PCOS管理公開課課件

多囊卵巢綜合征的管理概述

多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，以長期無排卵和高雄激素血癥為基本特征，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，約50%的PCOS患者超重或肥胖。育齡婦女中PCOS的發(fā)病率是5%-10%，而在無排卵性不孕癥患者中的發(fā)病率高達(dá)30%-60%。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，該基本的功能紊亂遠(yuǎn)超出生殖軸，PCOS有發(fā)生代謝和心血管疾病的危險(xiǎn)，為代謝綜合征的前期病變。另外，由于患者長期無排卵，極易發(fā)生雌激素依賴性腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌。雖然多囊卵巢綜合征(PCOS)患者往往因?yàn)椴挥驮\，但PCOS除了對(duì)生育力的損害以外，還存在一系列健康問題包括月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌、妊娠期的自然流產(chǎn)、糖尿病和高血壓疾病等。隨著對(duì)青春期PCOS和PCOS代謝異常的深入研究，我們認(rèn)識(shí)到PCOS不僅僅是育齡婦女的疾病，而是可能從圍青春期、甚至是胎兒期就開始發(fā)生發(fā)展的、會(huì)持續(xù)影響女性一生健康的疾病。PCOS的生育是PCOS患者治療的一個(gè)重要內(nèi)容和必經(jīng)階段，但處于沒有生育要求階段的PCOS患者是一個(gè)更大的人群，更需要長期治療和隨訪以預(yù)防PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。因此，對(duì)于無生育要求PCOS患者的規(guī)范化管理非常重要。一、無生育要求多囊卵巢綜合征患者的長期健康問題

回顧性資料顯示PCOS與一系列健康問題相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)青春期發(fā)病的PCOS患者功能失調(diào)性子宮出血的發(fā)生比一般人群高2.5倍，發(fā)生Ⅱ型糖尿病比非PCOS者高5～10倍，發(fā)生心血管疾病比非PCOS者高3倍，缺血性心臟病和心肌梗死發(fā)生率升高7.4倍，卵巢癌發(fā)生率高2.5倍，高血壓、子宮內(nèi)膜癌、不孕癥的發(fā)生率均升高，妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率升高3～5倍。對(duì)于青春期PCOS患者，尤其值得關(guān)注的其是在成年后生育力的問題。研究顯示，與無PCOS的少女比較，患PCOS的少女對(duì)生育力的關(guān)注程度增加3.4倍。此外，多毛、痤瘡、黑棘皮征、肥胖，以及月經(jīng)不規(guī)則和不育問題均會(huì)使PCOS少女產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)與自卑感，而導(dǎo)致憂郁癥發(fā)生率增高，大大降低其生活質(zhì)量。此外，還有研究顯示大概1／3的PCOS婦女有著不正常的飲食模式，6％的PCOS婦女食欲旺盛。由此可見，PCOS并不僅僅是育齡期婦女的疾病，而是可影響女性一生健康的疾病。二、PCOS

的診斷（一）病史

青春期、有性征發(fā)育的原發(fā)閉經(jīng)患者，或初潮后2-3年后仍不能建立規(guī)律月經(jīng)且伴有明顯的高雄激素的癥狀和體征，則應(yīng)考慮PCOS；

成年期長期無排卵、伴高雄素血癥可追溯至青春期，應(yīng)考慮PCOS。二、PCOS

的診斷（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)：

全球PCOS的診斷是依據(jù)“2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)

的專家會(huì)議”推薦的鹿特丹Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)：

1、稀發(fā)排卵或無排卵2、高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥3、卵巢多囊樣改變(polycysticovaries，PCO)：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2-9mm的卵泡

數(shù)

≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10ml。以上三項(xiàng)中具備二項(xiàng)可診斷。

排除其它并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分

泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高泌乳素血癥，卵巢早衰和

垂體或下丘腦性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常。PCOS診斷一旦成立，宜進(jìn)一步檢查明確有無胰島素抵抗、糖耐量異常和異常脂質(zhì)血癥。二、PCOS

