氟尿嘧啶大腸癌術(shù)中應(yīng)用專家共識

專家組成員結(jié)直腸癌術(shù)中緩釋型氟尿嘧啶腹腔內(nèi)化療共識專家組2011年1月，上海蔡三軍（組長）復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳錦先上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院李繼坤上海第一人民醫(yī)院王強（執(zhí)筆）第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院趙任上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院現(xiàn)在是1頁\一共有46頁\編輯于星期四全球結(jié)直腸癌發(fā)病情況結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)約120萬居常見惡性腫瘤發(fā)病率第二位，結(jié)腸癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直呈上升趨勢，發(fā)展中國家結(jié)腸癌的發(fā)病率上升更明顯WHOIARC2008現(xiàn)在是2頁\一共有46頁\編輯于星期四中國常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率現(xiàn)在是3頁\一共有46頁\編輯于星期四結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的形式2000年日本大腸癌研究會5826例病人統(tǒng)計結(jié)果直腸結(jié)腸現(xiàn)在是4頁\一共有46頁\編輯于星期四國內(nèi)外研究概況1、腹膜播散的主要形式臨床轉(zhuǎn)移—腹膜癌結(jié)節(jié)（或腹膜種植）亞臨床轉(zhuǎn)移—游離癌細(xì)胞現(xiàn)在是5頁\一共有46頁\編輯于星期四臨床轉(zhuǎn)移—腹膜癌結(jié)節(jié)預(yù)后差、終末階段中位存活時間約6個月6months-Chuaetal,Cancer，1989（n=100）5.2months-EVOCATE,Cancer，2000（n=1100）7months-Jayneetal,BrJSurg，2002（n=349）治療手段減瘤手術(shù)腹腔溫?zé)峁嘞醇靶g(shù)后早期腹腔化療全身化療治療效果不佳，中位生存時間無明顯提高現(xiàn)在是6頁\一共有46頁\編輯于星期四減瘤手術(shù)+術(shù)中腹腔內(nèi)化療或溫?zé)峄煂Ω鼓ぐ┙Y(jié)節(jié)的治療作用？

CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosis現(xiàn)在是7頁\一共有46頁\編輯于星期四SurgicalTreatmentofCarcinomatosis

ofColorectalCaOrigin現(xiàn)在是8頁\一共有46頁\編輯于星期四CompletenessofCytoreductionScoreNetherlandsR-1–absenceofresidualtumorR-2a–residualtumor,nonoduleslargerthan2.5mmR-2b–residualtumor>2.5mmSugarbaker現(xiàn)在是9頁\一共有46頁\編輯于星期四Verwaaletal,JClinOncol2003aggressivecytoreductionincombinationwithHIPEC(MMC,41-42°C)現(xiàn)在是10頁\一共有46頁\編輯于星期四Randomization105patientsPalliativeChemotherapy51patientsExperimentalArm54patientsHIPEC49patientsstandardadjuvantchemo33patientsstandardchemotherapy44patientsVerwaaletal,JClinOncol2003現(xiàn)在是11頁\一共有46頁\編輯于星期四OverallSurvivalVerwaaletal,JClinOncol2003現(xiàn)在是12頁\一共有46頁\編輯于星期四ButThereisToxicity4deaths(8%)withHIPEC–allrelatedtosepsis7(15%)fistulasAllgotJ-tubeVerwaaletal,JClinOncol2003減瘤+術(shù)中腹腔溫?zé)峄?/p>

獲益和風(fēng)險并存現(xiàn)在是13頁\一共有46頁\編輯于星期四獲益大于風(fēng)險現(xiàn)在是14頁\一共有46頁\編輯于星期四亞臨床轉(zhuǎn)移—游離癌細(xì)胞亞臨床轉(zhuǎn)移的檢測方法細(xì)胞學(xué)涂片癌標(biāo)志物免疫組化方法RT-PCR癌標(biāo)志物mRNA水平（定量）：CEA、CK20、MUC1、Laminin、ephrinB4、matrilysin現(xiàn)在是15頁\一共有46頁\編輯于星期四LancetOncol2009;10:72–79腹腔脫落癌細(xì)胞與術(shù)后生存率相關(guān)現(xiàn)在是16頁\一共有46頁\編輯于星期四脫落癌細(xì)胞腹膜播散的過程現(xiàn)在是17頁\一共有46頁\編輯于星期四癌細(xì)胞ECC(+)亞臨床轉(zhuǎn)移胃腸漿膜轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被膜醫(yī)源因素細(xì)胞因子→活性↑侵襲力↑粘附分子→粘附力↑

