心律失常藥物治療現(xiàn)狀

心律失常藥物治療現(xiàn)狀第1頁/共112頁心律失常藥物治療現(xiàn)狀第2頁/共112頁心律失常的治療目的：消滅心律失常？改善癥狀？改善預(yù)后？方法：抗心律失常？基質(zhì)治療？手段：藥物？非藥物？評價：心律失常情況？硬終點？第3頁/共112頁心律失常的藥物治療抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥第4頁/共112頁抗心律失常藥應(yīng)用的歷史奎尼丁是第一個在臨床正式使用的藥物，用來治療各種心律失常。該藥曾在這一領(lǐng)域獨占鰲頭數(shù)十年之久普魯卡因胺和苯妥英鈉也在其后開始用于臨床在上一世紀70年代開始，新的抗心律失常藥開始如雨后春筍般地問世。VaughanWilliams分類的各類藥物都有新藥用于臨床第5頁/共112頁抗心律失常藥的歷史有關(guān)抗心律失常藥物的理論逐漸建立

——細胞電生理

——抗心律失常的藥物分類

——抗心律失常藥的血流動力學(xué)作用

——抗心律失常藥在整體心臟中的作用

——抗心律失常藥對心電圖的影響

——藥物的抗心律失常譜

——藥物電生理試驗

——……第6頁/共112頁抗心律失常藥的歷史20實際90年代以前，無論藥物品種和理論如何發(fā)展，都是圍繞著一個中心——消滅心律失常各項指南，藥品管理當局的指導(dǎo)意見，都以心律失常減少為依據(jù)療效評價：

——顯效：心律失常消失或減少超過90%

——有效：心律失常減少50-90%

——無效：心律失常減少<50%或加重第7頁/共112頁一切隨著一個臨床試驗結(jié)果的公布發(fā)生了天翻地覆的變化CAST!第8頁/共112頁

CAST:心律失常抑制試驗設(shè)計

患者：1725例——心肌梗死<

90天，>6室早/小時，LVEF<0.55

——心肌梗死>90天LVEF<0.40隨訪和終點：平均隨訪10個月主要終點心律失常死亡治療15天開放滴定期：選擇英卡胺，氟卡胺或莫雷西嗪可以抑制心律失常的患者

在選定的患者中隨機使用——安慰劑——英卡胺35–50mgtid——氟卡胺100mgtid——莫雷西嗪200–250mgtid第9頁/共112頁CAST:

心律失常抑制試驗-結(jié)果

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed

1989;321:406–12.P=0.000380第10頁/共112頁CAST:

心律失常抑制試驗-結(jié)果

死亡和心臟驟停CASTInvestigators.NEnglJMed

1989;321:406–12.非致命性心臟驟?；蛐穆墒СＫ劳銎渌呐K死亡非心臟或無法分類的死亡或心臟驟?？偹劳龌蛐呐K驟停平均暴露時間9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)安慰劑(n=725)No.(%)英卡尼/氟卡尼(n=730)No.(%)相對危險RR(95%CI)第11頁/共112頁CAST

NEnglJMed,1991,324:781-788,1992,327：227-233結(jié)果

——1374例進入莫雷西嗪試驗

——14天心臟驟停安慰劑組0.5%，用藥組2.6%，RR=5.6

——2年生存率二組無異

——莫雷西嗪組非致命性副作用明顯多于安慰劑組結(jié)論：在心肌梗死半輕度室性心律失?；颊咧?/p>

——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但卻使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高

——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，長期服用對預(yù)后無任何益處第12頁/共112頁抗心律失常藥應(yīng)用的歷史CAST試驗后，抗心律失常藥物在過去的20年間經(jīng)歷過一次大的洗牌相當多數(shù)的藥物或因沒有改善預(yù)后的作用，或因明顯的副作用而縮小了使用范圍，甚至走向消失。目前仍在廣泛使用的只有很少的幾個品種β－阻滯劑的應(yīng)用受到了廣泛的重視新藥的開發(fā)十分緩慢第13頁/共112頁I類抗心律失常藥早期的新抗心律失常藥以I類藥物為多

