急性心肌梗死藥物治療

急性心肌梗死藥物治療第1頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五基本概念2000年歐洲心臟病學(xué)會（ESC)和美國心臟病學(xué)會（ACC)對AMI做出新的、更精確的定義：

有典型的心肌壞死生化標(biāo)記物（肌鈣蛋白或CKMB）升高與回落，同時具有下列一項者即可診斷為心肌梗死:①有心肌缺血癥狀②出現(xiàn)病理性Q波③ST段抬高或壓低④冠狀動脈介入治療后第2頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五當(dāng)臨床上具有與心肌缺血相一致的心肌壞死證據(jù)時,應(yīng)被稱為“心肌梗死”。滿足以下五項中任何一項標(biāo)準(zhǔn)均可診斷為心肌梗死：

2007全球心肌梗死統(tǒng)一定義:急性心肌梗死:

第3頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五心臟生化標(biāo)志物(cTn最佳)水平升高和(或)降低超過參考值上限(URL)99百分位值,同時至少伴有下述心肌缺血證據(jù)之一:

缺血癥狀;

ECG提示新發(fā)缺血性改變[新發(fā)ST-T改變或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)];

ECG提示病理性Q波形成;

影像學(xué)證據(jù)提示新發(fā)局部室壁運動異?；虼婊钚募G失。

1.第4頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

突發(fā)心源性死亡(包括心臟停搏),通常伴有心肌缺血的癥狀,伴隨新發(fā)ST段抬高或新發(fā)LBBB,和(或)經(jīng)冠脈造影或尸檢證實的新發(fā)血栓證據(jù),但死亡常發(fā)生在獲取血標(biāo)本或心臟標(biāo)志物升高之前。

基線cTn水平正常者接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后,如心臟標(biāo)志物水平升高超過URL99百分位值,則提示圍手術(shù)期心肌壞死;心臟標(biāo)志物水平超過URL99百分位值的3倍被定義為與PCI相關(guān)的心肌梗死。

2.3.第5頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五4.5.基線cTn水平正常者接受冠脈搭橋術(shù)(CABG)后,如心臟標(biāo)志物水平升高超過URL99百分位值,則提示圍手術(shù)期心肌壞死。與CABG相關(guān)的心肌梗死的定義為心臟標(biāo)志物水平超過URL99百分位值的5倍,同時合并下述一項:新發(fā)病理性Q波;新發(fā)LBBB;冠脈造影證實新發(fā)橋血管或冠狀動脈閉塞;新出現(xiàn)的存活心肌丟失的影像學(xué)證據(jù)。

病理發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死。

第6頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五基本概念急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndromeACS)

是因冠狀動脈粥樣斑塊急性破裂，釋放大量的促凝物質(zhì)（脂質(zhì)、組織因子等），通過內(nèi)源性和外源性凝血途徑，導(dǎo)致血栓形成，最終引起冠狀動脈不完全或完全閉塞，使心肌發(fā)生缺血或不同程度壞死的一組臨床綜合征。第7頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五急性冠脈綜合征

無ST段抬高

ST段抬高

不穩(wěn)定心絞痛急性心梗

非Q波心梗Q波心梗第8頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五纖維帽薄脂核大炎癥反應(yīng)活躍（巨噬細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞）管腔狹窄相對較輕纖維帽厚脂核小管腔狹窄相對較重管腔管腔肩部脂核Media易損斑塊穩(wěn)定斑塊脂核纖維帽不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊第9頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AT各階段的治療方案不同LibbyP.Circ2001;104:365,介入治療ASA氯吡格雷肝素/LMWHGPIIb/IIIa拮抗劑Beta受體阻滯劑改善生活方式控制危險因素

ASA他汀類控制危險因素ASA氯吡格雷Beta受體阻滯劑ACEI他汀類無癥狀一級預(yù)防急性期(MI,IS)穩(wěn)定的CADPAD二級預(yù)防第10頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五CK-MB或肌鈣蛋白升高－STEMI肌鈣蛋白升高－NSTEMI或者不升高－UA不穩(wěn)定心絞痛急性心肌梗死第11頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

ST段抬高

+－ 不穩(wěn)定斑塊紅血栓白（灰）血栓完全閉塞非完全閉塞溶栓（纖溶）抗栓不溶栓早期PCI高危病人PCIACS發(fā)病機制第12頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五4.斑塊破裂,

內(nèi)容物膽固醇,

炎癥(hs-CRP)

(他汀類)3.血小板粘附/活化/聚集

(阿斯匹林,氯吡格雷,

GPIIb/IIIa抑制劑)2.激活凝血過程

(肝素/低分子肝素)1.血栓形成、心肌缺血/壞死后(-受體阻滯劑，硝酸鹽等)血小板GPIIb/IIIa

受體纖維蛋白原凝血酶纖維蛋白凝結(jié)急性冠脈綜合征的病理生理過程

和潛在的藥理學(xué)干預(yù)第13頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五抗拴治療溶栓治療分鐘s-

小時s天s-周sSTEMIUA/NSTEMI動脈粥樣硬化血栓形成斑塊破裂AMI心室重構(gòu)心衰第14頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI緊急處置持續(xù)心電、血壓監(jiān)測臥床建立靜脈通道充分鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜吸氧阿司匹林或氯吡格雷糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)第15頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類、β-受體阻滯劑減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB&醛固酮抑制劑調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊他汀類藥物第16頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類、β-受體阻滯劑減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB&醛固酮抑制劑調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊他汀類藥物第17頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五再灌注治療溶栓治療介入治療盡快、充分、持續(xù)開通“罪犯”血管挽救瀕死心肌，挽救生命時間就是心肌，時間就是生命第18頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五溶栓治療適應(yīng)證I類適應(yīng)證

兩個或以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2mV，肢體導(dǎo)聯(lián)≥

0.1mV），或提示AMI病史伴左束支傳導(dǎo)阻滯，起病時間<12h，年齡<75歲。IIa類適應(yīng)證

ST段抬高，年齡>75歲。IIb類適應(yīng)證

a.

