腫瘤標(biāo)志物與PCT應(yīng)用2016年0304

腫瘤（tumor）是人體器官組織的細(xì)胞在外來和內(nèi)在的有害因素長(zhǎng)期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。腫瘤分類：良性腫瘤（benigntumor）

惡性腫瘤（malignanttumor）腫瘤的概念第一頁，共141頁。腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素環(huán)境因素：化學(xué)因素：烷化劑等物理因素：輻射等生物因素：病毒等遺傳因素：遺傳性腫瘤：遺傳性或家族性腫瘤綜合征腫瘤遺傳易感性第二頁，共141頁。第三頁，共141頁。腫瘤流行病學(xué)肺癌胃癌肝癌結(jié)直腸癌食道癌乳腺癌子宮體癌腎癌胰腺癌腦癌，神經(jīng)系統(tǒng)癌宮頸癌膀胱癌膽囊癌前列腺癌甲狀腺癌非霍奇金淋巴瘤卵巢癌鼻咽癌唇、口腔癌第四頁，共141頁。2012年中國男性腫瘤發(fā)病率/死亡率排序單位:1/105Source:1.2012中國腫瘤登記年報(bào)/赫捷，陳萬青主編，

全國腫瘤防治研究辦公室中國男性:發(fā)病率第一,死亡率第一第五頁，共141頁。2012年中國女性腫瘤發(fā)病率/死亡率排序Source:1.2012中國腫瘤登記年報(bào)/赫捷，陳萬青主編，

全國腫瘤防治研究辦公室中國女性:發(fā)病率第二,死亡率第一單位:1/105第六頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的概念腫瘤標(biāo)志物（tumormarker,TM）是指由腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或由非腫瘤細(xì)胞經(jīng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)后而合成的物質(zhì)。

檢測(cè)標(biāo)本：體液標(biāo)志物：血液、尿液等細(xì)胞標(biāo)志物：腫瘤細(xì)胞第七頁，共141頁。腫瘤的發(fā)展腫瘤易患基因中間/終點(diǎn)標(biāo)志物早期診斷的終點(diǎn)標(biāo)志物分子腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物治療監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物正常組織/生殖細(xì)胞改變BRCA基因突變與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因腫瘤的體積(細(xì)胞數(shù))104108腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出臨床癥狀原位癌惡性表型癌前病變可作為腫瘤標(biāo)志物的血清蛋白：

PSA,CEA,AFP,…全身基因突變:p53人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)發(fā)展進(jìn)展增殖播散治療復(fù)發(fā)啟動(dòng)經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物第八頁，共141頁。第九頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的發(fā)展是指在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖過程中由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和/或升高的反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）多胺及癌基因產(chǎn)物等。主要存在于血清和其他體液中，或細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面?？捎蒙蛎庖邔W(xué)及分子生物等方法進(jìn)行測(cè)定。對(duì)腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定的價(jià)值。第十頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的分類根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的特異性，可將其分為兩類：（1）腫瘤特異性標(biāo)志物(specifictumormarkers)（2）腫瘤非特異性標(biāo)志物(nonspecifictumormarkers)第十一頁，共141頁。根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的化學(xué)特性①胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物；②糖類抗原腫瘤標(biāo)志物；③激素類腫瘤標(biāo)志物；④受體類腫瘤標(biāo)志物；⑤蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物；⑥酶類腫瘤標(biāo)志物；⑦基因類腫瘤標(biāo)志物。第十二頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法1.生物化學(xué)方法:酶法、比色法、熒光法、

配體-受體結(jié)合法等免疫學(xué)方法：酶免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法（RIA）、化學(xué)發(fā)光法(CLIA)、電化學(xué)發(fā)光法(ECLIA)、免疫放射分析法（IRMA）、免疫組織化學(xué)法（IHC）等分子生物學(xué)方法：基因突變檢測(cè)、熒光原位雜交（FISH）等第十三頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)影響因素1.樣品的影響2.藥物的影響3.人抗鼠抗體（humananti-mouseantibodies，HAMA）問題4.高濃度的鉤狀效應(yīng)(hookeffect)第十四頁，共141頁。①腫瘤的大小、細(xì)胞數(shù)的多少、腫瘤的擴(kuò)散及分級(jí)②腫瘤標(biāo)志物的合成速度及釋放速度；③腫瘤血液供應(yīng)狀況；④腫瘤的壞死的程度；⑤腫瘤標(biāo)志物的分解速度；⑥抗體復(fù)合物形成的影響；

