腫瘤化療概論(曹永新)

概念，起源，發(fā)展概況細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)

適應(yīng)癥，療效常用化療藥物及其分類

常用的化療方法

化療的概念

化療的原理化療的適應(yīng)癥

化療藥物

化療的方法Contents主要內(nèi)容

化療不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)第一頁，共35頁。

化療的概念

腫瘤化學(xué)治療應(yīng)用抗癌藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，是一種全身的治療手段。與適于局限性腫瘤的腫瘤外科學(xué)和放射學(xué)有著本質(zhì)的不同，是腫瘤綜合治療重要手段之一。

第二頁，共35頁?；煹钠鹪矗l(fā)展概況腫瘤化療起于40年代：氮芥應(yīng)用為開端葉酸拮抗劑及更多抗癌藥物的研究開發(fā)兒童白血病的暫時(shí)緩解ALL,NHL和絨癌的治愈實(shí)體瘤療效的確立輔助化療概念的形成綜合治療的概念在臨床上廣泛實(shí)踐第三頁，共35頁。化療的起源，發(fā)展概況不斷更新抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)知識，在減少藥物毒性，提高療效取得極大進(jìn)步發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制完全不同的新藥：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，腫瘤成熟誘導(dǎo)分化劑，腫瘤血管生成抑制因子，G-CSF等腫瘤生物學(xué)特性的進(jìn)一步認(rèn)識，綜合治療模式的進(jìn)一步應(yīng)用第四頁，共35頁。化療的原理-細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)細(xì)胞周期：細(xì)胞分裂的全過程,常規(guī)分為4個(gè)期M—G1—S—G2，G0