ST段抬高，發(fā)病時間12~24h，有進(jìn)行性胸痛和廣泛ST段抬高

b.高危心肌梗死，就診時收縮壓>180mmHg和（或）舒張壓>110mmHgIII類適應(yīng)證

ST段抬高，起病時間>24h，缺血性胸痛已消失或僅有ST斷壓低者不主張溶栓

2001年ACC/AHA修訂的AMI治療指南第19頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五溶栓治療禁忌癥1.任何時間發(fā)生過出血性腦卒中，一年內(nèi)發(fā)生過缺血性腦卒中或腦血管事件；2.顱內(nèi)腫瘤；3.近期（2~4周）活動性內(nèi)臟出血（月經(jīng)除外）；4.可疑主動脈夾層；5.入院時嚴(yán)重且未控制的高血壓（>180/110mmHg）;6.目前正在使用治療劑量的抗凝藥（INR2~3）,已知的出血傾向；7.近期創(chuàng)傷史，包括頭部外傷，創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇或較長時間（>10min）的心肺復(fù)蘇7.近期外科大手術(shù)；8.近期在不能壓迫部位的大血管穿刺；9.曾經(jīng)使用鏈激酶或?qū)ζ溥^敏的患者，不能重復(fù)使用鏈激酶；10.妊娠；11.活動性消化性潰瘍第20頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五溶栓藥物正常情況下，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持平衡以維持血液的流動狀態(tài)、防止血栓形成。

纖維蛋白溶解(簡稱纖溶)系統(tǒng)是抗凝血系統(tǒng)的重要組成部分，它能使體內(nèi)產(chǎn)生的局部的纖維蛋白凝塊隨時得到清除。在病理狀態(tài)下，血液處于高凝狀態(tài)，容易形成纖維蛋白，可發(fā)展成血栓性疾病，若增強纖溶酶活性則可促使血栓溶解。第21頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

第一代

鏈激酶或重組鏈激酶(SK)尿激酶(UK)第二代單鏈尿激酶(SCU-PA）組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）尿激酶原（PRO-UK）第三代重組纖溶酶原激活劑（r-PA）-瑞替普酶組織型纖溶酶原激活劑突變體（TNK-tPA）-替萘普酶葡萄球菌激酶（SAK）溶栓藥物第22頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五第一代溶栓藥具有非纖維蛋白特異性，通過直接或間接作用使循環(huán)中和血栓部位無活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，對血栓部位或循環(huán)中纖溶系統(tǒng)均有激活作用，在溶解血栓的同時，導(dǎo)致全身纖溶系統(tǒng)激活。第二代溶栓藥

共同特點是高度選擇性溶栓,不影響全身性纖溶,作用時間長,纖維蛋白原消耗量少,冠脈再通率高。第三代溶栓藥均為t-PA的衍生制劑，為t-PA的突變體或變異體，其血藥半衰期長，可以靜脈注射，不必靜脈點滴，溶栓作用強，出血副作用小。第23頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

從C族β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液制取、具有抗原性的蛋白質(zhì)。分子量約47000～50000Da，含有414個氨基酸。1943年發(fā)現(xiàn)溶栓作用，1955年用于臨床。

作用：鏈激酶與纖溶酶原前激活劑形成復(fù)合物（1：1），產(chǎn)生構(gòu)象變化，暴露出纖溶酶原的活性部位，然后催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓中的纖維蛋白。鏈激酶溶解纖維蛋白原并且消耗凝血因子Ⅴ、Ⅶ，故應(yīng)用鏈激酶后，創(chuàng)傷皮膚部位和傷口出血機會增加，因此，應(yīng)用鏈激酶時應(yīng)延遲4-6小時后應(yīng)用抗凝藥。鏈激酶(streptokinase)第24頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五應(yīng)用方法：

150萬單位60分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)注射，停用鏈激酶后再用抗凝治療或抗血小板藥物(如阿司匹林)治療。應(yīng)用鏈激酶治療數(shù)日后，其抗鏈激酶滴度可迅速比給藥前增高50～100倍，并持續(xù)4～6個月，該期限內(nèi)不能再度應(yīng)用鏈激酶作為溶栓劑。

第25頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

【不良反應(yīng)】

出血、發(fā)熱和過敏反應(yīng)、血壓下降、心動過緩，發(fā)生率可高達(dá)10％。血壓下降及心動過緩是由于釋放的組胺和緩激肽所致。血壓下降的發(fā)生與靜滴速度成正比，故一般應(yīng)控制在每分鐘1000U/kg之內(nèi)。冠脈注射時，再灌注性心律失常(冠脈再通的標(biāo)志)發(fā)生率可高達(dá)80％，最常見的是快速性室性自主心律及頻繁室性早搏。禁用于外科手術(shù)、產(chǎn)褥期(10天以內(nèi))、潰瘍或癌性出血、新近腦內(nèi)出血、明顯的出血傾向等。第26頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五從人尿液分離或從人胚腎細(xì)胞培養(yǎng)液制取的類胰蛋白酶。1951年發(fā)現(xiàn)作用，60年代用于臨床，65年日本生產(chǎn)，90年我國生產(chǎn)。

尿激酶(urokinase)第27頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五作用特點藥物入血后迅速滲入血栓內(nèi)部激活血栓中的纖溶酶原,起內(nèi)溶栓作用;部分藥物激活循環(huán)中的纖溶酶原,起表面溶栓作用。第28頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五UK無抗原性和致熱源性,人體內(nèi)無抗體存在,可多次重復(fù)靜注。因其價格便宜，在我國廣泛應(yīng)用。第29頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五使用方法常規(guī)給藥方法：150萬單位30分鐘內(nèi)靜脈滴入.加速給藥治療：UK300萬U,即150萬U靜推,繼以2萬U/kg30min內(nèi)滴入后再給50萬U。歐洲使用：用2次，每次100萬單位靜脈滴入，間隔1小時。第30頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五不良反應(yīng)出血血壓下降再灌注心律失常第31頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，存在于血液的絲氨酸蛋白酶。它可催化纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。1991年上市。特點

