血液病學課件：淋巴瘤

淋巴瘤惡性血液病發(fā)病率4%4%82%10%淋巴腫瘤其他急性髓系白血病慢性髓系白血病CancerStatistics2013概述病因與發(fā)病機制臨床表現(xiàn)分類分期診斷治療內(nèi)容幾種常見的淋巴瘤：DLBCL、FL、MZLMCL、CLL/SLLT細胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤概述起源于淋巴細胞和淋巴組織腫瘤；惡性、克隆性；一組疾病而非單一疾??；病種之間表現(xiàn)、治療、預后差異大；多數(shù)類型老年人多見；病因病因遺傳因素：種族差異環(huán)境因素：感染因素病毒：HTLV-I(ATLL)、HIV、EBV、HBV其他：Hp與胃MALT發(fā)病機制染色體異常：IgH異位t（14;18）；t（11;14）；t（8;14）；癌基因與抑癌基因：p53,NOTCH,MYD88,CD79b,BRAF,信號傳導途徑異常:NFkB;BCR途徑;wnt/β-catenin；臨床表現(xiàn)病程：長短不一淋巴結腫大：進行性、無痛性；表淺、深部；肝脾腫大；臟器受累表現(xiàn)：漿膜腔積液、血象變化、胃腸道、肺臟、乳腺、鼻腔、CNS等等全身癥狀：B癥狀發(fā)熱盜汗體重下降

無特異性

WHO分類

前驅(qū)淋巴性腫瘤

1、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型

2、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學異常

－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);BCR/ABL

－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLLrearranged

－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLLrearranged(ETV6-RUNX1)，

－

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體

－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，

－B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3);(E2A-PBX1;TCF3/PBX1)，T-淋巴母細胞白血病/淋巴瘤

成熟B細胞淋巴瘤

1、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤

2、B-幼稚淋巴細胞性白血病

3、脾邊緣帶淋巴瘤

4、毛細胞白血病

5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類

6、淋巴漿細胞淋巴瘤

7、重鏈病

8、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤

9、結外粘膜相關淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤

11、濾泡性淋巴瘤

－胃腸道濾泡性淋巴瘤

－兒童濾泡性淋巴瘤

－“原位”濾泡性淋巴瘤

12、結內(nèi)邊緣帶B細胞淋巴瘤

13、套細胞淋巴瘤

14、彌漫大B細胞淋巴瘤

－彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊類型

T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤

老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤

慢性炎癥相關的彌漫大B細胞淋巴瘤

－膿胸相關淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關淋巴瘤

－植入物相關淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細胞淋巴瘤

－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤

－血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤

－原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型

－漿母細胞性淋巴瘤

－原發(fā)滲漏性淋巴瘤

－ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤

15、伯基特淋巴瘤

16、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤

17、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤

成熟T/NK細胞淋巴瘤

1、T幼稚淋巴細胞白血病

2、T大顆粒淋巴細胞白血病

3、慢性NK細胞淋巴增殖性疾患

4、侵襲性NK細胞白血病

5、成人T細胞白血病/淋巴瘤

6、EBV相關的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童）

－兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細胞增殖性疾?。ㄅc慢性活動性EBV感染相關）

－種痘水皰病樣淋巴瘤

7、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型

8、腸病相關T細胞淋巴瘤

9、肝脾T細胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤

11、蕈樣霉菌病

12、賽塞里綜合征

13、原發(fā)皮膚間變性大細胞淋巴瘤

14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細胞毒性T淋巴瘤

15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細胞淋巴瘤

16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細胞淋巴瘤

17、外周T細胞淋巴瘤，非特殊類型

18、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤

19、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤

20、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤1、結節(jié)性淋巴細胞為主淋巴瘤

2、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤

－結節(jié)硬化型

－淋巴豐富型

－混合細胞型

－淋巴細胞消減型中國人群中淋巴瘤的構成比中國抗癌協(xié)會淋巴瘤病理協(xié)作組，2008.5-2010.4淋巴瘤的診斷體格檢查和影像學檢查淋巴結、肝脾腫大判斷病變累及范圍、分期活檢必須有足夠的組織切除活檢(最佳)多點針吸活檢也可以接受不宜進行細針穿刺適當?shù)拿庖弑硇褪炃衅拿庖呓M化流式細胞學檢測細胞表面標志細胞遺傳學/FISH檢測遺傳學異常DiagnosisClinicalfeaturesMorphologyImmunologicandbiologicmarkers臨床特點形態(tài)學

免疫和生物信息診斷

FISH=熒光原位雜交

NationalComprehensiveCancerNetwork.PracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.