——IA類的丙吡胺，安博律定；

——IB類的美西律，妥卡尼；

——IC類藥如英卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，莫雷西嗪抗心律失常作用強，使用簡單，曾經(jīng)十分廣泛地用于臨床治療第14頁/共112頁I類抗心律失常藥1989年CAST試驗結(jié)果公布之后，就再也沒有新藥出現(xiàn)其他沒有經(jīng)過系統(tǒng)評價的藥物，也都受到“株連”奎尼丁因為副作用嚴重，目前全球已很少使用目前的使用情況：

——在無嚴重器質(zhì)性心臟病的室上性心律失常（如終止室上速和治療心房顫動）中應(yīng)用氟卡尼和普羅帕酮，

——普魯卡因胺的靜脈制劑用于某些急性心律失常

——其他I類抗心律失常藥已很少用于其他心律失常

——口服I類藥物在器質(zhì)性心臟病中幾乎停止使用第15頁/共112頁II類抗心律失常藥：β-阻滯劑β-阻滯劑曾經(jīng)作為以抗心律失常作用為主的藥物進行開發(fā)在上世紀70年代，出現(xiàn)了很多新的品種在后來的新藥研制和老藥的研究中，β-阻滯劑的抗心律失常以外的作用發(fā)現(xiàn)得越來越多在后來的發(fā)展中，β－阻滯劑也經(jīng)歷了一個“吐故納新”的過程。早期的非選擇性和具有內(nèi)源性擬交感作用的品種逐漸消失，新出現(xiàn)的品種一般都具有非常充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一部分的開發(fā)已經(jīng)逐漸離開了心律失常治療的領(lǐng)域，如卡維地洛，主要治療高血壓和心衰第16頁/共112頁II類抗心律失常藥：β-阻滯劑β－阻滯劑目前在臨床中占有十分重要的地位其直接抗心律失常作用并不很強，但卻是目前唯一能減少猝死并改善預(yù)后的藥物，在預(yù)防中有十分重要的地位近期的指南中都把β-阻滯劑作為惡性心律失常和猝死預(yù)防的基石，在惡性心律失常的一級和二級預(yù)防中都是高度推薦使用的藥物第17頁/共112頁B-HAT試驗AnnalsofInternalMedicine.1993;118:99第18頁/共112頁心衰病人應(yīng)用β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中死亡率結(jié)果第19頁/共112頁β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中猝死的發(fā)生率第20頁/共112頁II類抗心律失常藥：β-阻滯劑“除了β－阻滯劑外，現(xiàn)在所有的抗心律失常藥對危及生命的室性心律失常和猝死的療效都沒有經(jīng)隨機臨床試驗證實”——《室性心律失常治療的診療和猝死預(yù)防指南》該類藥物作用廣泛，在其他治療領(lǐng)域也有重要的地位，每種藥物都有不止一種適應(yīng)癥現(xiàn)在趨向把β－阻滯劑作為一類單獨的藥物來看待。第21頁/共112頁III類抗心律失常藥胺碘酮：

——在上世紀70年代問世

——起初只是作為抗心絞痛藥物使用，后發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用

——80年代中期，美國的系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn)其有明顯的遠期副作用，特別是肺間質(zhì)纖維化，胺碘酮的應(yīng)用曾一度跌至谷底