①具有高度的血栓纖維蛋白親和力和選擇性，對血循環(huán)纖溶系統(tǒng)幾無影響，因此血液中纖維蛋白原濃度改變較小，而不致發(fā)生全身性血液失凝狀態(tài)，但仍可產(chǎn)生出血傾向。②可靜脈給藥，血漿t1/25～10分鐘。經(jīng)肝降解，故需持續(xù)給藥以維持藥效。停藥后血栓再形成的發(fā)生率也不低。組織型纖溶酶原激活劑(tissuetypeplasminogenactivator,t-PA)第32頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五該藥已通過生物工程技術(shù)DNA重組成功（rt-PA）（商品名：愛通立），在體內(nèi)滯留時間是t-PA的10倍。第33頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五給藥方法標(biāo)準(zhǔn)的3小時輸注法

美國FDA批準(zhǔn)的總劑量為100mg。首先10mg靜脈注射，之后的第一小時內(nèi)50mg，之后每小時20mg稱為標(biāo)準(zhǔn)的3小時輸注法。90分鐘加速給藥法GUSTO試驗采用90分鐘加速給藥法：15mg靜脈推注，其后30分鐘內(nèi)靜脈滴注50mg或者按照0.75mg/kg劑量靜脈滴注（最大劑量50mg），剩余35mg60分鐘內(nèi)靜脈滴注。

GUSTO試驗發(fā)現(xiàn)，90分鐘加速給藥法比標(biāo)準(zhǔn)的3小時輸注法有更快的溶栓作用。

第34頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五給藥方法半量給藥法

國內(nèi)常采用8mg靜脈推注，42mg在90分鐘內(nèi)靜脈滴注，冠狀動脈開通率也較高。第35頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五輔助治療

溶栓前靜脈注射肝素5000U，然后以起始劑量1000u/h持續(xù)滴注，肝素劑量根據(jù)多次APTT值調(diào)整，APTT值應(yīng)維持在用藥前50-70秒。

肝素應(yīng)用至少48小時！第36頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五重組纖溶酶原激活劑（r-PA）是t-PA單鏈非糖基缺失變異體,與纖維蛋白無親和力,半衰期比t-PA長6倍,溶栓作用強5.3倍,血漿清除率低4.3倍。商品名：瑞替普酶第37頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五RAPID2研究(1996)：

60、90minIRA開通率及TIMI血流rPA明顯好于rt-PA,需PTCA者亦明顯低于rt-PA。INJECT研究(1995)：

6010例AMI患者rPA與SK比較,降低病死率、院內(nèi)卒中、出血事件、再梗死,兩者作用相同,而房顫、心源性休克、心衰、高血壓發(fā)生率、ST段回降比率,rPA明顯優(yōu)于SK。第38頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五使用方法10U+10U靜脈推注,給藥間隔30min。用藥過程中也需要充分抗凝，肝素的應(yīng)用同rt-PA第39頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五溶栓藥用藥原則：

1.力爭盡早用藥，防止組織壞死。血栓溶解程度與血栓形成的時間有關(guān)。AMI應(yīng)在癥狀出現(xiàn)6小時內(nèi)進(jìn)行。

2.首次負(fù)荷劑量中和抗體和抗纖溶物質(zhì)。

3.與抗栓藥聯(lián)合應(yīng)用第40頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五溶栓治療的局限性1．溶栓藥物使梗死相關(guān)血管開通率的極限為75－95％，TIMI3級只有30-55％2．自靜脈給藥到血管開通需要一定時間≥35分鐘3．臨床判斷再灌注指標(biāo)無特異性，不可能都做冠脈造影4．嚴(yán)重出血并發(fā)癥為0.5-1%，并且不可預(yù)測5．有禁忌癥，不是所有的病人都可溶栓6.殘留冠脈狹窄，妨礙存活心肌的恢復(fù)7.晚期再缺血、再梗死發(fā)生率高8.高危病人效果不理想第41頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

STEMI患者應(yīng)在90min內(nèi)盡早進(jìn)行直接PCI治療對于90分鐘內(nèi)無法進(jìn)行直接PCI的患者應(yīng)在30分鐘內(nèi)進(jìn)行溶栓治療

2007STEMIfocusedupdaterecommendation2007STEMI修訂指南第42頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五介入治療直接PTCA補救性PTCA延遲PTCA第43頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類、β-受體阻滯劑減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊調(diào)脂藥物第44頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五促血栓的形成因素●血管壁的損傷機械因素、炎癥、化學(xué)、免疫●血液成分改變血小板數(shù)增多或功能亢進(jìn)、凝血因子濃度先天性或獲得性增高、抗凝血機能減低和纖維蛋白溶解活性減低●血流異常血液粘滯度增高及(或)血流改變第45頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五抗栓藥物◎抗血小板藥◎抗凝血藥抗血栓形成第46頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板藥阿斯匹林雙嘧達(dá)莫噻氯匹定氯吡格雷

GPⅡb/Ⅲa拮抗劑第47頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板藥物作用環(huán)節(jié)第48頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五阿斯匹林（ASA）乙酰水楊酸，經(jīng)典解熱鎮(zhèn)痛藥物，50年代發(fā)現(xiàn)可延長出血時間，60年代發(fā)現(xiàn)抑制血小板功能。70年代報道其機制與抑制前列腺素的合成有關(guān)。第49頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