種子腹膜損傷臨床轉(zhuǎn)移粘附↓增殖↓結(jié)節(jié)形成土壤多種細(xì)胞因子醫(yī)源因素↓間皮細(xì)胞脫落↓間皮下基質(zhì)裸露↓腹膜纖維化腹膜種植轉(zhuǎn)移的機理-----種子土壤學(xué)說現(xiàn)在是18頁\一共有46頁\編輯于星期四進(jìn)展期胃癌(漿膜浸潤)、22例CY（+）/663例無肉眼腹膜播散；均根治性切除手術(shù)全腹腔大量沖洗開腹后沖洗，每次1L，共12次-------Cytology

關(guān)腹前沖洗，每次1L，共12次-------RT-PCRforCEA腹腔大量沖洗對游離癌細(xì)胞的清除是困難、有限的GastricCancer2002;5:168–72開腹后，在細(xì)胞學(xué)檢測水平，第7次（7L水）轉(zhuǎn)陰性關(guān)腹前，在RT-PCR檢測水平，第9次（9L水）轉(zhuǎn)陰性現(xiàn)在是19頁\一共有46頁\編輯于星期四

無漿膜浸潤進(jìn)展期胃癌腹腔大量生理鹽水沖洗——切除后每次以生理鹽水100ml，共10次；沖洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有動脈周圍，收集每次的沖洗液，檢測CEA+CK20表達(dá)量

6th3.8×105cells/100ml

8th2.8cells/100ml9th0cells/100ml10th0cells/100mlClinCancerRes2003；9：678–85腹腔大量沖洗對游離癌細(xì)胞的清除是困難、有限的現(xiàn)在是20頁\一共有46頁\編輯于星期四無鹽水腹腔沖洗–作用有限D(zhuǎn)isColonRectum2004;47:2114-9結(jié)直腸癌切除術(shù)后腹腔無鹽水沖洗液滲透壓變化1L/eachtime現(xiàn)在是21頁\一共有46頁\編輯于星期四無鹽水腹腔沖洗–

浸泡32分鐘以上才能裂解全部癌細(xì)胞DisColonRectum2004;47:2114-9MeanSurvivingcellnumbersTime(minutes)CONCLUSIONS:Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausecompletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed.現(xiàn)在是22頁\一共有46頁\編輯于星期四腹腔內(nèi)化療藥物清除途徑腹腔內(nèi)藥物壁層腹膜淋巴系統(tǒng)門靜脈肝臟體循環(huán)現(xiàn)在是23頁\一共有46頁\編輯于星期四腹腔化療藥代動力學(xué)優(yōu)勢顯著腹腔液門靜脈股動脈120、240min

腹腔濃度較股靜脈高139、64倍門靜脈較股靜脈高13.3、6.5倍腹腔給藥可明顯提高藥劑的有效濃度，延長作用時間，毒副作用未見增加現(xiàn)在是24頁\一共有46頁\編輯于星期四化療干預(yù)的時機須早

a.腹腔化療藥物的穿透力很有限JNatlCancerInst1997;89(7):480-87現(xiàn)在是25頁\一共有46頁\編輯于星期四腫瘤負(fù)荷越大，對化療越不敏感，因此，在內(nèi)科治療之前祛除腫瘤巨塊不僅可以減少腫瘤負(fù)荷，而且可以減少耐藥腫瘤細(xì)胞的比例。手術(shù)后腫瘤負(fù)荷降低，可刺激殘存的腫瘤細(xì)進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，使細(xì)胞毒類藥物對增殖期細(xì)胞的殺傷作用明顯增強。腹腔化療干預(yù)的時機須早b.術(shù)中及術(shù)后早期是手術(shù)創(chuàng)造的最佳化療機會窗

現(xiàn)在是26頁\一共有46頁\編輯于星期四亞臨床轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致腹膜復(fù)發(fā)的實驗依據(jù)腫瘤切除術(shù)后微小殘留癌灶的生物學(xué)特征當(dāng)天殘留癌便呈現(xiàn)加速增殖動力學(xué)改變，一周后肉眼可見瘤灶當(dāng)天比3天后化療對殘留癌細(xì)胞動力影響大3天后化療需較高劑量才能達(dá)到當(dāng)天較低劑量的效果（細(xì)胞動力學(xué)指標(biāo)）24小時3d7dBernardFisher,etalcancerresearch1983,43(4):1488-1492

現(xiàn)在是27頁\一共有46頁\編輯于星期四化療最佳機會窗短暫，錯過時機腹腔化療難湊效Sugarbaker分析發(fā)現(xiàn)11.KaiumarzS.Sethna,PaulH.Sugarbaker.CancerTherapy.2004,2:79--84