——CAST試驗后又對其進行了大量的重新評價，發(fā)現(xiàn)小劑量規(guī)范使用并加強隨訪，該藥并不使器質(zhì)性心臟病患者預(yù)后變差

第22頁/共112頁III類抗心律失常藥胺碘酮：

——該藥不能改善器質(zhì)性心臟病患者的預(yù)后，遠期副作用仍是一個問題，在后來的指南中，沒有將其列為嚴重心律失常預(yù)防猝死的首選藥物

——經(jīng)過一些臨床試驗，胺碘酮在某些新的領(lǐng)域中重新找到了定位，如減少ICD的放電。

——在房顫的治療中，該藥是長期維持竇性心律的有效藥物，此類患者超過一半是在使用胺碘酮，近來的地位因其兄弟----決奈達隆的出現(xiàn)而尷尬

——靜脈制劑在多種急性心律失常中有十分出色的表現(xiàn)，一直使用至今第23頁/共112頁III類抗心律失常藥索他洛爾

——具有一定的β-阻滯作用

——半衰期較短，抗心律失常作用廣泛

——因為有致長QT和扭轉(zhuǎn)性室速的作用，應(yīng)用受到一定限制

——目前用于房顫和室性心律失常的治療

——對心功能異常者增加死亡率第24頁/共112頁SWORD

病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ級第25頁/共112頁III類抗心律失常藥伊布利特

——靜脈應(yīng)用是轉(zhuǎn)復(fù)近期（90天）房顫的有效藥物

——轉(zhuǎn)復(fù)成功率可達70%

——因長QT致TdP限制了應(yīng)用

——2010年ESC房顫指南中將其推薦由IA類下降為IIb類第26頁/共112頁III類抗心律失常藥多非利特也可治療房顫，但我國一直沒有上市其他一些藥物開發(fā)了很長時間（如替地沙米，阿莫蘭特等）至今沒有上市本世紀唯一一個上市的抗心律失常新藥是根據(jù)胺碘酮結(jié)構(gòu)改變后的III類新藥決奈達隆。在房顫的長期試驗中證實其能改善遠期預(yù)后，但近來也出現(xiàn)了問題第27頁/共112頁IV類抗心律失常藥鈣拮抗劑作為抗心律失常應(yīng)用的藥物有限，而且沒有什么新的品種問世目前只有維拉帕米和地爾硫卓兩種，適應(yīng)癥主要是終止室上速和房顫的室率控制這兩種藥物也有治療高血壓和心絞痛的作用第28頁/共112頁心律失常的藥物治療抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥第29頁/共112頁心律失常處理的原則要考慮的問題：

——是哪一種心律失常？

——是否伴有器質(zhì)性心臟??？

——是否存在心肌缺血或心功能不全？

——是否存在誘發(fā)因素？處理的原則：

——基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)狀態(tài)和誘發(fā)因素的處理

——循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)

——相應(yīng)指南的建議

——與具體患者的情況相結(jié)合處理心律失常不能只著眼于心律失常本身第30頁/共112頁心律失常處理理念的變化長期處理：

——室性心律失常的長期處理

——房顫的長期處理急診處理：

——將另有講座第31頁/共112頁長期處理原則原發(fā)疾病和誘因的治療重點從長期預(yù)后的角度處理：根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)預(yù)防各種事件的發(fā)生，包括惡性心律失常事件有所為有所不為第32頁/共112頁室性心律失常長期處理：

CAST試驗的啟示CAST試驗是心律失常治療領(lǐng)域第一個考慮遠期預(yù)后的終點試驗CAST試驗本身無疑是失敗的，但其引起了心律失常治療理念的革命，功不可沒對其結(jié)果的爭論和解釋持續(xù)了數(shù)年第33頁/共112頁室性心律失常長期處理：

CAST試驗的啟示長期抗心律失常治療的理念逐漸明確：

——對心律失常要進行危險分層

——明確了不同心律失常的治療目標不同：對器質(zhì)性心臟病，改善預(yù)后是重要的目標

——心律失常本身的改變并非預(yù)示著相同的預(yù)后變化

——治療手段（藥物）不同可能產(chǎn)生不同的結(jié)果第34頁/共112頁室性心律失常的分類以心臟基礎(chǔ)分類

——不合并器質(zhì)性心臟病

——合并器質(zhì)性心臟病以預(yù)后分類

——良性：無器質(zhì)性心臟病者發(fā)生的室性心律失常，一般為室性早搏或短陣室性心動過速。

——潛在惡性：有器質(zhì)性心臟病，其心律失常為室性早搏或無癥狀的短陣室性心動過速。

——惡性：有器質(zhì)性心臟病，其心律失常為持續(xù)室性心動過速或心室顫動

第35頁/共112頁室性早搏的檢查項目常規(guī)檢查：心電圖，超聲心動圖，胸片，Holter運動試驗：作為冠心病的初篩，同時了解運動與心律失常的關(guān)系特殊檢查：MRI若有發(fā)現(xiàn)，進行針對性更強的檢查第36頁/共112頁對“無器質(zhì)性心臟病”室性心律失常

篩查時要注意的事項注意先天性（遺傳性）離子通道?。洪LQT，短QT，Brugada綜合征，特發(fā)性室顫，兒茶酚胺敏感性室速，極短聯(lián)律的多形室速獲得性長QT綜合征ARVC第37頁/共112頁2006室性心律失常的診療和心源性猝死的預(yù)防指南