精確診斷精確診斷分型準確預后評估形態(tài)學（細胞、組織）細胞遺傳學（核型、FISH)免疫學（免疫組化、流式）臨床特征影像學血液生化等分子生物學(PCR、基因測序）Ann/Arbor分期系統(tǒng)

（Cotswolds修訂版）分期 累及區(qū)域Ⅰ 累及單一淋巴結區(qū)Ⅱ 累及橫膈同側多個淋巴結區(qū)Ⅲ 累及橫膈兩側多個淋巴結區(qū)Ⅳ 多個結外病變（包括骨髓受累）X 腫塊>10cmE 淋巴結病變擴散至結外，或孤立結外病變A/B B癥狀：體重減輕>10%、發(fā)熱、盜汗ListerTA,CrowtherD,SutcliffeSB,etal.:ReportofacommitteeconvenedtodiscusstheevaluationandstagingofpatientswithHodgkin'sdisease:Cotswoldsmeeting.JofClinOnc7(11):1630-1636,1989.國際預后指數(shù)(IPI)因素年齡>60歲體力狀態(tài)評分≥2LDH>正常結外受累部位≥2分期III-IV危險度分組存在的危險因素的數(shù)目5年DFS(%)5年OS(%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.因素

體力狀態(tài)評分≥2LDH>正常分期III-IV危險度分組存在的危險因素的數(shù)目5年OS年齡>60(%)5年OS年齡≤60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132經(jīng)年齡校正的IPI不良指標不良指標歐美16個中心，1982-1987年間治療的2031例侵襲性NHL患者檢查常規(guī)：血常規(guī)生化:肝腎功能、LDH;病毒學：肝炎病毒、HIV、EBV、CMV、免疫學：ANA、ENA溶血：AIHA影像學：CT、PET-CT、B超等明確累及范圍、評價療效淋巴結活檢+免疫組化骨髓：形態(tài)、病理+免疫組化、遺傳學（常規(guī)+FISH）、流式細胞學、分子生物學、基因突變NHL治療治療原則分類治療分層治療治療目的：治愈or控制治療指征：惰性腫瘤治療手段化療放療靶向治療單克隆抗體治療BTKi生物免疫治療抗體免疫調(diào)節(jié)劑造血干細胞移植1999療效標準療效分類體格檢查淋巴結淋巴結腫塊骨髓CR正常正常正常正常CRu正常正常正常不確定正常正?？s小>75%正?；虿淮_定PR正常正常正常陽性正?？s小≥50%縮小≥50%無關肝/脾縮小縮小≥50%縮小≥50%無關復發(fā)/PD肝/脾腫大，出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶或原病灶增大出現(xiàn)新病灶或原病灶增大復發(fā)CR標準：1.疾病相關的臨床癥狀、與影像學證據(jù)完全消失；生化指標正常（LDH)2.淋巴結縮小，最大截面徑≤1.5cm；治療前1.1－1.5cm者，≤1.0cm或SPD縮小75%以上；3.肝脾大小正常；其他受累器官大小正常，有腫塊者腫塊消失；4.骨髓活檢：治療前受累者，BM活檢正常;FCM、分子、細胞遺傳學不做評價；CRu：存在最大截面徑>1.5cm的淋巴結但SPD縮小>75%;BM活檢不確定；說明（一）說明（二）PRSPD減少50%;其他淋巴結、肝脾無增大；肝脾結節(jié)縮小50%以上；其他受累臟器被認為是可評價但不可測量的（assessablebutnotmeasurable);BM:對于PR無要求，因其是可評價但不可測量的；無新病灶；復發(fā)（CR或CRu)出現(xiàn)新病灶或原病灶SPD≥50%；原直徑1cm以上的淋巴結增加≥50%PD（PR或SD者）出現(xiàn)新病灶或原病灶SPD≥50%；