現(xiàn)在是28頁\一共有46頁\編輯于星期四腹腔持續(xù)6天灌注5-FU可降低高危結(jié)腸癌的局部復(fù)發(fā)率提高生存率Adjuvantintraperitoneal5-FUinhigh-riskcoloncancer:AmulticenterphaseIIItrial.267例134例133例手術(shù)根治切除+5-Fu1.0g靜脈化療手術(shù)根治切除+5-Fu1.0g靜脈化療+5-FU0.6g/m2/d腹腔化療（4-10天，共6天）結(jié)果：整體5年生存率：74%(IPC)vs69%(Control)II期病例5年生存率：89%(IPC)vs73%結(jié)論：可降低II期病例術(shù)后復(fù)發(fā)率AnnSurg,2000;231:449-56現(xiàn)在是29頁\一共有46頁\編輯于星期四85%經(jīng)肝臟分解為無活性物質(zhì)穩(wěn)固的三聯(lián)復(fù)合物兩個關(guān)鍵酶現(xiàn)在是30頁\一共有46頁\編輯于星期四5-Fu是大腸癌化療的基石現(xiàn)在是31頁\一共有46頁\編輯于星期四5-Fu是細(xì)胞周期特異性藥物，靜脈用半衰期僅10-20min22.王波.關(guān)于5-Fu應(yīng)用者血藥濃度監(jiān)測的研究.實用腫瘤學(xué)雜志，1993,8（3）：185-73.ShyuRY,JiangSY,JongYJ,ChengKC.1.CellsTissuesOrgans,2004,177(1):37-464.TakanoriHattori,Burkhardelpap,Peter.CancerRes,1984Nov,44(11):5266-725.YousufN,KhanS,SheikhY,HyamsD.JSurgRes.1991Dec,51(6):457-62現(xiàn)在是32頁\一共有46頁\編輯于星期四緩釋化療作用時間可覆蓋多個細(xì)胞周期時間，殺滅殘留癌細(xì)胞更有效中人氟安緩釋化療有效作用360-500小時現(xiàn)在是33頁\一共有46頁\編輯于星期四緩釋型5-FU術(shù)中化療是在手術(shù)徹底減負(fù)荷的基礎(chǔ)上，長效作用因手術(shù)減負(fù)荷而進(jìn)入化療敏感期的殘留癌細(xì)胞現(xiàn)在是34頁\一共有46頁\編輯于星期四氟尿嘧啶植入劑與其它劑型藥代動力學(xué)簡單比較組織最低抑瘤濃度0.05μg/g血液最低抑瘤濃度0.1μg/ml

（1）畢建威、魏國等，植入用緩釋氟尿嘧啶犬腹膜和腹主動脈旁植藥實驗研究《中華外科雜志》

2005．5

（2）SchullerJ,CassidyJ,DumontE,etal.Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients.CancerChemotherharmacol,2000;45:291-297.現(xiàn)在是35頁\一共有46頁\編輯于星期四中人氟安局部藥代動力學(xué)現(xiàn)在是36頁\一共有46頁\編輯于星期四21例胃癌患者術(shù)中植入中人氟安總量600mg測腹水藥物濃度1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理鹽水再抽腹水陳彧泮，王天翔.中國實用外科雜志,200929(12)sup(2):33-35第10d所有腹水標(biāo)本的藥物濃度均高于起效濃度（0.1mg/L）現(xiàn)在是37頁\一共有46頁\編輯于星期四中人氟安術(shù)中區(qū)域性緩釋化療適應(yīng)癥進(jìn)展期有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的結(jié)直腸癌患者。腫瘤侵及漿膜或侵及周圍臨近組織、器官者；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；有癌性腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查游離癌細(xì)胞為陽性或可疑陽性者；腹腔沖洗液CEA、CK20等微轉(zhuǎn)移分子標(biāo)志物陽性或可疑陽性者；術(shù)中切除腫瘤中瘤體被過度擠壓或瘤體、腸管被分離破裂者，等現(xiàn)在是38頁\一共有46頁\編輯于星期四不推薦使用情況

腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者；腸梗阻患者；有嚴(yán)重的貧血、低蛋白血癥和大量腹水者現(xiàn)在是39頁\一共有46頁\編輯于星期四用法、用量在完成手術(shù)操作、腹腔沖洗后腹腔內(nèi)撒播使用緩釋型氟尿嘧啶，推薦劑量為600-900mg。腹膜返折以上結(jié)直腸癌患者，可均勻撒播在瘤床、腸系膜、盆腔和后腹膜表面等部位；腹膜返折以下直腸癌患者，可均勻撒播在骶前、側(cè)盆壁、腸系膜和后腹膜表面等部位。此外，結(jié)合結(jié)直腸癌腹膜播散、淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律，也可以采用對腹腔內(nèi)某些區(qū)域定量撒播。例如：右半結(jié)腸根治術(shù)可以按照瘤床表面400-600mg、相鄰腸系膜表面200mg、后腹膜表面100-200mg和盆腔內(nèi)100mg撒播；低位直腸癌根治術(shù)可以按照骶