感染性腹瀉研究進(jìn)展

感染性腹瀉研究進(jìn)展第1頁/共32頁2背景感染性腹瀉死亡率明顯下降，但發(fā)病率如前。發(fā)展中國家每年發(fā)生腹瀉事件20-40億次；西方國家旅游者前往欠發(fā)達(dá)國家面臨的最常見公共衛(wèi)生問題。全球每年有約1千萬5歲以下兒童死亡，肺炎和腹瀉是主要致死疾病。感染性腹瀉導(dǎo)致的營養(yǎng)不良使兒童發(fā)育障礙：包括體格（身高）和智力。第2頁/共32頁3PetriJr,W.A.,etal.JCI,2008.118(4):1277-12905歲以下兒童腹瀉致死病例全球分布（2000年）第3頁/共32頁4我國衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)年鑒－甲、乙類法定報(bào)告?zhèn)魅静“l(fā)病率、死亡率及病死率（1950年－2005年）數(shù)據(jù)顯示：霍亂、細(xì)菌性痢疾和阿米巴痢疾以及傷寒的發(fā)病率和病死率均逐年顯著下降。經(jīng)典感染性腹瀉發(fā)病率明顯下降第4頁/共32頁5抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)病率上升抗生素相關(guān)性腹瀉：與大量、長期使用廣譜抗生素有關(guān)腸道微生態(tài)失衡、菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染可以表現(xiàn)為偽膜性腸炎15％-25％是由艱難梭菌感染所致；真菌感染的比例在上升抗生素濫用沒有得到有效遏制，是AAD上升的重要原因之一第5頁/共32頁6醫(yī)院感染中感染性腹瀉比例上升感染性腹瀉在醫(yī)院感染中的比例為6％－10％可以在院內(nèi)爆發(fā)流行通過空氣傳播、接觸（手、污物）傳播兒童醫(yī)院院感性腹瀉比例較高腸道病毒是醫(yī)院感染的重要病原體第6頁/共32頁7新發(fā)感染性腹瀉病霍亂弧菌O139諾瓦克病毒的散發(fā)或爆發(fā)流行諾瓦克樣病毒—諾如病毒（Norovirus,NV）與“秋季嘔吐病”E.coli家族中的新成員：EHEC（O157:H7）SARS冠狀病毒“國外”旅游者的感染率最高可超過50％腸道細(xì)菌性腹瀉比例為60%－85%第7頁/共32頁8輪狀病毒諾如病毒星狀病毒腸腺病毒札如病毒對病原學(xué)的認(rèn)識：病毒第8頁/共32頁9致瀉性大腸桿菌（ETEC,EPEC,EIEC,EHEC）志賀菌沙門菌耶爾森氏菌艱難梭狀桿菌

腸彎曲菌副溶血桿菌蠟狀芽孢桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌霍亂弧菌對病原學(xué)的認(rèn)識：細(xì)菌第9頁/共32頁10溶組織阿米巴小隱孢子蟲藍(lán)賈第鞭毛蟲結(jié)腸小袋纖毛蟲糞圓線蟲血吸蟲對病原學(xué)的認(rèn)識：寄生蟲（原蟲）第10頁/共32頁11四種流行（感染）模式社區(qū)獲得性腹瀉醫(yī)院獲得性腹瀉旅行者腹瀉持續(xù)腹瀉（與急性感染有關(guān)或無關(guān)）PawlowskiET:Gatroenterol,2009第11頁/共32頁12社區(qū)獲得性腹瀉的特征一年四季均可發(fā)生，秋夏多見以病毒性腹瀉最多，其中諾如病毒感染占非細(xì)菌性腹瀉的