⑦年齡的影響。影響腫瘤標(biāo)志物濃度的生物學(xué)因素第十五頁，共141頁。

腫瘤標(biāo)志物的臨床意義

1.用于高危人群惡性腫瘤的篩查2.用于腫瘤的輔助診斷和鑒別診斷3.用于腫瘤的預(yù)后判斷4.用于腫瘤的療效判斷和治療監(jiān)測(cè)5.評(píng)估治療方案第十六頁，共141頁。甲胎蛋白-AFP

肝癌首選腫瘤標(biāo)志物胎兒發(fā)育期由卵黃囊和肝細(xì)胞合成的糖蛋白發(fā)生于妊娠12個(gè)周，出生后下降，幾個(gè)月-1年內(nèi)降至正常水平溯源性：IRPWHO參考標(biāo)準(zhǔn)72/225檢測(cè)范圍：0.605-1210ng/mL常見的腫瘤標(biāo)志物及其應(yīng)用評(píng)價(jià)第十七頁，共141頁。AFP檢測(cè)的臨床意義原發(fā)肝癌70-95%AFP>400ng/ml病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP<400ng/ml消化道腫瘤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移者AFP可升高，但升高水平不及原發(fā)性肝癌患者非精原胚胎細(xì)胞腫瘤晚期患者的AFP水平顯著增高婦女血清AFP升高提示胎兒脊柱斷裂、無腦癥或多胎，婦女血清AFP水平較低（結(jié)合孕婦年齡）提示未出生的嬰兒有Down‘s綜合癥的危險(xiǎn)性第十八頁，共141頁?！驹u(píng)價(jià)】1.AFP濃度和肝癌大小有關(guān)；2.AFP假陽性的情況主要見于良性肝病；3.AFP和hCG結(jié)合用于為精原細(xì)胞瘤分型和分期。第十九頁，共141頁。AFP異質(zhì)體L3AFP異質(zhì)體(AFPvariant)：是指氨基酸序列相同而糖鏈結(jié)構(gòu)不同的AFP。亞型分類：AFPL1、L2、L3三種亞型（扁豆凝集素）AFPC1、C2兩種亞型（刀豆凝集素）AFPP1、P2、P3、P4、P5五種亞型

（云豆凝集素）第二十頁，共141頁?！緳z測(cè)方法】

免疫熒光液相結(jié)合分析（Immunofluorescentliquid-phasebindingassay），可同時(shí)檢測(cè)AFP和AFP-L3，再計(jì)算AFP-L3占總AFP的百分比?！緟⒖紖^(qū)間】血清0.5%～9.9%?！九R床意義】1.AFP-L3可用于鑒別AFP陽性的良、惡性肝??；2.原發(fā)性肝細(xì)胞癌的早期診斷。第二十一頁，共141頁。癌胚抗原-CEA

結(jié)直腸癌首選腫瘤標(biāo)志物CEA是一種單體糖蛋白，CEA主要來源于胎兒的

胃腸和血液，正常成人的血液中很難檢測(cè)出CEA

第二十二頁，共141頁。CEA的臨床意義CEA作用廣譜，消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、泌尿系腫瘤有不同程度的升高，主要應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的監(jiān)測(cè)和隨訪與腫瘤的分期相關(guān)，分期越晚CEA水平越高腫瘤的體積越大，CEA水平越高發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，CEA水平越高腺癌最敏感，其次是鱗癌和低分化癌正常人吸煙者CEA升高肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎等良性病CEA可升高癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高第二十三頁，共141頁。CEA的優(yōu)勢(shì)與局限性

結(jié)直腸癌首選的腫瘤標(biāo)志物優(yōu)勢(shì)：CEA是對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后評(píng)估、術(shù)后監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估的首選指標(biāo)，配合隱血檢查，可對(duì)50歲以上無臨床癥狀高危人群進(jìn)行篩查局限性：只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對(duì)多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助

CEA組織特異性不高第二十四頁，共141頁。糖類抗原腫瘤標(biāo)志物糖類抗原(carbohydrateantigen,CA)：

①高分子粘蛋白抗原：主要包括CA125、CAl5–3、CA549、CA27–29等②血型類抗原：包括CAl9–9、CAl9-5、CA50、CA72–4、CA242等。糖類抗原的檢測(cè)方法：化學(xué)發(fā)光法(CLIA)、電化學(xué)發(fā)光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、免疫放射分析法（IRMA）等。目前常用的是ELISA和CLIA。第二十五頁，共141頁。（一）糖類抗原125