的診斷中華人民共和國衛(wèi)生部2011年7月發(fā)布的國內(nèi)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、疑似PCOS：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷必須條件。另外，再符合下列2

項(xiàng)中的一項(xiàng)確診PCOS：①高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；②超聲表現(xiàn)為PCO。具

備上述疑似PCOS診斷條件后還必須排除其他排除其它并排除其他高雄激素病因：先天性腎

上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高

泌乳素血癥，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常。2、診斷分型：有無肥胖及中心型肥胖

有無糖耐量受損，糖尿病，代謝綜合癥

按有無高雄特點(diǎn)，分為以下2類：

經(jīng)典的PCOS患者：月經(jīng)異常和高雄激素，有或無PCO，代謝障礙表現(xiàn)嚴(yán)重；無高雄激素PCOS：只有月經(jīng)異常和PCO，代謝障礙表現(xiàn)較輕。二、PCOS

的診斷

針對(duì)青春期PCOS的起病特點(diǎn)，有專家提出了對(duì)初潮2-3年后的青春期月經(jīng)不規(guī)則的青少年，如有以下高危因素，應(yīng)該進(jìn)行PCOS的相關(guān)篩查：①家族史(PCOS、男性禿頂、糖尿病、高血壓、肥胖)；②青春期前肥胖；③胎兒時(shí)生長受限、出生后快速生長或過高出生體重；④腎上腺皮質(zhì)功能早現(xiàn)或陰毛提早出現(xiàn)；⑤月經(jīng)初潮提早；⑥超重或肥胖；⑦持續(xù)無排卵；⑧高雄激素血癥；⑨代謝綜合征；⑩不同疾病情況下的高胰島素血癥，包括胰島素受體的基因缺陷，先天性脂質(zhì)營養(yǎng)失調(diào)的基因缺陷，因患糖原積累病而接受高劑量口服葡萄糖治療和I型糖尿病患者。二、PCOS的診斷（三）PCOS合并代謝綜合征的篩查PCOS患者常伴有肥胖和糖脂代謝異常，并與其遠(yuǎn)期并發(fā)癥如Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、高血壓等密切相關(guān)，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)展為代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)。

MS是一組致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群：高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖耐量減退、Ⅱ型糖尿病、中心性肥胖、高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥、高凝狀態(tài)、脂肪肝和冠心病等。

MS的病因尚不清楚，現(xiàn)認(rèn)為胰島素抵抗和(或)高胰島素血癥是其最基本和最突出的病因。目前MS的診斷主要依據(jù)2005年國際糖尿病聯(lián)盟MS的全球共識(shí)，必須條件是中心性肥胖(中國女性腰圍≥80cm)，另加下列4項(xiàng)中的任意2項(xiàng)：①甘油三脂(tIiglycerid，TG)升高(>1.7mmo[／L)，或已經(jīng)接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療。②高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol，HDL-ch)降低，女性<1.29mmoL／L，或已經(jīng)接受針對(duì)此脂質(zhì)異常的特殊治療。③血壓增高，收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85miniHg，或已經(jīng)被確診為高血壓接受治療者。④空腹血糖增高≥5.6mmol／L，或已經(jīng)被確診為糖尿病。二、PCOS的診斷

最新研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中MS的發(fā)生率雖然不高，僅為16.8％，但約60.7％的PCOS患者表現(xiàn)為1種或1種以上的代謝異常，高脂血癥、空腹血糖增高和血壓升高的發(fā)生率分別為41.6％、19.8％和16.1％，而且當(dāng)BMI≥23kg/m2時(shí)，PCOS患者發(fā)生代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

因此，對(duì)于有肥胖、糖耐量減退、高脂血癥等MS高危因素的PCOS患者，應(yīng)及時(shí)予以足夠重視，并建議定期行糖脂代謝方面的檢測(cè)，以便能早期發(fā)現(xiàn)代謝異常，早期治療，有效預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥。二、PCOS的診斷