2007評價標準療效定義淋巴結腫塊脾、肝骨髓CR所有的疾病證據(jù)均消失a）治療前FDG高親和性或PET陽性：PET陰性；任何大小b）FDG親和性不定或PET陰性：CT測量恢復至正常大小肝脾不能觸及，結節(jié)消失活檢陰性；如形態(tài)學不能確診，需IHC(-)PR可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小>50%；

其他淋巴結大小沒有增加。a）治療前FDG高親和性或PET陽性：原病灶中有1或多個PET陽性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性；

CT測量淋巴結縮小所有結節(jié)SPD縮小>50%（單結節(jié)最大橫徑縮小>50%）肝脾沒有增大如治療前(+),則不作為療效判斷標準；細胞類型應該明確SD不符合CR、PR或PD標準a）治療前FDG高親和性或PET陽性：治療后原病灶仍PET陽性，CT或PET檢查沒有發(fā)現(xiàn)新病灶；b）FDG親和性不定或PET陰性；CT測量淋巴結大小沒有改變復發(fā)/PD出現(xiàn)新病灶；或者原病灶增大>50%出現(xiàn)直徑>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大超過50%；治療前短徑>1cm的單病灶其最大徑增大>50%;病灶PET陽性(治療前FDG高親和性或PET陽性者)任何病灶SPD增大>50%新發(fā)病灶或復發(fā)病灶說明CR:淋巴結CT測量恢復至正常大?。褐委熐白畲蠼孛鎻?gt;1.5cm的，≤1.5；治療前長徑1.1－1.5cm的，短徑>1cm的，治療后短徑<1cm肝脾：原腫大者，查體及影像學正常；原有淋巴瘤相關結節(jié)者，結節(jié)消失；但脾臟大小與是否侵犯并不完全一致；BM活檢>2cm,單側即可；FCM有小克隆不影響CR判斷，直到有新證據(jù)顯示其臨床差異；CRu：取消；PR:符合所有標準；治療前BM受累，治療后仍有問題或沒有評價者，均視為PR說明PD:最大截面徑>1.5cm或長徑1.1－1.5cm同時短徑>1cm的，視為腫大淋巴結；原無FDG攝取的部位出現(xiàn)FDG攝取，需要其他方法確定；原無肺侵犯的，出現(xiàn)肺部結節(jié)多是良性，不能根據(jù)PET決定治療，而必需病理證實治療前短徑<1cm的，增加>50%，達到1.5×1.5或長徑>1.5cm治療前短徑>1cm的，長徑增加>50%可測量的結外病灶評價等同于淋巴結；不可測量病灶(如胸腔積液、骨?。┯涗洖橛谢驘o即可。不能PET檢查的，僅依據(jù)CT結果，但CRu歸為PR原發(fā)CNS－L按照其特定評價指標常見B細胞淋巴瘤惰性淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）濾泡淋巴瘤（FL）邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）淋巴漿細胞淋巴瘤-LPL侵襲性淋巴瘤：DLBCL、MCL高度侵襲性淋巴瘤：BL、LBL、AIDS相關的B細胞淋巴瘤截止4月份NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖常見B細胞淋巴瘤惰性淋巴瘤濾泡淋巴瘤（FL）邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）淋巴漿細胞淋巴瘤-LPL慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）毛細胞白血病侵襲性淋巴瘤：DLBCL、MCL高度侵襲性淋巴瘤：BL、LBL、AIDS相關的B細胞淋巴瘤濾泡淋巴瘤（FollicularLymphomas，F(xiàn)L）西方常見，多發(fā)于白種人，占北美成年人淋巴瘤的25%-40%，老年患者多見；亞洲發(fā)病率遠遠低于北美。首發(fā)癥狀主要為無癥狀性淋巴結腫大。B癥狀大約出現(xiàn)于30%的初診患者中，但80%的晚期（III/IV期）患者有B癥狀。就診時，臨床Ⅰ/Ⅱ期很少，多數(shù)患者為Ⅲ、Ⅳ期。骨髓侵犯超過50%，如果進行分子生物學檢查，這一數(shù)字還會更高。濾泡淋巴瘤的結外侵犯并不常見。預期中位生存期在8到10年之間。FL病理診斷