（carbohydrateantigen125，CA125）【參考區(qū)間】血清＜35kU/L。【臨床意義】1.卵巢癌病人血清CA125水平明顯升高，檢出率可達(dá)70%～90%；2.其它非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大腸癌；3.非惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高。第二十六頁，共141頁。CA125

卵巢癌腫瘤標(biāo)志物CA125是高分子量（200000D）的糖蛋白存在于胎兒的體腔上皮來源的組織中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人輸卵管、子宮內(nèi)膜和子宮頸內(nèi)膜均有表達(dá)第二十七頁，共141頁。CA125臨床意義卵巢癌血清CA125升高，診斷的靈敏度為79%（特異性82%）治療有效的患者CA125下降，復(fù)發(fā)CA125升高先于臨床癥狀的出現(xiàn)，CA125是判斷卵巢癌療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如生殖系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、肺癌、

乳腺癌等（廣譜）良性婦科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但陽性率較低早期妊娠，CA125也有升高第二十八頁，共141頁?！驹u(píng)價(jià)】1.CA125首選用于協(xié)助診斷卵巢癌、估計(jì)療效和監(jiān)測(cè)病程，亦可作為CA19-9之后胰腺癌診斷的次選標(biāo)志物2.卵巢上皮癌的術(shù)前CA125水平與預(yù)后明顯相關(guān)3.本項(xiàng)目不宜用作卵巢癌的篩查，也無早期診斷價(jià)值。第二十九頁，共141頁。CA15-3乳腺癌首選腫瘤標(biāo)志物分子量為400KD的上皮粘蛋白主要來源于腺體細(xì)胞臨床意義：乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3適用于乳腺癌的輔助診斷，連續(xù)檢測(cè)可用于II期和III期乳腺癌腫瘤復(fù)發(fā)的早期診斷，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效監(jiān)測(cè)第三十頁，共141頁。CA15-3的臨床意義其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如肺癌、消化道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤等肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般<10%某些子宮內(nèi)膜癌患者的CA15-3升高，提示預(yù)后不佳，特別是血清CA15-3和CA125同時(shí)增高第三十一頁，共141頁。【評(píng)價(jià)】1.CA15-3是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病程監(jiān)測(cè)的有價(jià)值的指標(biāo)2.CA15-3對(duì)乳腺癌的臨床靈敏度與腫瘤的臨床分期、腫瘤大小有關(guān)3.CA15-3對(duì)蛋白酶和神經(jīng)酰胺酶很敏感，因此血清標(biāo)本應(yīng)避免微生物的污染，以免影響測(cè)定結(jié)果第三十二頁，共141頁。CA19-9胰腺癌首選腫瘤標(biāo)志物是分子量10，000道爾頓的糖脂，胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織表達(dá)，成年人肺、肝臟、胰

腺等組織也有低濃度的表達(dá)檢測(cè)患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，監(jiān)測(cè)病情變化和復(fù)發(fā)第三十三頁，共141頁。CA19-9臨床意義胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達(dá)75%，是重要的輔助診斷指標(biāo)胃癌的陽性率50%，結(jié)/直腸癌的陽性率60%，肝癌的陽性率65%其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等第三十四頁，共141頁。【評(píng)價(jià)】1.CA19-9是既無腫瘤特異性又無器官特異性的抗原。它主要用于胰腺、肝膽和胃癌患者的診斷、治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷；2.在胰腺癌中，CA19-9濃度升高的程度和發(fā)生率與腫瘤位置、腫瘤范圍有關(guān)，與是否轉(zhuǎn)移有關(guān)，但與組織學(xué)分型無關(guān)。第三十五頁，共141頁。CA72-4胃癌首選腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)于1981年，高分子量的粘蛋白參考值：<2.5U/ml臨床意義：診斷胃癌的靈敏度為28-80%（特異性95%），CA72-4升高程度與胃癌的分期有關(guān)，手術(shù)完全切除可迅速下降至正常值，復(fù)發(fā)的病例CA72-4的升高先于臨床診斷，還可用于胃癌的預(yù)后評(píng)估第三十六頁，共141頁。CA72-4臨床意義對(duì)粘液性卵巢癌診斷靈敏度高于CA125，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵巢癌的治療效果結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率第三十七頁，共141頁?！驹u(píng)價(jià)】1.CA72-4是監(jiān)測(cè)胃癌患者病程和療效的首選腫瘤標(biāo)志物，靈敏度優(yōu)于CA19-9和CEA，若三者聯(lián)合檢測(cè)效果更好；2.作為CA125之后的次選標(biāo)志物，對(duì)于卵巢癌有較高的臨床靈敏度；3.相對(duì)于CEA和CA19-9，CA72-4在良性疾病中有較高的臨床特異性。第三十八頁，共141頁。神經(jīng)元特異性烯醇化酶-NSE