阿斯匹林（ASA）作用：鎮(zhèn)痛，消炎，抗栓半壽期5~20min峰值時間3~5h劑量抑制血小板75~150mg/日止痛退熱600mg/日抗風(fēng)濕6000mg/日抑制機制：ASA使COX-1多肽鏈529位絲氨酸殘基乙?；姑甘Щ?。阻斷花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ谹2（TXA2）。COX1Ser529-OHCOX1Ser529-OCOCH阿斯匹林水楊酸失活第50頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

阿斯匹林對COX-1的抑制作用較強，因血小板不能合成新的環(huán)氧化酶，阿斯匹林的作用的恢復(fù)需要等待新生血小板進(jìn)入血循環(huán)。但由于只需更新10%的血小板即可使血小板功能低下狀態(tài)恢復(fù)，故仍需每日服用才能維持療效。第51頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五ASA療效能減少心腦周圍血管事件20~40%

血栓性動脈粥樣硬化過程的一級和二級預(yù)防有效（23%）（AntithromboticTrialists’Collaboration,2002）降低急性心肌梗死死亡率為23%（SecondInternationalStudyofInfarctSurvival,ISIS-2,1988）降低中年男性首次心肌梗死5年死亡率44%（Physician’sHealthStudy,1988-1989）降低缺血性腦卒中發(fā)病率20%~30%(腦出血發(fā)生率1/1000)第52頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五ASA應(yīng)用劑量

第六屆美國胸科醫(yī)師學(xué)會

ASA應(yīng)用有效的疾病及其劑量

疾病最小有效劑量（mg/d）高度心血管危險的男性75高血壓75穩(wěn)定性心絞痛75不穩(wěn)定性心絞痛75急性心肌梗死

160短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中50重度頸動脈狹窄75急性缺血性腦卒中160第53頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五阿司匹林反應(yīng)性以及阿司匹林抵抗的概念阿司匹林抵抗”（aspirinresistanceAR）臨床阿司匹林抵抗：治療劑量的阿司匹林不能預(yù)防缺血性心血管事件的發(fā)生生化阿司匹林抵抗：從化驗的結(jié)果來分析，一個或幾個血小板功能試驗（如延長出血時間，阻止血小板聚集，抑制血栓素合成等）有不良結(jié)果。第54頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五雙嘧達(dá)莫

潘生丁，雙嘧哌胺醇或哌胺醇，原為冠狀動脈擴張藥，60年代發(fā)現(xiàn)有抗血小板作用。第55頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【藥理作用】1.抗血栓形成

對出血時間無影響。延長縮短的血小板壽期。在口服所獲得的臨床血藥濃度范圍內(nèi)可明顯地抑制ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。第56頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五2.阻抑動脈粥樣硬化早期病理過程

對于高濃度同型半胱氨酸造成的動脈損傷、內(nèi)皮脫落、血小板粘附、聚集、釋放血小板生長因子并產(chǎn)生內(nèi)膜平滑肌增殖有明顯的抑制作用。第57頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【臨床藥理】

口服吸收迅速。正常人每日口服200mg后血漿中濃度為0.9～2.8mg/ml(1.8～5.6mmol/L)，日服400～600mg時可達(dá)7mg/ml(14mmol/L)。其血漿t1/2為2～3小時?！局委煈?yīng)用】

日服量400mg，分4次服，較少單獨應(yīng)用，多與阿司匹林合用，此時需視阿司匹林的劑量而將雙嘧達(dá)莫日服量減至100～200mg。第58頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五噻氯匹定噻氯匹定又名抵克力得，為1974年合成的強效抗血小板藥。第59頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【不良反應(yīng)】消化道癥狀及皮疹，如惡心、腹部不適及腹瀉，發(fā)生率約10%，飯后服可減少其發(fā)生。由于延長出血時間，對外科手術(shù)患者不利，應(yīng)禁用。偶有粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、血小板減少，紅白血病等。也可增高血漿總膽固醇水平。由于其不良反應(yīng)較多，現(xiàn)臨床應(yīng)用較少第60頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷（波立維）ADP受體（P2Y12）拮抗劑噻吩并吡啶（Thienopyridine)衍生物藥代動力學(xué)腸道吸收，代謝迅速，血漿中主要代謝物為無活性的羧基酸—SR26334，需在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚源x物才能抑制血小板聚集半壽期：7.2~7.5h

峰值時間：0.9~1.1h

峰值濃度（75mg)：2.90.68mg/L

穩(wěn)定期濃度：0.08~0.11mg/L

尿中排出服用量的2.2~2.4%第61頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五波立維對血小板功能抑制作用?抑制血小板聚集（75mg/日）作用時間：起效：2小時（39.017.0%）穩(wěn)定期：3~7天停藥后：7~10天

第62頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷（波立維）抑聚機制

選擇性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集及隨后的放大反應(yīng)，拮抗血小板ADP受體（P2Y12受體），抑制腺苷酸環(huán)化酶下調(diào)，酪氨酸殘基蛋白磷酸化，抑制GPIIb/IIIa活化，阻斷GPIIb/IIIa與Fg結(jié)合第63頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷（波立維）

對血小板功能其他抑制作用降低TF促凝活性抑制血小板-單核細(xì)胞聚集體形成抑制P-選擇素生成抑制活化的GPⅡb/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合第64頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷（波立維）用法與劑量用法：口服腸道吸收快，不受食物影響，故無需考慮飯前或飯后。劑量：

75mg,每日一次第65頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五波立維副作用與實驗室監(jiān)測?副作用

出血輕引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少與ASA近似（中性粒細(xì)胞減少為0.10%，

ASA為0.17%）?實驗室監(jiān)測近年來，有研究提出氯吡格雷抵抗的說法，針對抗血小板藥效，有研究建議可進(jìn)行血小板功能監(jiān)測。第66頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五CREDO研究氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量給予越早獲益越大第67頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五P<0.05vs.300mgLD