目前有許多評(píng)估胰島素敏感性的方法，其中正常血糖-高胰島素鉗夾試驗(yàn)是用于這一診斷胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上常應(yīng)用HOMA評(píng)估胰島素抵抗。由于診斷的切割值依人種、年齡、性別等因素而異，按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的共識(shí)，可以在流行病學(xué)或臨床研究中用同一人種、年齡、性別的大樣本人群的HOMA指數(shù)的上4／5位點(diǎn)(75％)值作為切割點(diǎn)。廣州地區(qū)895名非PCOS的漢族體檢人群(同齡女性)的HOMA指數(shù)75％位點(diǎn)為1.47。國外報(bào)道，白種人HOMA>3.8考慮胰島素抵抗。上海林金芳等報(bào)道以HOMA≥1.66為切割點(diǎn)，這可能是由于各研究人群的年齡、人種、例數(shù)等因素差異所致。三、PCOS的臨床及內(nèi)分泌代謝紊亂特征（一）臨床特征

月經(jīng)失調(diào)是PCOS的重要癥狀，大多數(shù)患者初潮年齡正常，少數(shù)患者初潮提前或延遲，也有原發(fā)閉經(jīng)者。常表現(xiàn)為自初潮開始的月經(jīng)稀發(fā)和（或）功能失調(diào)性子宮出血，逐步發(fā)展為閉經(jīng)，也有初潮后即閉經(jīng)者。

多毛和痤瘡時(shí)PCOS高雄激素血癥的最常見表現(xiàn)；多毛以性毛為主，如陰毛濃密。且呈Δ形分布，延及肛周、腹股溝或腹中線，尚有上唇細(xì)須或乳暈周圍有長毛出現(xiàn)等。痤瘡常分布于額部、面頰、背部和胸部。此外，脂溢性皮炎、毛孔增粗和顳部脫發(fā)也是高雄激素的臨床表現(xiàn)。

肥胖也是PCOS的常見表現(xiàn)，而且常呈腹部肥胖型（腰圍/臀圍≥0.85）。文獻(xiàn)報(bào)道PCOS肥胖發(fā)生率30%-60%，成年期肥胖31%，其它年齡段肥胖約為30%。黑棘皮征是胰島素抵抗的標(biāo)志，嚴(yán)重的胰島素拮抗可在頸部、腋部及身體其它皮膚皺褶部位出現(xiàn)黑棘皮征。三、PCOS的臨床及內(nèi)分泌代謝紊亂特征（二）內(nèi)分泌紊亂特征1、高雄激素血癥：患者循環(huán)中總睪酮、雄烯二酮、脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮均明顯增加，由于雄激素和胰島素增加均抑制肝臟產(chǎn)生性激素結(jié)合蛋白（sexhormone-bindinggloblin，SHBG），是患者循環(huán)中性激素結(jié)合蛋白較正常對(duì)照組降低1/3-2/3，SHBG下降，致使有生物活性的游離睪酮增加。采用游離雄激素指數(shù)（FAI）能反映游離睪酮活性，上海林金芳的資料顯示FAI>3.32為高雄激素血癥。2、促性腺激素LH/FSH比值：黃體生成素（luteinizinghormoneLH）脈沖頻率和幅度增加，使LH/FSH比值>2，甚至3，但肥胖患者由于瘦素等因素對(duì)中樞LH的抑制作用，LH/FSH比值可在正常范圍內(nèi)。3、血清雌二醇（E2）/雌酮（E1）<1：由于雄激素的外周轉(zhuǎn)化，患者雌酮升高。卵泡產(chǎn)生的E2處于卵泡早期水平，使E2/E1<1。但由于患者SHBG下降，循環(huán)制游離E2增加。四、無生育要求PCOS患者的處理（一）臨床處理的原則