對抗心律失常藥物的評價

——除了β－阻滯劑外，現(xiàn)在所有的抗心律失常藥對危及生命的室性心律失常和猝死的療效都沒有經(jīng)隨機臨床試驗證實

——除β阻滯劑外，抗心律失常藥物不應(yīng)作為治療室性心律失常和預(yù)防SCD的主要治療方法

——抗心律失常藥只在某些特殊情況下作為輔助治療

——由于抗心律失常藥潛在的副作用，應(yīng)慎重使用第38頁/共112頁無器質(zhì)性心臟病的室性早搏良性室性早搏的確定：應(yīng)該避免將器質(zhì)性心臟病漏診的情況目前存在的更明顯的問題是將這種早搏作為器質(zhì)性心臟病的診斷根據(jù)。年輕人中往往被診為心肌炎，老年人常被診為冠心病室性早搏確實可以與某些心血管系統(tǒng)的疾病并存，但互相之間卻沒有因果關(guān)系應(yīng)進行詳細的心臟檢查，以確定是否合并器質(zhì)性心臟病第39頁/共112頁無器質(zhì)性心臟病的室性早搏若無器質(zhì)性心臟病，首先要使患者明了早搏的良性本質(zhì)，打消其各種顧慮，進行心理治療從預(yù)后角度講不支持抗心律失常藥物治療對癥狀明顯而一時無法耐受者，可以首選β-受體阻滯劑可短時間應(yīng)用抗心律失常藥，可選Ib類（如美西律）和Ic類（如普羅帕酮）以緩解癥狀，以利患者逐漸適應(yīng)和耐受不宜選用Ia類或III類藥物，尤其不要使用胺碘酮盡量不要用數(shù)早搏或Holter的方法來評價所謂的“治療效果”第40頁/共112頁無器質(zhì)性心臟病的室速

預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物治療：

——對右室流出道室速，β-阻滯劑，維拉帕米和地爾硫卓。如果無效，可換用Ic類（如普羅帕酮、氟卡尼）或Ia類（如普魯卡因胺，奎尼?。┧幬?，胺碘酮和索他洛爾的有效率為50%左右

——對左室特發(fā)性室速，可選用維拉帕米，160-320mg/天

——特發(fā)性室速（右室流出道和左室分支性）可用射頻消融根治，成功率很高第41頁/共112頁有器質(zhì)性心臟病的室性心律失常一級預(yù)防

有危險因素但尚未有致命的快速室性心律失常發(fā)作二級預(yù)防

已有威脅生命的室性心律失常史第42頁/共112頁猝死的危險因素猝死的危險因素并非室性早搏，而是疾病本身及其危險因素猝死的一級預(yù)防應(yīng)完全集中于這些危險因素的控制和治療早搏和短陣室速是疾病嚴重程度的一種標記，并非治療的唯一目標早搏的控制更多是為了減輕癥狀第43頁/共112頁胺碘酮在快速室性心律失常的應(yīng)用

猝死一級預(yù)防單個臨床試驗沒有證實胺碘酮能夠減少總死亡率，但可明顯減少心律失常死亡薈萃分析顯示胺碘酮可使總死亡率明顯下降SCD-HeFT（高?；颊叩囊患夘A(yù)防）證實胺碘酮對輕、中度心衰患者不能提高生存率，不能預(yù)防CHF心源性猝死的發(fā)生，不增加死亡率在降低總死亡率方面ICD明確優(yōu)于抗心律失常藥物第44頁/共112頁ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用薈萃分析）總死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗P=0.030異源性檢驗P=0.058比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)

第45頁/共112頁心律失常/猝死研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗P=0.00026異源性檢驗P=0.24比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.71(95%Cl0.59~0.85)ATMA第46頁/共112頁猝死一級預(yù)防的臨床試驗第47頁/共112頁 HR 97.5%CI P-ValueAmiodaronevs.Placebo 1.06 0.86,1.30 0.529ICDTherapyvs.Placebo 0.77 0.62,0.96 0.007SCD-HeFT：意向治療患者的死亡率第48頁/共112頁有器質(zhì)性心臟病的室性早博基礎(chǔ)心臟病的治療是首要的任務(wù)注意尋找有無造成早搏的誘因心肌缺血，交感神經(jīng)和兒茶酚胺系統(tǒng)的過度興奮，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，電解質(zhì)紊亂等使猝死的危險增加。β-受體阻滯劑和轉(zhuǎn)換酶抑制劑都已證實有療效一般不要使用I類抗心律失常藥，如果早博很多，或有多形復(fù)雜室早，可以使用III類藥物胺碘酮第49頁/共112頁有器質(zhì)性心臟病的非持續(xù)性室速