特征性破壞的淋巴結構成背靠背的結節(jié)（H&E放大×40倍）淋巴結構破壞，大小不等的卵圓形濾泡惡性增生且常邊界欠清楚(通常相互靠近–背靠背)，常缺乏套區(qū)，生發(fā)中心無明區(qū)、暗區(qū)

H&E1234Grade1FL(lowmagnification)Grade1FL(highermagnification)Grade2FLwithsomeadmixedcentroblastsLeukemicFLwithtypical“buttock”(臀）cellsFL分級CourtesyofRandyD.Gascoyne,MD.分級標準(中心母細胞數(shù)目/HPF)（18mm目鏡）Grade1-2Grade1

Grade20-150-56-15Grade33A3B>15仍有中心細胞中心母細胞呈實性片狀，無殘留中心細胞CD10+,CD19+,CD20+,CD22+,LCA+,k/lclonalexcess,bcl-2+CD3-,CD5-,CD15-,CD30-CD20CD10CD3FL免疫表型Bcl-2FL分子遺傳學特點Bcl-2(雙色分離探針)

IgH/bcl-2(雙色融合探針)t(14;18)(q32;q21)導致原癌基因bcl-2插入到免疫球蛋白重鏈基因中這一突變見于85%FL患者，PCR檢測可發(fā)現(xiàn)約90%FL患者存在bcl-2重排有助于診斷或用于監(jiān)測治療效果AnnArbor-Cotswolds分期分期累及部位

I單一淋巴結組

II橫隔同側>2個淋巴結組

III橫隔兩側>2個淋巴結組

IV>2個結外病灶

EIE單個局限結外病灶(除肝和骨髓)IIE侵犯鄰近淋巴結

胃腸淋巴瘤分期皮膚淋巴瘤分期濾泡淋巴瘤的預后評分系統(tǒng)濾泡淋巴細胞反應性增生vs.濾泡淋巴瘤可發(fā)生任何年齡段大小不等的卵圓形濾泡且通常邊界清楚，套區(qū)存在，可染小體的吞噬細胞,濾泡樹突細胞,小T細胞和漿細胞生發(fā)中心存在極性

(暗區(qū)–中心母細胞和明區(qū)–中心細胞)Bcl-2陰性以及核Ki-67高反應性濾泡間區(qū)無CD10+細胞侵犯無單克隆性（輕鏈限制性）多發(fā)生于中老年人群大小不等的卵圓形濾泡且通常邊界欠清楚(通常相互靠近–背靠背)，常缺乏套區(qū)缺乏可染小體的吞噬細胞混合小裂、大裂和無裂濾泡中心細胞生發(fā)中心無極性Bcl-2陽性

(I,100%;II,85%;III,75%)and核Ki-67低反應性/t(14;18)CD19/20/10/Bcl-6+w/濾泡間區(qū)CD10+細胞侵犯非典型濾泡中心細胞呈單克隆性

Directionofantigeninflux頂端厚實的套區(qū)(“冠")生發(fā)中心明區(qū)生發(fā)中心暗區(qū)(morelargecells)