育齡期PCOS的月經(jīng)紊亂和不孕不育的診治往往引起重視，對(duì)青春期以及生育后婦女的診治容易被患者或醫(yī)生忽略；此外，由于對(duì)其內(nèi)分泌紊亂了解不夠或重視不足，未予這些患者篩查和糾正代謝異常，故存在著治療不足的問題。另一方面，對(duì)所有PCOS患者采用常規(guī)治療方案，口服避孕藥抗雄激素水平和促排卵治療等可能又存在過度治療的問題?，F(xiàn)今，隨著對(duì)PCOS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，對(duì)內(nèi)分泌及代謝異常檢測(cè)的重視，對(duì)PCOS的診治更加個(gè)體化，早期干預(yù)PCOS，并針對(duì)不同的內(nèi)分泌和代謝紊亂，使患者得到最大收益。由于PCOS是覆蓋女性一生的疾病，無生育要求PCOS患者的治療應(yīng)是長期的，針對(duì)病理環(huán)節(jié)的。近期治療目標(biāo)為：預(yù)防糖尿病、子宮內(nèi)膜過度增生、肥胖、心血管疾病和不孕等。四、無生育要求PCOS患者的處理

治療原則具體包括兩方面：

①基礎(chǔ)治療是生活方式的調(diào)整：包括降低體重、飲食調(diào)整和鍛煉。降低體重減

少了外周脂肪生成，減少了胰島素抵抗，抑制了卵巢雄激素的產(chǎn)生，就能改變

或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀并有利于不孕的治療，減少了心血管疾病

的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，由于青春期患者正處于發(fā)育階段，減輕體重不宜過快，

應(yīng)循序漸進(jìn)，以不影響正常生長發(fā)育為原則。

②糾正內(nèi)分泌和代謝異常：包括糾正以高雄激素為主的激素內(nèi)分泌紊亂以及以胰

島素抵抗為中心的糖、脂代謝紊亂。既要兼顧臨床癥狀體征的改善，也要監(jiān)控代

謝指標(biāo)，這點(diǎn)尤為重要，不但對(duì)于改善臨床癥狀是必要的，而且是預(yù)防遠(yuǎn)期并

發(fā)癥的基礎(chǔ)。四、無生育要求PCOS患者的處理（二）治療藥物選擇的注意點(diǎn)

用藥需要根據(jù)其內(nèi)分泌和代謝異常情況選擇藥物，既要調(diào)整月經(jīng)、治療高雄激素血癥，控制糖、脂代謝紊亂，同時(shí)也要注意藥物不良反應(yīng)對(duì)代謝的影響，青春期患者還要注意長期服藥對(duì)生長發(fā)育的影響。(1)口服避孕藥的使用

口服避孕藥(OCs)均為雌孕激素復(fù)合制劑，目前臨床上使用的主要是20世紀(jì)80年代以后出現(xiàn)的各種短效口服避孕藥，含有低劑量的雌激素(炔雌醇<50ug)和低雄激素活性孕激素，其中雌激素成分幾乎均為炔雌醇(ethinylestradiol，EE)，僅劑量稍有不同，一般約為20～30ug：區(qū)別主要在于其孕激素成分的不同，如醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate，CPA)，去氧孕烯(地索高諾酮)，左炔諾孕酮，屈螺酮，等等。這些孕酮合成制劑均有孕激素作用，但同時(shí)又由于其分別來源于19-去甲睪酮或17a-羥孕酮而具有孕酮以外的活性，如糖皮質(zhì)激素活性、抗雄激素活性等。四、無生育要求PCOS患者的處理（二）調(diào)整月經(jīng)周期的其他藥物選擇：OCs是PCOS患者最常用和有效的藥物之一，但是OCs中的雌、孕激素成分均可影響凝血功能而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，還可引起TG增高，因此對(duì)于伴有TG升高、高血壓或血栓栓塞高危因素的患者應(yīng)避免使用OCs。在有OCs的禁忌證或慎用的情況下，單純?cè)屑に刂苿┦潜容^合適的選擇。