可以誘發(fā)持續(xù)室速，或心肌梗死后伴EF明顯下降：安裝ICD（MADIT適應(yīng)癥）無條件安裝者按持續(xù)性室速進行藥物治療未誘發(fā)持續(xù)室速：藥物治療（同早搏）第50頁/共112頁TrialsTherapyStudySizeAll-causemortalityPopulation

(F-Uduration)CASCADEWeveretalAVIDCASHCIDSEmpiricalamiodaronevsguidedconventionalAADImplantabledefibrillatorasfirstchoiceImplantabledefibrillatorvsclassIII(mainlyamiodarone)Groups:implantabledefibrillator,amiodarone,metoprolol,PropafenoneImplantabledefibrillatorvsamiodaronen=202(6years)n=60(24months)n=1016(18.2months)n=346(2years)n=659(3years)IncludingresuscitatedVFandsyncopaldefibrillatorshocks47%vs60%P=0.007Includingsuddencirculatoryarrestandterminalpumpfailure14%vs35%p=0.0215.8%vs24.0%(drugs)P<0.02Propafenonelimbinterruptedduetoexcessmortality12.1%vs19.6%(druglimb)p=0.04725%vs30%(amiodarone)p=0.072CardiacarrestsurvivorsCardiacarrestsurvivorsPtsresuscitatedfromcardiacarrestorpoorlytoleratedVTCardiacarrestsurvivorsCardiacarrestsurvivorsandpatientswithpoorlytoleratedVT

抗心律失常治療對猝死二級預(yù)防的研究匯總結(jié)論:

目前支持用ICDs進行二級預(yù)防，ICDs已成為心臟猝死病人復(fù)蘇后首選的預(yù)防措施關(guān)于惡性心律失常的預(yù)防第51頁/共112頁猝死二級預(yù)防早期的臨床試驗中，胺碘酮較其它傳統(tǒng)抗心律失常藥物減少心臟驟停患者室性心律失常的復(fù)發(fā)，改善長期生存AVID研究顯示ICD較其它抗心律失常藥物顯著降低總死亡率對于已經(jīng)有惡性室性心律失常病史的患者，目前已明確二級預(yù)防應(yīng)該首選ICD在無條件或無法置入ICD的患者應(yīng)該使用胺碘酮。單用胺碘酮無效或療效不滿意者可以合用β受體阻滯劑即使不能完全控制心律失常的發(fā)作，但胺碘酮可使室速的頻率明顯減慢，血流動力學(xué)可以耐受引自《胺碘酮抗心律失常應(yīng)用指南》第52頁/共112頁惡性室性心律失常的預(yù)防

——《胺碘酮使用方法與劑量的建議》起始負荷量800－1600mg/d分次服用×2－3周，宜在住院期內(nèi)開始應(yīng)用，也可參考房顫的治療用量維持用量一般不宜超過400mg/d，女性或低體重者可減至200－300mg/d維持有惡性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不應(yīng)過分強調(diào)小劑量靜脈與口服接替沒有固定的模式。如果病情允許，可以從靜脈使用的當天開始口服第53頁/共112頁胺碘酮作為ICD的輔助治療胺碘酮與β-阻滯劑的聯(lián)合治療比單用索他洛爾或β-阻滯劑明顯減少ICD放電JAMA.2006;295(2):165-171第54頁/共112頁房顫長期處理：自然進程和處理第55頁/共112頁房顫處理流程第56頁/共112頁房顫合并血栓栓塞的危險因素瓣膜性心臟病 非瓣膜性心臟?。–HADS2評分） 充血性心衰（CHF） 1分

高血壓（Hypertension） 1分

年齡>75歲（Age） 1分

糖尿?。―M） 1分

既往卒中或TIA（Stroke） 2分第57頁/共112頁ESC房顫指南血栓栓塞危險分層

CHA2DS2-VASc評分主要危險因素：既往卒中，TIA，體循環(huán)栓塞，年齡≥75歲臨床相關(guān)非主要危險因素：心衰或中重度左室收縮功能不全（EF≤40%)，高血壓，糖尿病，女性，年齡65-74歲，血管疾病根據(jù)新的分層，ESC提出了新的抗凝治療策略第58頁/共112頁HAS-BLED出血危險評分對≥3分者，無論使用華法林還是阿司匹林，都要謹慎且密切隨訪第59頁/共112頁房顫病人中風(fēng)預(yù)防處理流程第60頁/共112頁卒中相對危險度下降[95%CI]華法林抗凝效果