Bcl-2Ki-67CD10Bcl-2Ki-67FL的治療分期：早期（I/II）和進展期（III/IV期）早期：局部放療or觀察等待進展期：NCCN治療指征：符合臨床試驗標準有癥狀終末器官功能受損淋巴瘤繼發(fā)血細胞減少癥巨塊型病變持續(xù)進展患者有意愿有指征者化療為主早期FL的放療體能狀態(tài)較好，無全身癥狀，LDH正常，主要侵犯表淺淋巴結，當無巨塊存在時，受累野的放療是目前的標準治療。放療劑量：30～35Gy（4周內(nèi)分20次完成），病灶控制率可達95%10年DFS40％～50％，OS60％～70％復發(fā)多在治療后15年之內(nèi);放療后復發(fā)相關的因素:患者年齡、分期為Ⅱ期、有全身癥狀和腫塊大小。病理分級為Ⅱ級有不良預后者，可考慮聯(lián)合化療。進展期FL的治療方案RCHOPRCVPBR新藥美羅華聯(lián)合化療治療初治FL的

三個關鍵性III期臨床研究研究名稱患者特征隨訪時間方案總人數(shù)GLSG2000研究既往未經(jīng)治療的FL患者3年R-CHOP205CHOP223M39021研究

既往未經(jīng)治療的FL患者53月R-CVP162CVP159M39023研究

既往未經(jīng)治療的FL患者47月R-MCP105MCP96美羅華

聯(lián)合化療顯著改善生存！研究方案隨訪時間無病生存總生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未達到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)STiLⅢ期研究RummelMJ,etal.ASH2009.Abstract405.苯達莫司汀-美羅華(BR)苯達莫司汀90mg/m2d1,2+美羅華375mg/m2d1

6個療程,q4w

(n=260)R-CHOP

6個療程,q3w

(n=253)III或IV期CD20+初治FL、其他惰性淋巴瘤和MCL(N=549)STiL:結果評價指標：ORR兩組間無差別(BR92.7%vsR-CHOP91.3%）CR率、PFS、TTP:BR均優(yōu)于R-CHOPCR率:39.6%vs30.0%,(P=0.0262)PFS:54.9vs34.8個月(P=.00012)TTP:未達到vs37.5個月,(P=.001)亞組分析：FL(P=.0281)、MCL(P=.0146)和WM(華氏巨球蛋白血癥)(P=.0024)中，PFSBR均優(yōu)于R-CHOPRummelMJ,etal.ASH2009.Abstract405.STiL:毒副作用?級造血抑制;

B-RvsR-CHOP(每療程%);P<.0001

中性粒細胞減少:10.7%vs46.5%白細胞減少:12.1%vs38.2%G-CSF應用:4.0%vs20.0%BR的其他主要毒副反應低于R-CHOP脫發(fā)減少(P<.001)皮膚感覺異常(如痛、癢等）(P<.0001)口腔炎(P<.0001)感染并發(fā)癥(P=.0025)BR皮膚反應高于R-CHOP,通常不嚴重(無致命性),基本于給予糖皮質(zhì)激素±抗組胺藥后第2天消退RummelMJ,etal.ASH2009.Abstract405.B-R(n=260)R-CHOP(n=253)7318Patients(n)100806040200120140皮膚感覺異常口腔炎皮膚紅斑過敏反應（皮膚）感染并發(fā)癥血流感染4716234215401279681國內(nèi)外指南推薦一線治療方案證據(jù)/推薦等級NCCNR、R-BR-FND放免治療12A2B3中國指南M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63;NCCNGuidelines.Non-Hodgkin’sLymphomas,version2.2012;中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南，中華血液學雜志2011年10月第32卷第10期R-CHOP、R-CVPR、R-FC/FM、R-FND、R-FCM、放免治療R-CHOP、R-CVPR-CHOP、R-CVPESMOI/BR-B、R-FC/FMIII/BR、放免治療指南邊緣區(qū)淋巴瘤瘤細胞由異質(zhì)性、小到中等大小、胞漿量豐富的B淋巴細胞組成–包括邊緣帶(中心細胞樣)細胞、單核細胞樣B細胞、小淋巴細胞和散在的免疫母細胞及中心母細胞，可見不同比例的漿細胞(w/PCdifferentiation).三種主要的亞型結內(nèi)MZL=withinlymphnodes脾邊緣區(qū)=mainlyspleen結外邊緣區(qū)(mostfamous)免疫表型: —CD20+,CD79a+,CD43+/-,Bcl-2+/-,CD11c+/-,CD5-,CD10-,CD23-,CD103-,cyclinD1-