ALBION

研究更高劑量氯吡格雷血小板抑制率更高、起效更快300mgvs600mgvs900mg最大血小板抑制(5μMADP)時間(小時)(%)抑制率600mg負(fù)荷劑量達(dá)到300mg所能達(dá)到的血小板最大抑制的時間縮短MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.第68頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五GPⅡb/Ⅲa拮抗劑1、單抗

Abciximab（ReoPro）-阿昔單抗2、短肽

Eptifibatide（Integrelin）-埃替巴肽3、非肽

Tirofiban（MK-383,Aggrastat-TM）-替羅非斑

Lamifiban

第69頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

Abciximab（阿昔單抗）（一）1、結(jié)構(gòu)：人－鼠嵌合血小板單抗7E3的Fab片段2、分子量：47.6KD3、血漿半衰期：10～30min4、排泄：不清楚5、適應(yīng)癥：PCI，頑固性不穩(wěn)定心絞痛6、劑量：

（1）PCI靜脈注射0.25mg/kg，隨后以0.125ug/（kg·min）

×12h靜脈滴注，最大劑量可達(dá)標(biāo)10ug/min

（2）不穩(wěn)定心絞痛作PCI前18～24h及作PCI后1h以10ug/min靜脈滴注18～24h，沖擊劑量為0.25mg/kg

第70頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五阿昔單抗（二）作用機制一、阻斷纖維蛋白原受體而抑制血小板聚集二、減少組織因子誘發(fā)血小板所介導(dǎo)的凝血生成，延長活化的凝血時間三、促進(jìn)溶栓作用

1、增加血塊多孔性，阻止血塊回縮

2、減少凝血酶激活的纖溶酶抑制物形成，有利纖溶

3、抑制血小板對于PAI-1和α-顆粒膜蛋白(GP140)

的釋放

4、降低FXIII介導(dǎo)的纖維蛋白交鏈四、抑制血小板－白細(xì)胞，血小板－血小板相互作用第71頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五Eptifibatide（埃替巴肽）1、結(jié)構(gòu)：根據(jù)蛇毒Barbourin介離素（disintegrin）的Lys-Gly-Asp（KGD）結(jié)構(gòu)合成的一種環(huán)狀七肽（Heptapeptide）2、分子量：0.832KD3、血漿半衰期：2.5h4、排泄：～50%腎排出5、適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、無Q波心肌梗死、PCI6、劑量：（1）不穩(wěn)定心絞痛靜脈注射180ug/kg，隨后靜滴20ug/（kg·min）

×72～96h

（2）PCI：靜脈注射135ug/kg，隨后靜滴0.5ug/（kg·min）×20～24h第72頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五Tirofiban（替羅非斑）1、結(jié)構(gòu)：含RGD的肽類酪氨酸類似物2、分子量：0.49KD3、血漿半衰期：2h4、排泄：39%～69%腎排出5、適應(yīng)癥：不穩(wěn)定心絞痛、無Q波心肌梗死6、劑量：靜脈滴注0.4ug/（kg·min）×30min,隨后以0.1ug/（kg·min）繼續(xù)滴注48～108h第73頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

GPIIb/IIIa拮抗劑副作用?

副作用

1.出血30%(穿刺部位）

2.血小板減少

3.增加死亡率（orbofiban)4.抗體?出血處置

1.停藥（半壽期短，如Tirofiban,Eptifibitide)2.輸注血小板3.血液透析（半壽期長，滯留血循環(huán)中)4.局部加壓0.2%（<50109/L)(eptifibatide.Tirofiban)0.69%(<20109/L)(Abciximab)第74頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五GPIIb/IIIa拮抗劑治療的目前評價

?降低死亡率及非致命MI發(fā)生率20%，而主要好處是減少MI的發(fā)生，而不是降低死亡率（10項國際性研究，觀察人數(shù)>32000）

?療效持續(xù)6個月以上?急性冠脈綜合癥中哪些亞組適用尚不清楚

?PCI術(shù)前應(yīng)用患者獲益較大第75頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五體內(nèi)凝血過程是一個復(fù)雜的生理、生化、病理過程，它包括血管、血小板及凝血系統(tǒng)三方面的功能。另外，還有纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)密切相關(guān)?？鼓幙赏ㄟ^影響凝血過程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝劑。抗凝血藥第76頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五2007修訂指南(關(guān)于抗血小板藥物治療)不管是否接受再灌注治療，除口服阿司匹林以外，每天加服氯吡格雷75mg（classI，levelA）,氯吡格雷的治療時間至少為14天（levelB）考慮侵入性治療/PCI的患者，應(yīng)該使用600mg負(fù)荷劑量以更快達(dá)到血小板功能的抑制（classIIa，levelB）年齡<75歲，無論是否接受再灌注治療，均推薦用300mg氯吡格雷口服負(fù)荷量（classIIa，levelC），而長期的（如1年）氯吡格雷維持治療（每天口服75mg）(classIIa,levelC）服用氯吡格雷的患者如果準(zhǔn)備行CABG，則必須停用氯吡格雷至少5天，最好7天（classI，levelB）第77頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五所有接受PCI的STEMI患者，如果沒有阿司匹林抵抗、過敏或出血風(fēng)險增加的情況，應(yīng)每日口服阿司匹林162~325mg

此后長期每日口服阿司匹林75~162mg2007修訂指南(關(guān)于抗血小板藥物治療)金屬裸支架（BMS）至少1個月

雷帕霉素洗脫支架（SES）至少3個月

紫杉醇支架（PES）至少6個月

（classI，levelB）

不建議在事件發(fā)作后的頭12個月內(nèi)暫時中斷雙重抗血小板治療（阿司匹林＋氯吡格雷）（classI，levelC）

第78頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五所有置入DES的STEMI患者，如果沒有高出血風(fēng)險，推薦每天服用氯吡格雷75mg至少12個月