---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)第61頁/共112頁房顫卒中預(yù)防—華法林優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險下降:36%

(95%CI,14–52%)對缺血性卒中而言，危險下降46％

(95%CI,27–60%)相對危險度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]第62頁/共112頁高危房顫患者的抗凝治療華法林已經(jīng)成為高危房顫患者的標準治療，其使用的適應(yīng)癥范圍逐漸增寬使用經(jīng)驗豐富，監(jiān)測手段成熟存在諸多問題：劑量調(diào)整，相互作用，代謝種族差異，INR達標范圍……華法林的使用十分不盡人意，尤其在中國第63頁/共112頁高危房顫患者抗凝情況

——歐洲心臟調(diào)查第64頁/共112頁引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布第65頁/共112頁引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的發(fā)言第66頁/共112頁第67頁/共112頁引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布第68頁/共112頁全球不同地區(qū)房顫患者1年卒中發(fā)生率---------------------------------------------

非校正卒中發(fā)生率

校正卒中發(fā)生率（以年齡，既往卒中/TIA，心衰，高血壓和糖尿病校正）未用抗凝藥使用情況校正非校正全球平均引自2012年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布ESC2012RELYAFRegistryreport第69頁/共112頁已進入臨床評價的新型抗凝藥物利伐沙班

阿派沙班Ximelagatran達比加群口服制劑靜脈制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005

Idraparinux第70頁/共112頁ESC2010房顫指南

心房顫動的癥狀EHRA分級I級：無癥狀I(lǐng)I級：輕度癥狀；日常活動不受影響III級：嚴重癥狀；日?；顒邮芟轎V級：“致殘癥狀”；不能進行任何日?；顒拥?1頁/共112頁ESC2010房顫指南

節(jié)律控制還是室率控制第72頁/共112頁No.AtRiskStrict 303282273262246212131Lenient 311298290285255218138LenientStrictCumulativeIncidence(%)14.9%12.9%monthsRACE-II結(jié)果：寬松和嚴格室率控制的終點事件發(fā)生率寬松控制和嚴格控制的主要終點發(fā)生率滿足非劣效第73頁/共112頁RACE-II主要終點及其組分

寬松控制 嚴格控制 n=311 n=303

主要終點 12.9% 14.9% CV死亡 2.9% 3.9%

心衰 3.8% 4.1%

卒中 1.6% 3.9%

栓塞 0.3% 0%

出血 5.3% 4.5%

室率控制藥物不良反應(yīng) 1.1% 0.7%

起搏器 0.8% 1.4%

暈厥 1.0% 1.0% ICD 0% 0.4%第74頁/共112頁2010ESC房顫指南：心率控制寬松標準：靜息心率<110次/分（IIaB）嚴格標準：靜息心率<80次/分（IIaB）第75頁/共112頁抗心律失常藥維持竇律的治療原則1.治療的目的是為了減少房顫相關(guān)癥狀2.抗心律失常藥物維持竇律的效力是中等程度的3.臨床上成功的藥物治療是減少房顫的復(fù)發(fā)，而不是使其徹底消除4.若單一藥物治療失敗,用另一種藥物則可能會達到治療目的5.藥物的致心律失常作用以及心臟外的副作用非常常見6.選用抗心律失常藥物應(yīng)首先考慮其安全性，其次是療效第76頁/共112頁根據(jù)基礎(chǔ)病理情況選擇抗心律失常藥2010年ESC房顫指南2012年ESC房顫指南第77頁/共112頁房顫的上游治療房顫的成因十分復(fù)雜，包括各種致病因素，如RAAS系統(tǒng)，炎癥，氧化應(yīng)激，細胞因子等由于在一些大規(guī)模臨床試驗中作為次級終點發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換酶抑制可減少新發(fā)房顫的發(fā)生率，所以刺激了學(xué)術(shù)界對這一領(lǐng)域的研究，主要集中在血管緊張素受體拮抗劑(ARB)方面但至今進行的幾個臨床試驗結(jié)果都令人沮喪，包括GISSI-AF和ACTIVE-I，無論是對房顫復(fù)發(fā)還是對遠期終點，都沒有取得陽性結(jié)果他汀類藥物，魚油等也在試驗，目前還沒有明確結(jié)論第78頁/共112頁79HealeyJSetal.JAmCollCardiol2005;45:1832-1839.CHF: 0.56(0.37–0.85)HTN: 0.88(0.66–1.19)MI: 0.73(0.43–1.26)AF: 0.52(0.35–0.79)ACEI: 0.72(0.56–0.93)ARB: 0.71(0.60–0.84)Total: 0.71(0.59–0.85)00.811.21.4ACEI/ARBbetterControlbetter11個研究47,457例CHF:4個;10,314例