小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物分子量為80KD的蛋白酶，主要來源于神經(jīng)細(xì)胞核,神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,以及這些細(xì)胞引發(fā)的腫瘤細(xì)胞中NSE是檢測(cè)小細(xì)胞肺癌的首選的腫瘤標(biāo)志物NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物第三十九頁，共141頁。NSE臨床意義小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測(cè)療效和腫瘤的復(fù)發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測(cè)病情變化、療效、復(fù)發(fā)等，NSE對(duì)兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90％神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NSE升高，如嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細(xì)胞瘤等精原細(xì)胞瘤的診斷，與疾病的臨床分期相關(guān)第四十頁，共141頁。細(xì)胞角蛋白片段19—CYFRA21-1

非小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物血清CYFRA21-1是指細(xì)胞角蛋白片段19，角蛋白是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一種中間絲狀物，分子量為30KD良好的組織特異性，是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）首選腫瘤標(biāo)志物第四十一頁，共141頁。CYFRA21-1臨床意義非小細(xì)胞肺癌的診斷和鑒別診斷，與腫瘤的病理組織分型和TNM分期相關(guān)對(duì)手術(shù)、化療和放療的治療的效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，初始血清高水平顯示預(yù)后不良檢測(cè)橫紋肌浸潤(rùn)性膀胱癌的病程第四十二頁，共141頁。前列腺特異性抗原-PSA前列腺癌首選腫瘤標(biāo)志物PSA存在于前列腺上皮細(xì)胞的胞漿中，具有組織特異性PSA的水平與年齡相關(guān)，年齡越大，PSA水平越高第四十三頁，共141頁。PSA臨床意義PSA是目前廣泛應(yīng)用于前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產(chǎn)生，是組織特異性抗原PSA聯(lián)合直腸指診可以對(duì)高危人群（家族史和年齡大于50歲）進(jìn)行篩查PSA的水平與年齡和前列腺癌的分期呈正相關(guān)監(jiān)測(cè)前列腺癌治療的療效和腫瘤的復(fù)發(fā)第四十四頁，共141頁。游離的前列腺特異性抗原-fPSA血清中游離的PSA單獨(dú)檢測(cè)fPSA對(duì)于診斷