后半周期孕激素療法為每1—3個(gè)月給予10～12d的孕激素，使患者定期出現(xiàn)撤退性出血，子宮內(nèi)膜受到孕激素作用而得到保護(hù)。超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度有助于臨床醫(yī)生了解子宮內(nèi)膜情況，若子宮內(nèi)膜厚度>15mm，宜給予孕激素使內(nèi)膜撤退性出血。對(duì)于月經(jīng)稀發(fā)或長期閉經(jīng)的青春期PCOS患者，建議至少3個(gè)月誘導(dǎo)1次撤退性出血。四、無生育要求PCOS患者的處理（三）抑制雄激素作用的其他藥物選擇

抑制雄激素作用的藥物包括抗雄激素藥物如環(huán)丙孕酮、氟他胺、螺內(nèi)酯等，以及5a-還原酶抑制劑如非他雄胺(nnasteride)。

醋酸環(huán)丙孕酮(cypoteroneacetate，CPA)為合成的17-羥孕酮的衍生物，是一種強(qiáng)效孕激素，抗雄激素作用較突出。它能與睪酮競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，所產(chǎn)生的環(huán)丙孕酮-雄激素受體復(fù)合物也能進(jìn)入細(xì)胞核中，但不產(chǎn)生雄激素效應(yīng)，從而阻斷了雄激素作用。它降低5a-還原酶活性從而抑制睪酮和DHT的作用。因其本身為孕激素，故抑制促性腺激素的分泌，從而減少卵巢產(chǎn)生睪酮和雄烯二酮。還能誘發(fā)肝酶活性，增加睪酮的清除率。四、無生育要求PCOS患者的處理

螺內(nèi)酯是一種雄激素抑制劑，結(jié)構(gòu)與睪酮相近，主要通過與循環(huán)雄激素競(jìng)爭(zhēng)受體發(fā)揮抗雄激素作用。此外可以抑制細(xì)胞色素P450C17酶活性，減少卵巢和腎上腺的雄激素合成，并可抑制皮5a-還原酶活性，還可通過促進(jìn)外周組織中雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，增加雄激素的分解代謝。因?yàn)槁輧?nèi)酯的作用機(jī)制與口服避孕藥不同，兩種藥物聯(lián)合治療可提高療效。劑量通常是從每天25mg的低劑量開始逐漸增加，3周后增加至每天100～200mg。該藥對(duì)腎上腺抑制不明顯，可長期使用?？苟嗝饔贸霈F(xiàn)較慢，一般在6個(gè)月可明顯起效。不良反應(yīng)輕微。

氟他胺(flutamide)是一種有效的非類固醇選擇性抗雄激素藥物，能夠抑制雄激素與其靶組織的核受體結(jié)合，直接阻斷雄激素受體，對(duì)睪酮的生物合成也有弱的抑制作用。氟他胺不影響血清雌激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素水平，也無抗促性腺激素作用，因此是一種純粹的抗雄激素藥物。研究證實(shí)其療效優(yōu)于螺內(nèi)酯，但不良反應(yīng)更少。每天250mg，單獨(dú)或與OCs聯(lián)合用藥，都被認(rèn)為可明顯改善PCOS患者的多毛和痤瘡。大多數(shù)患者單獨(dú)用藥3個(gè)月以上癥狀改善明顯，但血清雄激素水平無變化。然而，氟他胺有潛在的肝毒性，可以導(dǎo)致10％的患者轉(zhuǎn)氨酶升高。因此在服藥期間要定期監(jiān)測(cè)肝功能。

非那雄胺(finasteride)是特異性Ⅱ型5a-還原酶抑制劑，特異地競(jìng)爭(zhēng)性抑制5a-還原酶，明顯降低血二氫睪酮和3a-葡萄糖醛酸雄烯二酮水平，不影響循環(huán)中促性腺激素、雌激素、雄激素和SHBG水平，是治療多毛癥的一種有效藥物。每天5mg口服，3～6個(gè)月可減少多毛，聯(lián)合達(dá)英-35用藥可以放大OCs治療多毛的作用，并縮短治療周期。四、無生育要求PCOS患者的處理（四）胰島素增敏劑：（1