MI:2個;10,441例HTN:3個;26,403例AF:2個;299例 預(yù)防房顫的薈萃分析第79頁/共112頁纈沙坦預(yù)防房顫復(fù)發(fā)試驗：GISSI-AF

NEnglJMed.2009Apr16;360(16):1606-17.結(jié)果:入選1442例.所有預(yù)設(shè)亞組分析的結(jié)果均相似結(jié)論:用纈沙坦治療不能減少房顫的復(fù)發(fā)藥物房顫復(fù)發(fā)（％）超過1次發(fā)作纈沙坦51.426.9安慰劑52.127.9p0.730.34第80頁/共112頁ACTIVE-I：卒中/心梗/心血管死亡累積危險發(fā)生率0.10.0012344.5安慰劑厄貝沙坦年#危險人群P4498I45184195422039123925364736692736278121602169HR=0.99p=0.8465.4％/年第81頁/共112頁ACTIVE-I：心衰住院累積危險發(fā)生率00.050.0012344.5安慰劑厄貝沙坦年#危險人群P4498I45184132417938413896360936542691276921252161HR=0.86p=0.018第82頁/共112頁房顫上游治療雖然沒有證實任何治療可以預(yù)防房顫的發(fā)作，但在基質(zhì)疾病治療中起到關(guān)鍵作用ESC2010房顫指南中仍將RAAS系統(tǒng)阻斷劑作為可以改善預(yù)后的措施使用第83頁/共112頁心律失常的急診治療原則血流動力學(xué)狀態(tài)第一器質(zhì)性心臟病和缺血，心衰對心律失常處理的影響從急診開始注意改善預(yù)后的措施癥狀控制與改善預(yù)后的處理區(qū)別藥物療效和安全性的權(quán)衡第84頁/共112頁急診心律失常藥物處理現(xiàn)狀藥物治療仍占有重要地位可使用的抗心律失常藥物品種少：胺碘酮，利多卡因，普羅帕酮，伊布利特，維拉帕米，地爾硫卓，腺苷等多數(shù)藥物不能用于器質(zhì)性心臟病或合并缺血，心衰的患者。胺碘酮是唯一選擇注意抗心律失常藥物的安全性，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)第85頁/共112頁心律失常的藥物治療抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥第86頁/共112頁抗心律失常藥物安全性藥物安全性是近些年來越來越受到重視的問題幾乎所有的抗心律失常藥都有明確的副作用分為即刻副作用和遠期副作用2類

——急診使用中，發(fā)生低血壓，心功能抑制，心動過緩，加重傳導(dǎo)障礙為最常見的副作用

——遠期副作用包括肝功能損害，胺碘酮的甲狀腺功能異常，肺間質(zhì)纖維化等第87頁/共112頁促心律失常作用幾乎所有的抗心律失常藥都有這一作用：

——使原有心律失常加重

——出現(xiàn)原來沒有的心律失常

——獲得性長QT致TdP奎尼丁所致的長QT和扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生率達8%，普魯卡因胺，丙吡胺也有類似的作用III類藥物中的索他洛爾和伊布利特，均有明確的延長QT和造成尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道第88頁/共112頁促心律失常作用促心律失常作用在有器質(zhì)性心臟病，有心功能不全或合并心肌缺血的患者中特別嚴重此時抗心律失常藥物的治療作用可能減弱，副作用發(fā)生率明顯增加除了藥代動力學(xué)方面的一些原因外，電解質(zhì)紊亂，其他藥物的協(xié)同等可能起到很大的作用，嚴重限制了其應(yīng)用第89頁/共112頁胺碘酮較少引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速