前列腺癌意義較小當(dāng)PSA小于10ng/ml時(shí)，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的診斷的特異度前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者第四十五頁，共141頁。S100黑色素瘤首選腫瘤標(biāo)志物S100蛋白分子量為10.5KD的鈣結(jié)合蛋白S100A1和S100B是最先發(fā)現(xiàn)的成員。由中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞和其他一些組織也有表達(dá)第四十六頁，共141頁。S100臨床意義惡性黑色素瘤患者，特別是II、III和IV期的患者，血清S100濃度的升高提示疾病的進(jìn)展，連續(xù)檢測(cè)有助于療效的評(píng)估多種類型的大腦損傷，腦脊液中S100的濃度會(huì)升高，并能釋放到血中，多種疾病導(dǎo)致的腦損傷，如腦外傷、中風(fēng)和腦腫瘤的患者血清中能檢測(cè)出S100第四十七頁，共141頁。人附睪蛋白-HE4卵巢癌標(biāo)志物HE4最早在附睪的上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，后證實(shí)在正常卵巢、上呼吸道和胰腺也有低表達(dá)第四十八頁，共141頁。HE4臨床意義CA125的檢測(cè)是NACB推薦的卵巢癌診斷的首選指標(biāo)。HE4結(jié)合CA125增加診斷卵巢癌敏感性，提高對(duì)早期卵巢癌檢測(cè)能力HE4和CA125雙標(biāo)志物檢測(cè)鑒別診斷骨盆腔腫塊的良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變卵巢癌管理，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)第四十九頁，共141頁。胃泌素釋放肽前體-ProGRP肺癌神經(jīng)內(nèi)分泌組織異常分化所導(dǎo)致，外周循環(huán)中ProGRP的正常上限為50pg/ml血清ProGRP水平與肺癌的病理類型有著相關(guān)性，小細(xì)胞肺癌（SCLC）比非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）具有更高的水平，ProGRP對(duì)小細(xì)胞肺癌有較高的敏感性ProGRP結(jié)合NSE對(duì)SCLC治療進(jìn)行療效的監(jiān)測(cè)第五十頁，共141頁。ProGRP意義可用于SCLC的診斷,早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)部分慢性腎功能衰竭患者血清ProGRP也可升高，故臨床檢測(cè)時(shí)宜同時(shí)檢查患者的腎功能第五十一頁，共141頁。降鈣素（Calcitonin）甲狀腺髓樣癌來源：甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生，調(diào)節(jié)鈣磷平衡，具有拮抗甲狀旁腺激素的功能。高血鈣、胃腸激素和五肽促胃酸激素可刺激降鈣素的釋放第五十二頁，共141頁。降鈣素臨床意義甲狀腺C細(xì)胞癌的篩查甲狀腺C細(xì)胞癌的早期診斷甲狀腺C細(xì)胞癌的治療監(jiān)測(cè)甲狀腺C細(xì)胞癌早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)甲狀腺C細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)估第五十三頁，共141頁。腫瘤類型主要標(biāo)志物次要標(biāo)志物肝癌胃癌胰腺癌結(jié)腸直腸癌肺癌乳腺癌前列腺癌卵巢癌睪丸腫瘤宮頸癌膀胱癌骨髓瘤黑色素瘤AFPCA72-4CA19-9CEANSE、ProGRPCYFRA21-1CA15-3PSACA125、HE4AFP、HCGSCCCYFRA本-周蛋白、β2-MGS100CEACEA、CA19-9CEACA19-9CEA、SCC、TPACEA、CA125fPSAAFP、CEA、HCG、CA72-4LDHCA125、CEA、CYFRACEA腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)21-1（尿）21-1第五十四頁，共141頁。標(biāo)志物篩查診斷預(yù)后療效監(jiān)測(cè)隨訪CEA甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌結(jié)腸/胃/乳腺癌結(jié)腸/乳腺/肺/甲狀腺髓樣癌結(jié)腸/乳腺/肺/甲狀腺髓樣癌AFP肝癌肝癌/生殖細(xì)胞腫瘤生殖細(xì)胞腫瘤肝癌/生殖細(xì)胞腫瘤肝癌/生殖細(xì)胞腫瘤CA19-9胰腺癌胃/結(jié)腸癌胰腺癌胰腺癌CA72-4胃癌,卵巢癌（粘液性）胃癌，卵巢癌（粘液性）CA15-3乳腺癌乳腺癌乳腺癌CA125卵巢癌卵巢癌卵巢癌/乳腺癌卵巢癌/乳腺癌CYFRA21-1NSCLCNSCLCNSCLC/膀胱癌NSCLC/膀胱癌SCCNSCLC（鱗癌）宮頸/頭頸部腫瘤宮頸/頭頸部腫瘤NSESCLCSCLCSCLC/APUD/神經(jīng)母細(xì)胞瘤SCLC/APUD/神經(jīng)母細(xì)胞瘤ProGRPSCLCSCLCSCLCSCLCHer2-neu乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌HE4卵巢癌卵巢癌卵巢癌HCG生殖細(xì)胞腫瘤（高危）生殖細(xì)胞/滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤生殖細(xì)胞/滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤生殖細(xì)胞/滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤生殖細(xì)胞/滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤PSA前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌HTG甲狀腺癌（分化型）甲狀腺癌（分化型）Calcitonin甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌S100惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤常用腫瘤標(biāo)志物與臨床意義第五十五頁，共141頁。理想腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)

1.特異度：100％即在已知非腫瘤人群中真陰性率為100％。2.靈敏度：100％即在已知腫瘤人群中真陽性率為100％。3.器官特異性：標(biāo)志物反映一種器官病變。4.與腫瘤大小或分期有關(guān)：即與腫瘤大小呈正相關(guān)。5.能進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)：濃度與療效相關(guān)。6.與預(yù)后有關(guān)：即TM濃度越高，預(yù)后越差。