—無特異性抗體標記，多采用排除法診斷MALToma*的細胞遺傳學改變:t(11;18)(q21;q21)(13.5%),t(1;14)(p22;q32)(1.6%),t(14;18)(q32;q21)(10.8%),andt(3;14)(p14.1;q32)(9.9%),+3和/或+18(22.6%)

*~41.6%的病例:無異常細胞遺傳學改變結外邊緣區(qū)淋巴瘤-MALT型Mucosa-Associated-Lymphoid-Tissue(MALT):發(fā)生于淋巴系統(tǒng)外組織，特別是腺體組織，多之前存在良性慢性炎癥病變最常見部位–胃

MALT淋巴瘤，常與H.pylori

感染相關

眼附屬器

–Chlamydiapsittaci

皮膚

MALT淋巴瘤

–Borreliaburgdoferi ImmunoproliferativeSmallIntestinalDisease(IPISD)–Campylobacterjejuni

HCV–SMZL,nodalMZL多預后良好(惰性，晚期彌漫侵潤），若淋巴結受累預后較差結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤NodalMZL最常見為邊緣區(qū)型，病變發(fā)生于濾泡周圍和濾泡間區(qū)；對于彌漫型，殘留濾泡免疫染色可檢測到濾泡樹突狀細胞(FDC)和生發(fā)中心標記混合邊緣帶B細胞(中心細胞樣/單核細胞樣)、漿細胞和散在轉(zhuǎn)化的B細胞。若漿細胞分化占優(yōu)勢時，與LPL和漿細胞瘤的鑒別困難細胞遺傳學：

克隆性Ig；3體3,18和7；

結外MZL的易位改變未檢測到脾邊緣區(qū)淋巴瘤SMZL<2%，常累及脾/脾門LNs和BM，也常累及PB.脾腫大、貧血和血小板減少（自身免疫性）,PB不同數(shù)量的毛細胞.南歐報道與hepatitisC病毒感染相關免疫表型：生發(fā)中心后B細胞sIg(M+/D+/-),CD20+,CD79a+,CD5-,CD10-,CD23-,CD43-,andannexinA1-,CD103-,cyclinD1-,bcl-6-細胞/分子遺傳學：~50%病例克隆性IgH/K.~40%7q31-32丟失；

可見位于7q21的CDK6基因的下調(diào)；

三體3/或其他染色體異常.但無MALT淋巴瘤常見的t(11;18).

預后不良者—巨大腫塊、一般狀況差、TP53突變,7q-,IGHV未突變毛細胞白血?。℉airyCellLeukemia,HCL)約占淋巴系統(tǒng)腫瘤2%，主要為中老年人群（中位50歲），男性為主(M:F=5:1).多表現(xiàn)脾腫大和全血細胞減少，伴隨“毛細胞”

(TRAP+),

單核細胞減少

成熟小B細胞，卵圓形/腎形核，胞漿豐富伴有“絨毛”突起，侵犯外周血并彌漫性侵犯骨髓（“煎蛋”樣）和脾紅髓免疫表型：+sIg(bright),CD20,CD22,CD11c,CD103,CD25,CD123,T-bet,AnnexinA1(ANXA1),DBA.44,FMC7,andcyclinD1(weak)惰性淋巴瘤，對a-IFN或核苷類似物敏感，聯(lián)合利妥昔單抗增加療效淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥LPL/WM老年患者(>50歲)，惰性病程，生存5-10年；可侵犯骨髓、淋巴結、脾/肝極少出現(xiàn)骨損害和高鈣血癥，腎功能損害的比例低于MM.可有疲乏、體重減輕、視物模糊、出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等特征性表現(xiàn)單克隆IgM增高(冷球蛋白血癥)(-球蛋白>15%or>3g/dL)導致高粘滯血癥/高粘滯綜合征.免疫表型

+CD19,CD79a,s/cIgM/D,variableCD20,CD22,CD38,CD43 -CD5,CD10,CD23,bcl-2,CD103,cyclinD1細胞/分子遺傳學：克隆性Ig基因+.>50%病例6q-，約~20%WM者+4.少見報道t(9;14)(p13;q32),涉及PAX5基因瘤細胞包含–小B細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞

