1核苷酸代謝公開課課件

第十章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides(MetabolismofNucleotides)

核苷酸功能組成核酸及儲(chǔ)存能量。組成輔酶(輔基)，參與代謝及調(diào)節(jié)。食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸胃酸核苷酸核酸酶核苷磷酸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶(MetabolismofPurineNucleotides)第一節(jié)嘌呤核苷酸的代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝(一)從頭合成途徑1.定義從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等為原料，合成嘌呤核苷酸的途徑。

2.部位

肝是主要合成器官，其次是小腸和胸腺；而腦、骨髓則很難進(jìn)行此途徑。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)資料：早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄3種不同的含氮廢物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。在1950年間，JohnM.Buchanan和G.RobertGreenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自門冬氨酸，N3和N9來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)核苷酸代謝相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。3.嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲酰基(一碳單位)甘氨酸甲?；?一碳單位)谷氨酰胺(酰胺基)C6C5C4C2N1N3N7C8N9(1)IMP生成過程5-磷酸核糖PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHPPATPAMPPRPP合成酶5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)GlnGlu酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHGlyMg2+GAR合成酶ATPADPPiH2C-NH2O=C-NHR5/P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-CH=FH4FH4轉(zhuǎn)甲?；窰2C-NH-CHOO=C-NHR5/P甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)GlnGlu合成酶H2C-NH-CHOHN=C-NHR5/PMg2+甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)ATPADPAIR合成酶PiMg2+R5/PNHCCH2NNCH5-氨基咪唑核苷酸(AIR)CO2羧化酶R5/PNCH2NNCHHO-CO5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)AspMg2+合成酶ADPPiATPR5/PNCH2NNCHHC-HN-COHOOCCH2HOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)裂解酶延胡索酸R5/PNCH2NNCHH2N-CO5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)N10-COH-FH4FH4轉(zhuǎn)甲?；窴+R5/PNCOHC-NHNCHH2N-CO5-甲酰胺咪唑-4-氨基甲酰核苷酸(FAICAR)PO-CH2HOHHNHOHOHNNNO次黃嘌呤核苷酸(IMP)環(huán)水解酶H2O①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶(2)AMP和GMP的生成NNNONR5/PIMPAspGTPGDP+Pi①NNNNR5/PNHHOOC-CH2-CH-COOH腺苷酸代琥珀酸延胡索酸②NNNNR5/PNH2AMPNNONR5/PO③H2NNNNONR5/PH2OGlnGluATPADP+PiH2ONADH+H+NAD+GMPXMPHHH(5)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)++++

(二)補(bǔ)救合成途徑1.定義

利用游離的嘌呤或嘌呤核苷，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成(或重新利用)途徑。(1)腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)(2)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)(3)腺苷激酶(adenosinekinase)2.參與補(bǔ)救合成的酶3.合成過程腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP4.補(bǔ)救合成的特點(diǎn)(1)節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和氨基酸。(2)某些組織器官如腦、骨髓等主要是進(jìn)行補(bǔ)救合成。dNDP

+

ATP

激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）(四)脫氧核糖核苷酸的生成(五)嘌呤核苷酸的抗代謝物1.嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)2.6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)NNNHNOHNNNHNSH甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺核苷酸(GAR)==甲酰甘氨脒核苷酸(FGAM)5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黃嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤(A)GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX(二)痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤NNNHOHCCHCCHCNNNHOHCCCCHCNNH1.尿酸含量為0.12～0.36mmol/L，超過0.48mmol/L時(shí)，沉積于關(guān)節(jié)等處，導(dǎo)致痛風(fēng)癥。2.別嘌呤醇可競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶，使生成減少，達(dá)到治療痛風(fēng)癥的目的。第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝(MetabolismofPyrimidineNucleotides)一、嘧啶核苷酸的合成代謝(一)從頭合成途徑1.定義是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等為原料，合成嘧啶核苷酸的途徑。

2.合成部位主要是肝等。3.嘧啶合成的元素來源4.合成過程(1)尿嘧啶核苷酸的合成

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPS-Ⅱ)是尿嘧啶核苷酸的合成的主要調(diào)節(jié)酶。NNCCCC天冬氨酸CO2谷氨酰胺OHNNR-5/-PO(2)胞嘧啶核苷酸的合成UMPATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiNNR-5/-PPPONH2CTP(3)dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPOHNNdR-5/-POOHNNdR-5/-POCH3(三)嘧啶核苷酸的抗代謝物1.嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)2.某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物OHNNOCH3OHNNOFNNONH2HO-CH2HOHOHHHOH阿糖胞苷NNONH2HO-CH2HOHHHOHOH胞苷環(huán)胞苷NNNH

HO-CH2HOOHHHOHHClUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