但迄今為止，尚無一種理想的TM。第五十六頁，共141頁。健康個(gè)體腫瘤患者敏感性100%特異性100%理想的腫瘤標(biāo)志物第五十七頁，共141頁。特異性95%敏感性30-60%健康個(gè)體腫瘤患者Cutoff?現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物第五十八頁，共141頁。特異性升高敏感性升高良性疾病健康個(gè)體腫瘤患者現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物第五十九頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測(cè)隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移預(yù)后第六十頁，共141頁。腫瘤診斷的輔助指標(biāo)

腫瘤標(biāo)志物升高早于臨床檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物(無形的腫瘤)Tumormass1μg1031mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012臨床可檢測(cè)的腫瘤腫瘤增長(zhǎng)TumorcellsLeadtime第六十一頁，共141頁。國家衛(wèi)計(jì)委組織專家聯(lián)合多學(xué)科修訂2014年版

《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》Source：原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2014年版），支修益，吳一龍等，2014門診擬診肺癌患者繼續(xù)隨訪影像學(xué)檢查明確診斷與TNM分期可切除性評(píng)估可切除不可切除組織病理學(xué)檢查排除診斷隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以手術(shù)為主的綜合治療以放化療為主的綜合治療肺癌相關(guān)標(biāo)記物檢新：腫瘤標(biāo)志物在治療決策中的使用新：腫瘤標(biāo)志物在治療決策中的使用第六十二頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤的早期診斷PSA大于50歲的男性-聯(lián)合直腸指診（DRE)AFP肝癌高危人群AFP和HCG生殖細(xì)胞腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)人群TG和降鈣素甲狀腺癌的診斷第六十三頁，共141頁。臨床病例討論167歲男性患者,便秘,便血腫瘤標(biāo)志物值單位參考值健康人平均值單位CEA8.0ng/ml<3.01.0ng/mlCYFRA21-12.1ng/ml<3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml<12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml<3010pg/mlCA19-938U/ml<373.1U/mlCA15-313.0U/ml<2813.6U/mlCA12510.4U/ml<3513.9U/mlCA72-41.7U/ml<3.01.5U/mlAFP2.5ng/ml<156.0ng/mlS1000.05ng/ml<0.20.04ng/mlPSA1.9ng/ml<4.00.7ng/mlSHoldenrieder,PStieber,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009第六十四頁，共141頁。臨床病例討論267歲男性患者,便秘,便血腫瘤標(biāo)志物值單位參考值健康人平均值單位CEA8.0ng/ml<3.01.0ng/mlCYFRA21-12.1ng/ml<3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml<12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml<3010pg/mlCA19-938U/ml<373.1U/mlCA15-313.0U/ml<2813.6U/mlCA12510.4U/ml<3513.9U/mlCA72-41.7U/ml<3.01.5U/mlAFP2.5ng/ml<156.0ng/mlS1000.05ng/ml<0.20.04ng/mlPSA1.9ng/ml<4.00.7ng/mlSHoldenrieder,PStieber,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009結(jié)直腸癌CEA癌胚抗原第六十五頁，共141頁。100806040200100806040200Sensitivity[%]Specificity[%]CEA與CA19-9的ROC曲線下面積

良性胃腸疾病vs.結(jié)直腸癌PetraStieber,Inst.f.Klin.Chemie,KlinikumderUniversit?tMünchen-Gro?hadern-,10/2006第六十六頁，共141頁。67歲男性患者,腹痛腫瘤標(biāo)志物值單位參考值健康人平均值單位CEA2.0ng/ml<3.01.0ng/mlCYFRA21-14.1ng/ml<3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml<12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml<3010pg/mlCA19-914338U/ml<373.1U/mlCA15-312.0U/ml<2813.6U/mlCA12517.4U/ml<3513.9U/mlCA72-41.8U/ml<3.01.5U/mlAFP12.5ng/ml<156.0ng/mlS1000.05ng/ml<0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml<4.00.7ng/ml臨床病例討論2SHoldenrieder,PStieber,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009第六十七頁，共141頁。67歲男性患者,腹痛腫瘤標(biāo)志物值單位參考值健康人平均值單位CEA2.0ng/ml<3.01.0ng/mlCYFRA21-14.1ng/ml<3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml<12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml<3010pg/mlCA19-914338U/ml<373.1U/mlCA15-312.0U/ml<2813.6U/mlCA12517.4U/ml<3513.9U/mlCA72-41.8U/ml<3.01.5U/mlAFP12.5ng/ml<156.0ng/mlS1000.05ng/ml<0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml<4.00.7ng/ml臨床病例討論3SHoldenrieder,PStieber,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009胰腺癌CA19-9第六十八頁，共141頁。CEA與CA19-9的ROC曲線下面積

