異受激素和遺傳因素的影響。第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（四）營養(yǎng)條件：

動物的營養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（五）動物籠養(yǎng)形式：

動物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。如大鼠為群居性動物，單獨籠養(yǎng)會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第五章外源化學(xué)物毒性作用

的影響因素第一節(jié)化學(xué)物因素第二節(jié)機體因素第三節(jié)環(huán)境因素√第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)環(huán)境因素一、氣象條件（一）溫度：

環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。

一般在正常生理狀況下，高溫引起動物皮膚毛細(xì)血管擴張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（二）氣濕：

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（三）氣壓：

一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四二、季節(jié)或晝夜節(jié)律

生物體的許多功能活動常有周期性的波動。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長周期（季節(jié)節(jié)律）的波動。

化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異。

在衛(wèi)生毒理實際工作中，尤其是進(jìn)行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時間毒性影響。第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第五章外源化學(xué)物毒性作用

的影響因素第一節(jié)化學(xué)物因素第二節(jié)機體因素第三節(jié)環(huán)境因素第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用√第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用

聯(lián)合作用：

同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（一）非交互作用1、相加作用（additionjointaction）：1+1=2

指每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨對機體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。例如，大部分刺激性氣體引起的呼吸道刺激作用；或同分異構(gòu)物或結(jié)構(gòu)類似物如：PCBs和二嗯英的聯(lián)合毒性，多呈相加作用。

相加作用是一個非交互的過程。這種聯(lián)合作用中每個化合物都按照他們的相對毒性和劑量比例對總毒性作貢獻(xiàn)。第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四2.獨立作用（independentaction）：1+1=1+1

各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四（二）交互作用

交互作用（interaction）：

兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對機體的交互作用。第40頁，共44頁，2023年，2月20日，星期四1.協(xié)同作用（synergisticeffect）：1+1>2

化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強，稱為協(xié)同作用。

例