不同腫瘤的細(xì)胞周期時(shí)間不同細(xì)胞增殖周期?？煞譃镚1期(即DNA合成前期)數(shù)小時(shí)至數(shù)天），S期(DNA合成期，2-30小時(shí))，G2期(DNA合成后期，2-3小時(shí))，M期(有絲分裂期，1-2小時(shí))。非增殖期G0期，此期細(xì)胞為休止期細(xì)胞。是復(fù)發(fā)的根源。第五頁，共35頁?；煹脑?化療與增殖周期化療最敏感時(shí)相為G1期末及S期，最不敏感時(shí)相為G1期及G2期；搏萊霉素除外，G2期敏感，S期不敏感。腫瘤增殖比率：增殖細(xì)胞群在腫瘤群中的百分率。生長迅速的腫瘤期增殖比率大，對抗腫瘤藥物也比較敏感。倍增時(shí)間：腫瘤細(xì)胞增加一倍所需的時(shí)間。在腫瘤初期，腫瘤細(xì)胞群的生長呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短，隨著腫瘤體積的增長，倍增時(shí)間逐漸延長。腫瘤負(fù)何。第六頁，共35頁。化療的原理-腫瘤細(xì)胞殺傷與劑量關(guān)系多數(shù)常用化療藥物劑量與腫瘤細(xì)胞的殺傷呈線性關(guān)系每次只能殺傷一定比例而不是一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，所以需要多程治療才能殺滅腫瘤(一級動(dòng)力學(xué)〕劑量上小的改變可能導(dǎo)致生存上的大的后果臨床上的完全緩解不等于治愈第七頁，共35頁?；煹脑?腫瘤耐藥機(jī)制腫瘤細(xì)胞位于多數(shù)藥物達(dá)不到的中樞或睪丸假抗藥現(xiàn)象：吸收不全、代謝或排泄過快、活性轉(zhuǎn)化不能腫瘤細(xì)胞遺傳和生化方面的改變：自發(fā)變異腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥現(xiàn)象：細(xì)胞表面P-170糖蛋白表達(dá)腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性第八頁，共35頁?；煹脑?微小病灶化療的理論依據(jù)腫瘤越小越易被化療治愈藥物更容易進(jìn)入微小病灶的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞增殖比例高，對化療更敏感宿主免疫抑制輕正常細(xì)胞對藥物毒性耐受更好有可能降低耐藥變異的數(shù)量第九頁，共35頁。化療的原理-藥物作用機(jī)制第十頁，共35頁。化療適應(yīng)癥全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分兒童惡性腫瘤的主要治療手段已有轉(zhuǎn)移播散的晚期病人的姑息治療清除亞臨床微小轉(zhuǎn)移病灶輔助治療第十一頁，共35頁?；煰熜КF(xiàn)狀單用化療可能治愈的腫瘤：ALL,Burkitt’s淋巴瘤,HD,生殖細(xì)胞腫瘤等。輔助化療能提高生存，減少手術(shù)和放射范圍：乳癌，成骨肉瘤，胃腸癌等化療有效但不能治愈：膀胱癌，宮頸癌等晚期階段化療效果很差的腫瘤：腎癌，胰腺癌，惡黑等第十二頁，共35頁。抗腫瘤藥物—烷化劑氮芥類：環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可寧），苯丙氨酸氮芥（美發(fā)蘭）亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸鈉；馬利蘭三嗪類：氮烯咪胺乙烯亞胺類：噻替派第十三頁，共35頁。抗腫瘤藥物—烷化劑烷化劑作用于已經(jīng)形成的核酸，對增殖和非增殖細(xì)胞都有很強(qiáng)的毒性，對生長緩慢的腫瘤具有重要作用，量效曲線陡峻，適宜大劑量加骨髓解救方案。引起深而長的造血系統(tǒng)毒性是其特點(diǎn)。還可引起無月經(jīng)，無精癥和不育癥，甚至致癌。第十四頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—抗代謝類葉酸拮抗劑：甲氨碟呤嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福祿，氟鐵龍胞苷類：阿糖胞苷，健擇嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤第十五頁，共35頁。抗腫瘤藥物—抗代謝類和正常代謝物競爭合成過程中或調(diào)節(jié)部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前體物質(zhì)主要干擾核酸的合成，對非增殖細(xì)胞作用很小，S期細(xì)胞作用最大。臨床所給藥物水平可以抑制酶活性，劑量提高曲線變平。對干細(xì)胞無作用，骨髓抑制短而輕，致癌作用輕。第十六頁，共35頁。抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類：柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔紅霉素蒽琨環(huán)嵌入DNA堿基中，DNA單鏈或雙鏈，產(chǎn)生自由基。對細(xì)胞周期都有作用，最強(qiáng)是S期和G2期。靜脈給藥，與蛋白和組織結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，三室模型，終末半衰期24-48小時(shí)，肝臟代謝，膽道排泄。第十七頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類的劑量限制性毒性是心臟毒性，阿霉素累計(jì)劑量達(dá)到550/M2時(shí)，充血性心力衰竭發(fā)生率1-4%。過去縱隔放療、高血壓、同時(shí)應(yīng)用CTX可以增加此毒性。常用監(jiān)測心毒方法是心血池掃描或心臟B超，觀察左心室射血指數(shù)的變化。適應(yīng)癥；廣譜抗腫瘤藥物，柔紅霉素，去甲氧柔紅霉素用于白血病，其他用于NHL、乳癌、SCLC等。第十八頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—抗腫瘤抗生素其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素博萊霉素可以引起肺纖維化，累計(jì)劑量第十九頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—植物堿類長春花堿類：長春花堿，長春新堿，長春花堿酰胺，失碳長春花堿與微管蛋白結(jié)合，使之不能結(jié)合，細(xì)胞分裂停止在中期。靜脈注射，與蛋白結(jié)合，半衰期20-30小時(shí)，經(jīng)膽道排泄。常見毒性是神經(jīng)毒性和骨髓毒性，適應(yīng)癥：ALL,睪丸腫瘤,NSCLC等第二十頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—植物堿類鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙通過干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶II，使DNA斷裂，有絲分裂停止在中期多為靜脈給藥，口服吸收差異很大，40-50%由腎臟排出。主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。適應(yīng)癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL第二十一頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—植物堿類紫杉類：紫杉醇，紫杉特爾紫杉類阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂。藥物代謝副作用：骨髓抑制較輕，常見神經(jīng)毒性，助溶劑引起過敏，需要預(yù)防性處理適應(yīng)癥：新型抗腫瘤藥物，NSCLC，乳腺癌第二十二頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—植物堿類喜樹堿類：CPT-11，Topotecan拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DNA合成和復(fù)制藥物代謝：細(xì)胞內(nèi)活化，99%經(jīng)尿排泄，藥半衰期為30-75分鐘副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性腹瀉，惡心，嘔吐適應(yīng)癥：腸癌第二十三頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—雜類鉑類：順鉑，卡鉑，樂鉑，草酸鉑作用機(jī)制與烷化劑相同，順鉑帶有雙功能活性基團(tuán)，與DNA交叉連接，干擾DNA的修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞周期非特異性藥物，G1期作用最強(qiáng)。靜脈給藥，也可以胸腹腔給藥。與蛋白結(jié)合，活性（游離性）藥物清除很快，由腎臟排除。利尿措施有利藥物排泄。第二十四頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—雜類鉑類副作用：PDD劑量限制性毒性為腎臟損傷，主要是腎小管損傷。大劑量使用時(shí)需要高滲鹽水和利尿措施。還有耳毒性和周圍神經(jīng)毒性；嘔吐較重，但骨髓抑制較輕。適應(yīng)癥：常用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要組成藥物。第二十五頁，共35頁?？鼓[瘤藥物—激素類雌激素受體拮抗劑：TAM，法樂通芳香化酶抑制劑：蘭特隆，瑞寧得，來曲唑促性腺激素釋放激素同類物：戈舍瑞林，亮丙瑞林孕激素類：甲羥孕酮，甲地孕酮雌激素類：雌激素第二十六頁，共35頁?；煹姆椒?根治性化療適用于化療可能治愈的腫瘤選用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案足療程，足劑量不要隨意延長化療間隔第二十七頁，共35頁?；煹姆椒?輔助性化療根治手術(shù)后用于消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，是根治性治療的一部分。術(shù)后盡早開始化療應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案乳腺癌，成骨肉瘤，結(jié)腸癌，兒童實(shí)體瘤等第二十八頁，共35頁?；煹姆椒?新輔助性化療手術(shù)或放射治療前的化療增加手術(shù)切除率，減少手術(shù)損傷，消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶，了解腫瘤對化療的反應(yīng)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案適于部分頭頸癌，非小細(xì)胞肺癌，骨肉瘤第二十九頁，共35頁?；煹姆椒?姑息性化療晚期癌癥病人減輕癥狀，延長生存，提高生存質(zhì)量非根治性治療，注意權(quán)衡化療利弊非小細(xì)胞肺癌，胃癌，肝癌，結(jié)直腸癌，腎癌，惡黑，胰腺癌等第三十頁，共35頁?；煵涣挤磻?yīng)骨髓抑制消化道反應(yīng)心臟毒性肝腎毒性神經(jīng)毒性皮膚毛發(fā)第二癌不育生長發(fā)育障礙或遲緩第三十一頁，共35頁。化療不良反應(yīng)-骨髓抑制血WBC的下降：感染，抗菌治療，G-CSF的應(yīng)用血RBC的下降：貧血，輸注RBC，Epo的應(yīng)用血小板下降：出血