90%？兒童尤其是嬰幼兒高發(fā)病。2歲以下兒童腹瀉因營養(yǎng)不良，影響智力、身高、體能、就學(xué)時(shí)間等發(fā)病率和死亡率與資源占有量、衛(wèi)生狀況、居住條件、衛(wèi)生習(xí)慣、醫(yī)療條件、氣候條件有關(guān)常見的細(xì)菌性腹瀉有彎曲菌、沙門菌、志賀菌屬、致病大腸桿菌、霍亂弧菌，甚至有艱難梭菌感染（CDI）水源和食物污染可引起暴發(fā)流行PawlowskiET:Gatroenterol,2009第12頁/共32頁13醫(yī)院獲得性腹瀉的特征“住院后3天”規(guī)則抗生素暴露相關(guān)的艱難梭菌感染性腹瀉為主(AAD)其他細(xì)菌感染性急性腹瀉多與免疫功能低下有關(guān)院內(nèi)諾如病毒暴發(fā)流行不為罕見亦可見原蟲感染：隱孢子球菌、藍(lán)賈第、溶組織阿米巴PawlowskiET:Gatroenterol,2009第13頁/共32頁14旅游者腹瀉去欠發(fā)達(dá)地區(qū)旅游容易發(fā)生腸道感染與本地居民相比，口腔、腸道缺乏特異性IgA過度疲勞、緊張是易發(fā)因素生冷食品、水源是病原體的來源飲酒者發(fā)病率更高（“酒精消毒”是一個(gè)誤區(qū)）“國外”旅游者的感染率最高可超過50％腸道細(xì)菌性腹瀉比例為60%－85%諾如病毒感染率呈上升趨勢原蟲（賈第鞭毛蟲）感染率較高10％左右需要終止旅游1－2天；1％左右需要住院第14頁/共32頁15持續(xù)性腹瀉的特征腹瀉大于2周，超過4周為慢性腹瀉原因：病原未被徹底清除反復(fù)感染PI-IBS（感染后腸易激綜合征）

EPEC和EAEC是發(fā)展中國家最常見致病菌，其次為腸道寄生蟲持續(xù)病毒感染見于免疫功能低下者PawlowskiET:Gatroenterol,2009第15頁/共32頁16疫苗研究進(jìn)展，但不令人滿意疫苗研發(fā)面臨諸多困難：開發(fā)一種新型疫苗需要8-15年；從眾多候選疫苗中篩選直至成為注冊產(chǎn)品耗資逾億美元；集中于研制重點(diǎn)和可產(chǎn)品化的疾病：高死亡率、嚴(yán)重腹瀉病和高流行率首個(gè)獲批注冊的輪狀病毒（Rotashield,Wyeth）因少見的嚴(yán)重副作用——腸套疊而被終止臨床試驗(yàn)第16頁/共32頁17疫苗研究進(jìn)展，但不令人滿意目前商品化的疫苗（病原體）有：輪狀病毒：RotaTeq（Merck）、Rotarix（GSK）霍亂弧菌O1：Dukoral（SBL）、Orochlo，Mutacol（BernaBiotech）傷寒桿菌：Vivotif（BernaBiotech）、TyphimVi（SanofiPasteur）等第17頁/共32頁18感染性腹瀉易感性的研究有所發(fā)現(xiàn)1.遺傳易感性不同個(gè)體的HLA等位基因存在SNP，對原蟲易感性不同IL-8表達(dá)與炎癥反應(yīng)程度與某些細(xì)菌感染有關(guān)胃腸道上皮細(xì)胞病毒膜蛋白受體缺乏，對某些病毒抵抗2.胃腸免疫腸道實(shí)際上是全身最大的免疫器官腸黏膜蛋白酶抵抗分泌性IgA：疫苗或感染后的特異免疫第18頁/共32頁19診斷技術(shù)有重要進(jìn)展糞便培養(yǎng)技術(shù)不再是感染性腹瀉的“金標(biāo)準(zhǔn)”只適用于細(xì)菌感染性腹瀉費(fèi)用昂貴耗時(shí)對標(biāo)本的要求高不能鑒定毒力不能進(jìn)一步分型