置入BMS的患者氯吡格雷則至少使用1個月，最好持續(xù)用藥12個月（如患者處于高出血風(fēng)險，氯吡格雷至少使用2周）（classI，levelB）2007修訂指南(關(guān)于抗血小板藥物治療)第79頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五凝血系統(tǒng)的激活最初的止血內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織釋放組織因子TF+VIICa2+4.分泌纖維蛋白

+

血細(xì)胞

1.黏附

2.活化

3.聚集

XaV,Ca2+PF3凝血酶原凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白共同通路Ca2+表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX第80頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素同質(zhì)異型的物質(zhì)屬于粘多糖家族的多聚糖多糖鏈混合物分子量為3000-45000道爾頓第81頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

肝素的抗凝作用(1)

與AT-III結(jié)合，催化滅活含絲氨酸基團(tuán)凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa和XIIa

這是肝素抗凝作用的主要機制，只有那些含有單個戊糖的肝素才能與AT-III結(jié)合。第82頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的抗凝作用第83頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的抗凝作用(2)與肝素輔助因子II結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa

肝素促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放TFPI，滅活組織因子+VIIa復(fù)合物第84頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的抗凝作用(3)與血小板的作用

肝素結(jié)合vWF，影響血小板的黏附，與肝素 引發(fā)的出血有關(guān)。

肝素在不同條件下分別可促進(jìn)或抑制血小 板聚集第85頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【臨床藥理】

口服不吸收。肌內(nèi)注射后可形成大血腫，故僅能深部皮下注射(小劑量)或靜脈給藥。在肝臟中被肝素酶所代謝，少量由腎排泄。肝腎功能不全者其t1/2延長。

第86頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的局限性(1)藥代動力學(xué)局限性——

肝素可與血漿蛋白、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，使肝素的抗凝效應(yīng)個體差異極大，必須監(jiān)測APTT第87頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的局限性(2)物理學(xué)局限性——肝素對與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子 Xa不起作用. 無法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合IIa,一旦 停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的IIa造成凝 血活性的反彈，是血栓再閉塞的重要原因第88頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的局限性(3)生物學(xué)局限性——包括骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥(HIT)。骨質(zhì)疏松癥是由于肝素與成骨細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活所致；

第89頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五肝素的局限性(3)生物學(xué)局限性----血小板減少癥(HIT)

多在應(yīng)用肝素5-10天后發(fā)生，發(fā)生率3-5%。

肝素與血小板因子4(PF4)結(jié)合，形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng). 分子量在4200Da以上的肝素具有引起HIT的潛在可能(14個糖單位）。第90頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五低分子量肝素（LMWH）1976年:開始對肝素進(jìn)行解聚

標(biāo)準(zhǔn)或未解聚肝素平均分子量為12000-15000道爾頓低分子肝素平均分子量為5000道爾頓左右第91頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五普通肝素和低分子肝素的差異第92頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五低分子肝素的優(yōu)勢LMMH平均分子量為4500~5000Da，分布范圍在1000~10000Da。UFH與LMWH的抗凝活性、藥物動力學(xué)特性以及其它生物學(xué)方面的所有差異都來自于LMWH結(jié)合力較低。

第93頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五低分子肝素的優(yōu)勢

結(jié)合靶點生物學(xué)效應(yīng)臨床意義凝血酶抗Xa/IIa比率增加出血并發(fā)癥降低蛋白抗凝效應(yīng)預(yù)測性更高無需監(jiān)測抗凝效應(yīng)巨噬細(xì)胞通過腎臟機制清除血漿半壽期較長，皮下注射每日1-2次血小板受PF4影響小，肝素依HIT發(fā)生率較低賴性抗體發(fā)生率較低成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活化減低骨質(zhì)減少發(fā)生率較低第94頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五分子量與抗凝活性： 抗凝活性(u/ml)糖單位數(shù) 分子量 抗Xa 抗IIa 8 2,400 1.30 無

12 3,600 2.58 無

16 4,800 1.60 無

18 5,400 0.95 0.51 24 7,200 1.30 1.21只有分子量>18個糖單位（>5,400道爾頓）的鏈才能與ATIII和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗IIa作用。第95頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五普通肝素15000法安明Dalteparin60005400速避凝Nadroparin4500克賽 Enoxaparin4300抗因子IIa活性對血小板因子4的敏感性非特異性結(jié)合抑制凝血酶的產(chǎn)生18個糖單位抗因子Xa活性對血小板因子4的耐受性無非特異性結(jié)合較少抑制凝血酶的產(chǎn)生低分子肝素的分子量分布與其抗凝活性的關(guān)系第96頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五分子量用法法安明Dalteparin6000100U/10kgQ12hiH速避凝Nadroparin45000.1ml/10kgQ12hiH克賽Enoxaparin43001mg/kgQ12hiH第97頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五普通肝素與低分子肝素：低分子肝素2:1-4:1長固定高無需低小抗Xa:IIa活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需aPTT監(jiān)測對PF4的敏感性對血小板抑制作用普通肝素1:1短不固定低需要高大第98頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五超低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux)戊糖一個完全人工合成的抗凝藥，Xa因子抑制劑主要以藥物原型由尿液排出，健康人中半衰期t?=17–21小時第99頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux)化學(xué)結(jié)構(gòu):硫酸五糖類化合物第100頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五CoagulationcascadeInitiationPropagationThrombinactivityTF/VIIaVIIaIXaIXXXaVaIIIIaFibrinogenFibrinFondaparinuxFondaparinux作用機制第101頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五對凝血參數(shù)----單劑量對APTT的影響很?。ㄆ胀ǜ嗡刂苯訙缁罨罨蜃覫I（凝血酶），因此普通肝素會影響Aptt）對血小板----0.35-30mg范圍單劑量Fondaparinux不會明顯影響凝血酶和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集Fondaparinux作用機制第102頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五FondaparinuxSodium不影響華發(fā)林、乙酰水楊酸、吡羅昔康和地高辛的藥效學(xué)不影響穩(wěn)態(tài)時地高辛的藥代動力學(xué)Fondaparinux藥物相互作用第103頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五Fondaparinux----Arixtra?