《院內(nèi)預(yù)防扭轉(zhuǎn)性室速的專家建議》長期使用胺碘酮明顯延長QT，但很少引起TdP與其他選擇性延長中層細胞復(fù)極的高危藥物不同，胺碘酮是心肌各層一致性延長（僅為推測，尚需證實）因此只有QT延長，但無跨室壁離散度的增加，而后者是發(fā)生折返性心律失常的必要基礎(chǔ)另一可能得機制是胺碘酮抑制了可最終產(chǎn)生心律失常的生理性晚鈉電流第90頁/共112頁胺碘酮的長期不良反應(yīng)

——甲狀腺功能異常使用胺碘酮后，減少了由T4到T3的轉(zhuǎn)化，使反T3增高，TSH增高最早在用藥24小時內(nèi)就可開始在最初的3個月常會出現(xiàn)TSH升高，游離T4、總T4增高，輕度游離T3減少，并不意味著甲功異常。不建議3月內(nèi)檢查甲功3個月后，達到新的平衡，TSH重新恢復(fù)正常，可以作為評甲功的指標，但是T4將保持正常高值或升高，T3維持正常低值第91頁/共112頁胺碘酮的不良反應(yīng)

甲狀腺強調(diào)隨訪中甲狀腺功能的監(jiān)測：開始每3個月一次，1年后可每半年一次若僅有化驗異常，如T4，反T3和TSH輕度升高，T3水平輕度降低而無臨床表現(xiàn)的患者，可加強監(jiān)測而不需要特殊處理甲減多于甲亢臨床診斷甲減，需權(quán)衡用藥的必要性，以確定是否停藥，還是不停藥而加用甲狀腺素甲亢原則應(yīng)停藥。實在無法停藥，有行甲狀腺次全切的病例報告第92頁/共112頁胺碘酮的不良反應(yīng)

肺毒性胺碘酮肺毒性的癥狀和體征缺乏特異性，起病隱匿，最短見于用藥后一周，多在連續(xù)應(yīng)用胺碘酮3-12個月后出現(xiàn)。最早表現(xiàn)為咳嗽，但病情發(fā)展時可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。胸部X線片或高分辨肺CT掃描顯示局部或彌漫纖維化，一氧化碳彌散功能（DLCO）較用藥降低＞15%，診斷可確定。第93頁/共112頁胺碘酮的不良反應(yīng)

肺毒性一旦出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)，應(yīng)予停藥糖皮質(zhì)激素治療胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的。肺毒性的早期表現(xiàn)可以類似于充血性心力衰竭，因此高度警惕這一毒性作用是必要的。未能早期診斷肺毒性反應(yīng)可能導(dǎo)致生命危險。目前臨床實踐中主張使用小劑量維持，肺毒性的發(fā)生率大大降低。第94頁/共112頁心律失常的藥物治療抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥第95頁/共112頁新的抗心律失常藥在抗心律失常領(lǐng)域，新藥成功者甚少。上一世紀末和本世紀初，新藥的研究主要集中在III類藥物，而且適應(yīng)癥也一般是房顫只有伊布利特和多非利特已經(jīng)上市在某些國家還有一些自行研制但評價方法并不規(guī)范且沒有廣泛應(yīng)用的藥物，如日本的尼非卡蘭治療惡性室性心律失常第96頁/共112頁新的抗心律失常藥對胺碘酮的結(jié)構(gòu)進行改造：

——決奈達隆

——水溶性的靜脈胺碘酮

——Celivaron已經(jīng)進行了臨床試驗，無甲狀腺和促心律失常的副作用，但療效不佳

——ATI-2001對心房和房室結(jié)的作用比胺碘酮還強，半衰期只有12分鐘，可能更適于急性終止房顫第97頁/共112頁決奈達隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)WeiSunetal.Circulation1999;100:2276–2281Amiodarone(MW=682)OOON(CH2)2C2H5C2H5C4H9IISR33589B/Dronedarone(MW=593)OOON(CH2)3C4H9C4H9C4H9CH3SO2NH第98頁/共112頁決奈達隆的藥理學(xué)口服給藥后吸收良好生物利用度（非空腹)約15%，當與食物同服時，Cmax升高2–3倍高度肝臟代謝，主要由CYP3A4代謝，無腎臟排出通過膽汁從糞便排泄Tmax（達峰時間）3–6小時t1/2β（半衰期）：27–31小時Vd約