第19頁/共32頁20診斷技術(shù)有重要進(jìn)展基于PCR的基因診斷技術(shù)用于腹瀉病原診斷基因診斷技術(shù)手段的移植與應(yīng)用胃腸炎病毒的基因診斷快速、病原、鑒別、分子分型細(xì)菌基因診斷毒力基因、特異性基因診斷、分子分型、新病原體的發(fā)現(xiàn)第20頁/共32頁21診斷技術(shù)有重要進(jìn)展糞便Calprotectin（鈣衛(wèi)蛋白，鈣網(wǎng)蛋白）檢測：用于診斷急性細(xì)菌性腹瀉的敏感性和特異性均優(yōu)于乳鐵蛋白和隱血試驗(yàn)，但不適用于某些病人，如炎癥性腸病、胃腸腫瘤、肝硬化和嬰兒。ShastriYM:AmJMed:2008第21頁/共32頁22補(bǔ)液療法的改進(jìn)和改良等滲ORS：

由WHO推薦，可以糾正脫水和和代謝性酸中毒，顯著降低兒童急性腹瀉的死亡率，但是不能減少腹瀉次數(shù)低滲ORS：改良后于2003年由WHO推薦，可改善氮質(zhì)血癥，印度政府首先引入。第22頁/共32頁23補(bǔ)液療法的改進(jìn)和改良加入抗性淀粉（RS）的ORS：

減少腹瀉次數(shù)和腹瀉量聯(lián)合鋅制劑的ORS：

急性腹瀉緩解率提高10%-25%增加有助于上皮細(xì)胞修復(fù)和更新的氨基酸：

谷氨酰胺、精氨酸第23頁/共32頁24抗感染治療進(jìn)展病毒性胃腸炎是自限性疾病，無需抗病毒，更不應(yīng)該使用抗生素新型腸道抗細(xì)菌藥物：利福昔明（Rifaxmin）新型抗微生物藥物:硝唑尼特(Nitazoxanide)第24頁/共32頁25新型抗微生物藥物:硝唑尼特是一種硝基噻唑—水楊酰胺衍生物治療免疫功能缺陷成人或免疫功能低下的兒童的原蟲（隱孢子蟲、藍(lán)甲第鞭毛蟲）、厭氧菌（艱難梭菌）和胃腸炎病毒感染有效胃腸道癥狀是主要不良反應(yīng)第25頁/共32頁26硝唑尼特治療病毒感染性疾病RossignolJf.AlimentPharmacol&Ther.2006,24:1423美國RomarkInstituteforMedicalResearch應(yīng)用硝唑尼特治療病毒性腹瀉的一項(xiàng)單中心研究50名門診腹瀉病人12歲以上（平均33.5歲）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)確診：諾如、輪狀、腺病毒感染硝唑尼特500mg，每天2次，連服3天安慰劑對照第26頁/共32頁27硝唑尼特治療病毒感染性疾病RossignolJf.AlimentPharmacol&Ther.2006,24:1423結(jié)果所有病人癥狀改善治療組平均癥狀改善時(shí)間：1.5天對照組平均癥狀改善時(shí)間：2.5天無明顯副作用第27頁/共32頁28益生菌用于預(yù)防和治療腹瀉益生菌既可以預(yù)防也可以治療感染性腹瀉定植于腸道粘膜，固化腸菌叢的保護(hù)作用益生菌具有免疫調(diào)節(jié)作用：促進(jìn)T1輔助性淋巴細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)通過抑制IgE抗體的分泌調(diào)節(jié)過敏反應(yīng)的程度抑制IFNγ、TNFα、IL-10和IL-12的分泌安全性的問題存在爭議：引起細(xì)菌易位第28頁/共32頁29乳酸桿菌屬

雙歧桿菌屬 其他菌屬嗜酸性乳酸桿菌

兩歧雙歧桿菌 大腸桿菌Nissle干酪乳酸桿菌 短雙歧桿菌

布拉酵母菌卷曲乳酸桿菌 嬰兒雙歧桿菌 嗜熱鏈球菌a德氏乳酸桿菌保加利亞亞種a

長雙歧桿菌 屎腸球菌b發(fā)酵乳酸桿菌 雷特氏雙歧桿菌L.gasseri 青春雙歧桿菌L.johnsoniiL.paracasei植物乳酸桿菌羅特氏乳酸桿菌雷曼氏乳酸桿菌A對于其益生菌活性仍存在爭議。B具有潛在的致病性及對萬古霉素耐藥，因此存在安全性問題。當(dāng)前公認(rèn)的益生菌種類第29頁/共32頁30益生菌益的