，漿細胞內(nèi)有核內(nèi)包涵體(Dutcher小體）套細胞淋巴瘤(Mantlecelllymphoma,MCL)發(fā)生于淋巴結套區(qū)的一種小細胞淋巴瘤中老年人(中位60歲)，男∶女＝2-4∶1診斷時多為晚期90%結外受累，最常累及GI（淋巴瘤樣息肉病）70%-80%外周血和骨髓受累兼具惰性和侵襲性淋巴瘤的特點尚無標準的一線和二線治療方案常規(guī)化療5年生存率＜30%MCL-病理診斷

結構的異常：套區(qū)寬結節(jié)型MCL特征性表現(xiàn)：不典型的淋巴細胞、上皮樣組織細胞圍繞反應性“裸露”的生發(fā)中心，形成明顯增寬的套細胞帶細胞特點：體積中等偏小，胞漿少，較CLL/SLL核不規(guī)則，核表面不光滑，核仁不明顯；無增殖中心；核分裂像多見MCL-免疫表型和細胞/分子遺傳學CD19/20/22+CD5+

(強陽性多是反應性T細胞，散在分布；弱陽性為瘤細胞，彌漫分布）FMC7+,HLA-DR++,sIg++,λ>kNegativeforCD10,CD23andBcl-6

t(11;14)(q13;q32)Bcl-1CyclinD1+FISH>95%Cytogenetics

70%PCR40%SmallsubsetcyclinD1-veoverexpresscyclinD2,D3orE/

translocationswithotherIglociWlodarskaI,etal.Blood.2008;111:5683-5690.套細胞淋巴瘤的治療

MCL傳統(tǒng)治療效果差diffuseornodulartype：CR20%-50%PFS10-18m中位OS:2-4yRCHOPORR98%；CRR48%;PFS16m

年輕MCL的治療

大劑量Ara-C+自體移植的研究R+HyperCVAD/MA+autoSCTbyMDAndersonbySWOGbyItaly

(withoutSCT)RCHOP+R-HD-Ara-c+

autoSCTNordicMCL2trialGELAMCLNetworkTrialConclusionsHDARA-C+R-CHOPCRRTTF/PFS/EFSOSwithoutclinicallyrelevantincreaseoftoxicity.inductionregimencontaininghighdoseARA-CfollowedbyASCT:newstandardofcareofMCLpatients<65y.

不適合移植患者的治療RCHOPVSFCRRCHOPVSBRFCRVSR-CHOPR-FC與R-CHOP誘導治療:CRR分別是40%和34%，P=0.10；ORR分別是78%和86%，P=0.06），4yOSR-FC組明顯低于R-CHOP組（47%vs62%，P=0.005）。疾病進展均是最常見的死亡原因。其他原因中，除了心臟原因?qū)е碌乃劳鲈赗-CHOP組稍多外，其他如并發(fā)感染、并發(fā)第二腫瘤等原因?qū)е碌乃劳?，R-FC組均多于R-CHOP組。NEnglJMed2012;367:520-531BRIGHTStudy:BRvsR-CHOP/CVPinMCLFlinnIW,etal.ASH2012.Abstract902.6cyclesofeithertreatment(orupto8cyclesatinvestigator’sdiscretion),givenduringrandomizedtreatmentphase.PatientswithpreviouslyuntreatedindolentNHLorMCL(N=447)Preassignmentbyinvestigator5-yrfollow-upBR

or

R-CHOPBR

orR-CVPBendamustine90mg/m2/dayIVonDays1-2+Rituximab375mg/m2onDay1(28-daycycles)R-CHOPstandarddosingBendamustine90mg/m2/dayIVonDays1-2+Rituximab375mg/m2onDay1(28-daycycles)R-CVPstandarddosingPrimaryoutcome:noninferiorityofCRrateforbendamustine/rituximabvsstandardtherapyR-CHOPn=99;R-CVPn=116BRIGHTStudy:ResponseRateFlinnIW,etal.ASH2012.Abstract902.Response,%(95%CI)*BR(n=213)R-CHOPorR-CVP(n=206)CRRatioPValue(Noninferior)PValue(Superior)CR31(25.3-38.2)25(19.5-31.7)1.25(0.93-1.73).0225.1269PR6566------ORR(CR+PR)97(93.3-98.7)91(86.0-94.4)------*Evaluablepopulationdeterminedbyindependentreviewcommittee.BRIGHTStudy:ResponseRateCRrateswithbendamustine+rituximabvsR-CHOPor