已作為抗深靜脈血栓藥物在歐洲上市

Arixtra?

重大下肢矯形外科手術(shù)預(yù)防靜脈血栓

髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)中預(yù)防靜脈血栓

治療深靜脈血栓和肺栓塞第104頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五LMWH具有以下優(yōu)點

1副作用比較輕微,出血、血小板減少和骨質(zhì)疏松比較少見;2生物活性和劑量-反應(yīng)較易預(yù)測較少與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。3生物利用率高,皮下注射吸收率>90%;4使用方便,可在院外皮下注射,根據(jù)體重調(diào)整劑量,無需實驗室監(jiān)測;5生物半衰期長,每日皮下注射1～2次即可第105頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五溶栓治療的患者至少接受48小時的抗凝治療（classI，levelC），可持續(xù)使用8天（如果抗凝治療超過48小時，推薦使用普通肝素以外的藥物，因為延長普通肝素治療時間存在發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板減少的風(fēng)險）（classI，levelA）

2007修訂指南(關(guān)于抗凝藥物治療)第106頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五目前療效確切的三種治療方案普通肝素

（UFH）UFH:（IV60U/kg，最多4000U），12

U/kg/h靜脈滴注（最多1000U/h），調(diào)整并維持APTT至對照的1.5~2.0倍之間（50~70s）（levelC）

多用于溶栓治療后48h內(nèi)第107頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五<75y，30mgIV，15分鐘后1.0mg/kg皮下注射，每12小時1次>75y,禁止初始快速靜脈注射，且皮下注射的劑量也減少至0.75mg/kg，每12小時1次如果肌酐清除率<30ml/min，不論年齡大小，皮下注射量均為1.0mg/kg，每24小時1次LMWH維持劑量治療應(yīng)該在住院觀察期間持續(xù)使用8天（levelA）2007修訂指南(LMWH)

AHA/ACC唯一認(rèn)定伊諾肝素療效與UFH相當(dāng)?shù)?08頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五磺達(dá)肝癸鈉（在血清肌酐<3.0mg/dl的前提下）：初始劑量2.5mg靜脈注射，隨后2.5mg皮下注射，每天1次?；沁_(dá)肝癸鈉維持劑量治療應(yīng)該在住院觀察期間持續(xù)使用至8天（levelB）2007修訂指南(抗凝治療)第109頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五術(shù)前使用UFH者,根據(jù)手術(shù)需要可予以UFH再次靜脈推注,但同時進(jìn)行血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的協(xié)同抗凝;也可應(yīng)用比伐盧定(classC)術(shù)前使用依諾肝素者,如距最后一次皮下注射的時間<8小時,無需額外給藥;如介于8~12小時,則應(yīng)靜脈給予依諾肝素0.3mg/kg(classB)

已接受抗凝、擬行PCI的患者,可推薦方案2007修訂指南(抗凝治療)第110頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類藥減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊調(diào)脂藥物第111頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五硝酸酯類藥物硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）二硝酸異山梨醇酯（消心痛）（IsosorbideDinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）第112頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五概況1846年合成，1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生LanderBrunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。自1879年WilliamMurreli首次報告硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）治療心絞痛。今天硝酸酯仍然是治療冠心?。–HD）心絞痛療效可靠的重要藥物。1999年在德國柏林舉行硝酸酯120年臨床應(yīng)用紀(jì)念大會。第113頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五硝酸酯類藥物的藥代動力學(xué)硝酸酯類藥物及藥代動力學(xué)比較第114頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴張第115頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴張傳輸動脈、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側(cè)支循環(huán)。大劑量擴張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷?？寡“遄饔谩．?dāng)冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構(gòu)。硝酸酯類藥物的藥理作用第116頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五硝酸酯類藥物禁忌癥硝酸酯類藥物過敏；休克；嚴(yán)重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌病；青光眼；第117頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類、β-受體阻滯劑減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊調(diào)脂藥物第118頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

60年代非選擇性的受體阻滯劑普萘洛爾問世70年代選擇性的1受體阻滯劑美托洛爾應(yīng)用于臨床90年代兼有1、受體阻滯劑卡維地洛問世受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用是現(xiàn)代藥理學(xué)的重大進(jìn)展，廣泛地用于心血管疾病的治療第119頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性

心交感神經(jīng)活性

腎素＋血管交感活性

b1

受體b2

受體a1

受體

心肌肥大+死亡,擴張,缺血+心律失常血管收縮

鈉水潴留AMI時的某些病理生理改變第120頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五

交感神經(jīng)興奮b1

受體b2

受體a1

受體

心臟毒性

美托洛爾

普萘洛爾

卡維地洛

不同β-阻滯劑的作用機制第121頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五β-阻滯劑治療AMI的機制降低心肌耗氧量改善缺血區(qū)的氧供需失衡改善心臟舒張功能縮小心肌梗死面積防止惡性心律失常防止RAS系統(tǒng)過度激活若無禁忌癥，β受體阻滯劑應(yīng)盡早應(yīng)用！！第122頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五-阻滯劑用于治療AMI的劑量藥物開始劑量mg目標(biāo)劑量mg(體重<75kg)目標(biāo)劑量mg（體重>75kg）美托洛爾6.25bid50bid75-100bid拉貝洛爾5.0bid50bid50-75bid比索洛爾1.25bid5.0bid10.0bid卡維地洛3.125bid25bid50bid第123頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五-阻滯劑禁忌癥心率<60次/min動脈收縮壓<100mmHg中重度左心衰竭二、三度房室傳導(dǎo)阻滯或PR間期>0.24s嚴(yán)重阻塞性肺部疾病或哮喘末梢循環(huán)不良第124頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五應(yīng)在STEMI發(fā)生后的第一個24小時內(nèi)開始口服β受體阻滯劑（classI，levelB），對于合并高血壓的患者應(yīng)在就診時即開始應(yīng)用β受體阻滯劑的靜脈制劑（classIIa，levelB）