R-CVPsimilaramongpatientswithindolentNHLCRratewithbendamustine+rituximabstatisticallysuperiortoCRrateswithR-CHOPorR-CVPamongpatientswithMCLFlinnIW,etal.ASH2012.Abstract902.PatientPopulationCRRate

RatioPValue(Noninferior)PValue(Superior)IndolentNHL1.16(27%VS23%).129--MCL1.95(51%VS24%).017.018AEsMostcommonforBRandR-CHOP/R-CVP,respectively,werenausea(139vs102patients),fatigue(113vs107),neutropenia(76vs85),constipation(65vs90),andalopecia(8vs74).Laboratorygrade3/4hematologictoxicitiesforBRandR-CHOP/R-CVPwerelymphopenia(137vs64),neutropenia(98vs151),leukopenia(84vs116),thrombocytopenia(16vs15),andanemia(6vs9)FatalAEsoccurredin6BRpatients(pneumonia,respiratoryfailure,andsepsis;acuterespiratoryfailure;cardiacarrest;pneumonia;chronicobstructivepulmonarydisease;lungcancer)and1R-CHOP/R-CVPpatient(sepsis)新藥表型疾病CD5CD10CD23CD43ANXA1CD103CyclinD1IgFL-+-/+----M/GMCL+--+--+MD/lCLL/SLL+-++---MDLPL---+/----M(c)MZL---+/----M(c,s)SMZL-------M/DHCL----++-/+G/l“小”B細胞淋巴瘤的鑒別診斷DLBCL發(fā)病率最高的NHL：截止09年12月份NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖中國抗癌協(xié)會淋巴瘤病理協(xié)作組彌漫大B細胞淋巴瘤

彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊類型

T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤

老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤

慢性炎癥相關的彌漫大B細胞淋巴瘤

－膿胸相關淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關淋巴瘤

－植入物相關淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細胞淋巴瘤

－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤

－血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤

－原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型

－漿母細胞性淋巴瘤

－原發(fā)滲漏性淋巴瘤

－ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤CHOP標準方案的確立！/?CHOP對比各種方案治療侵襲性NHL的總生存率比較Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存預測

CHOP-21

2268854%

m-BACOD2239352％

ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率

(%)預后欠佳8R+CHOP

IPI=1或伴大包塊13%預后良好6-8R+CHOP

IPI=0且無大包塊9%ESMO推薦的“個體化”治療策略年輕(<60歲)老年（≥60歲）高危且預后差8R+CHOPIPI≥218%預后不良8R+CHOP60%患者亞組化療美羅華?證據(jù)*低危及低中危年輕患者(IPI*

1)CHOP-21,

6-8個周期6-

8個周期I,A高危及高中危年輕患者(IPI2)CHOP-21,6-8個周期CHOP-14,ACVBP8個周期I,A60–80歲的患者CHOP-21,8個周期CHOP-14,6個周期8個周期I,A>80歲的患者在適合的患者中采用小規(guī)模R-CHOP可獲得良好的療效ESMO推薦的問題均以CHOP作為金標準的對照方案沒有體現(xiàn)新的預后體系IPI和aaIPI的不足GCB/non-GCB:預后和治療選擇DH/DEDLBCL是否根據(jù)治療反應進行治療調(diào)整?低危患者是否治療過度？年輕高?；颊叩闹委煵蛔?！新藥的研發(fā)應用Burkittlymphoma，BL伯基特淋巴瘤

BL是一種常發(fā)生于結外/或急性