應(yīng)用禁忌癥:①心力衰竭的征象，②低心排狀態(tài)的證據(jù)，③心源性休克的風(fēng)險增加；④應(yīng)用β受體阻滯劑的其他相對禁忌證（PR間期>0.24秒，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、活動性哮喘或反應(yīng)性氣道疾病）2007修訂指南(-阻滯劑)第125頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類、β-受體阻滯劑減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊調(diào)脂藥物第126頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AT1AT2胃促胰酶腎素抑制劑ARB血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）的作用機制血管緊張素原(肝臟)血管緊張素ⅠACEI血管緊張素Ⅱ緩激肽羧氨酸第127頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類含巰基的ACEI：卡托普利含羧基的ACEI：依那普利、西拉普利、培哚普利、喹那普利等；含膦酸基的ACEI：福森普利。第128頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五ACE抑制劑的分類Ondetti,1988CO2(-)O(-)OCH2CH3CH3(-)S-CH2-CH-CO-NCO2(-)依那普利拉Zn++福辛普利拉+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶卡托普利巰基羧基膦酸基

CH2-CH-NH-CH-CO-NCO2(-)(CH2)4-P--CH2--CO--NCO2(-)第129頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的有益作用擴張血管逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善舒張功能，減少心內(nèi)膜下膠原含量增加動脈順應(yīng)性，改善骨骼肌血管擴張腎臟保護(hù)作用，減少尿蛋白，減緩腎動脈硬化抗LDLs的氧化，有抗動脈粥樣硬化的作用改善內(nèi)皮功能，增加緩激肽和NO的釋放，抑制血管平滑肌增殖抑制血小板功能，增強纖溶活性第130頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五ACEI應(yīng)用時需注意的問題劑量從小量開始逐漸增加，不論癥狀改善與否，增加至足量（臨床研究證實的有益劑量）為止，美國推薦劑量captopril150mg/day,enalapril20mg/day。注意電解質(zhì)平衡，最好不與貯鉀利尿劑聯(lián)用，也盡量不與非甾體類抗炎藥合用。血壓過低（收縮壓<90mmHg）、低血鈉、血肌酐嚴(yán)重升高及梗阻性瓣膜病、腎動脈狹窄者應(yīng)慎用或不用。第131頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五ACEI的缺陷ACEI只是部分阻斷AngII的生成（除ACE外，AngII合成還有胃促胰酶途徑）ACEI是競爭性拮抗劑，可使AngI增高，AT受體上調(diào)，對AngII的敏感性。ACEI阻斷了緩激肽的降解，造成討厭的副作用干咳。第132頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五血管緊張素受體拮抗劑（AT1RA）(ARB)血管緊張素II受體有兩個亞型：AT1和AT2，血管緊張素受體拮抗劑選擇性阻斷AT1受體。AT2受體的生物學(xué)作用在許多方面與AT1相反。AT1RA分三類：二苯咪唑類：Losartan氯沙坦，科素亞非二苯唑類：Eprosartan伊貝沙坦，安搏維非雜環(huán)類：Valsartan纈沙坦，代文第133頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五ARB與ACEI相比的優(yōu)越性ARB可以阻斷AT1受體所介導(dǎo)的各種功能，作用完全，不引起緩激肽和P物質(zhì)的蓄積，干咳副作用明顯減少。氯沙坦尚有其它作用：促進(jìn)尿酸外排，適用于痛風(fēng)；有潛在的抗心律失常作用；可抑制血栓素A2。第134頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五2007指南修訂除非具有禁忌證,所有左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用ACEI(classⅠlevelA)除非具有禁忌證,非低危(低危定義為LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建)患者應(yīng)開始并持續(xù)應(yīng)用ACEI(classⅠlevelB)低危患者可考慮應(yīng)用ACEI

(classⅡalevelB)ARB的應(yīng)用:LVEF≤40%的心?；颊呋蛐乃セ颊卟荒苣褪蹵CEI時應(yīng)使用ARB(classⅠlevelA)高血壓患者不能耐受ACEI時使用ARB可獲益(classⅠlevelB)收縮障礙性心衰可考慮聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB(classⅡblevelB)第135頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五AMI藥物治療挽救瀕死心肌再灌注治療防止再梗死抗栓治療降低心臟負(fù)荷硝酸酯類、β-受體阻滯劑減少心肌氧耗β-受體阻滯劑預(yù)防心肌重構(gòu)ACEI&ARB調(diào)脂、穩(wěn)定粥樣斑塊調(diào)脂藥物第136頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【調(diào)脂藥物】膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)脂質(zhì)抗氧化劑(普羅布考)多烯脂肪酸類(魚油類)天然藥物類第137頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【貝特類】代表藥物藥物名別名常規(guī)劑量氯貝特(Clofibrate)氯貝丁酯

安妥明

冠心平0.25-0.5g／次，3次／d苯扎貝特(Bezafibrate)必降脂

脂康平0.2g／次，3次／d非諾貝特(Fenofibrate)力平脂0.1g／次，3次／d益多酯(EtofyllineClofibrate)特調(diào)酯

洛尼特0.25g／次，2-3次／d吉非貝齊(Gemfibrozil)諾衡

康利脂

潔脂0.6g／次，2次／d，或上午服0.6g，下午服0.3g利貝特(Lifibrate)新安妥明50mg／次，3次／d氯貝丁酸鋁(Alufibrate)0.5g／次，3次／d雙貝特(Simfibrate)0.5g／次，3次／d第138頁，共156頁，2023年，2月20日，星期五【他汀類】代表藥物藥物名別名常規(guī)劑量洛伐他汀(l