良性胃腸疾病vs.胰腺癌100806040200100806040200Sensitivity[%]Specifcity[%]PetraStieber,Inst.f.Klin.Chemie,KlinikumderUniversit?tMünchen-Gro?hadern-,10/2006第六十九頁，共141頁。66歲慢性肝炎患者，肝部腫塊腫瘤標(biāo)志物值單位參考值健康人平均值單位CEA1.0ng/ml<3.01.0ng/mlCYFRA21-12.2ng/ml<3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml<12.56.9ng/mlProGRP12pg/ml<3010pg/mlCA19-967.5U/ml<373.1U/mlCA15-311.0U/ml<2813.6U/mlCA12515.4U/ml<3513.9U/mlCA72-40.7U/ml<3.01.5U/mlAFP695ng/ml<156.0ng/mlS1000.03ng/ml<0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml<4.00.7ng/ml臨床病例討論4SHoldenrieder,PStieber,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009第七十頁，共141頁。66歲慢性肝炎患者，肝部腫塊腫瘤標(biāo)志物值單位參考值健康人平均值單位CEA1.0ng/ml<3.01.0ng/mlCYFRA21-12.2ng/ml<3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml<12.56.9ng/mlProGRP12pg/ml<3010pg/mlCA19-967.5U/ml<373.1U/mlCA15-311.0U/ml<2813.6U/mlCA12515.4U/ml<3513.9U/mlCA72-40.7U/ml<3.01.5U/mlAFP695ng/ml<156.0ng/mlS1000.03ng/ml<0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml<4.00.7ng/ml臨床病例討論3SHoldenrieder,PStieber,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009肝細(xì)胞癌AFP第七十一頁，共141頁。AFP和CEA肝惡性疾病水平的變化AFPCEASensitivity[%]HCC肝轉(zhuǎn)移癌PetraStieber,Inst.f.Klin.Chemie,KlinikumderUniversit?tMünchen-Gro?hadern-,10/2006第七十二頁，共141頁。腫瘤診斷特異性>99%CEA: >20ng/mlCA19-9: >1000U/mlAFP: >1000ng/mlCA125: >1000U/mlCA15-3: >100U/mlCA72-4: >100U/mlCYFRA21-1: >20ng/mlSCC: >10ng/mlNSE: >50ng/mlProGRP: >200pg/mlS100: >1ng/mlPSA: >50ng/ml

PetraStieber,Inst.f.Klin.Chemie,KlinikumderUniversit?tMünchen-Gro?hadern-,10/2006第七十三頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測(cè)隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移預(yù)后第七十四頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用

腫瘤的診斷與鑒別診斷PSA大于50歲的男性-聯(lián)合直腸指診（DRE)CYFRA21-1高水平提示肺癌NSE和proGRP分型不明確的肺癌ProGRP或NSE水平極高提示小細(xì)胞肺癌.AFP如果組織分型不能確定，AFP水平極高

提示按照肝細(xì)胞癌治療CA15-3存在轉(zhuǎn)移瘤（腺癌），原發(fā)灶不明，CA15-3高水平提示轉(zhuǎn)移性乳腺癌CA19-9胰腺癌的鑒別診斷CA19-9>10000U/mL提示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移CA125/HE4一線治療后的卵巢癌殘留病灶或復(fù)發(fā)患者，應(yīng)開始二線治療

絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性盆腔腫塊的惡性程度的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第七十五頁，共141頁。Sensitivity[%]Specificity95%腫瘤標(biāo)志物診斷與鑒別診斷

以肺癌腫瘤標(biāo)志物為例肺癌患者n=1294第七十六頁，共141頁。Sensitivity[%]Specificity95%NSCLC肺癌患者n=1089腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

組織分型-NSCLC第七十七頁，共141頁。Sensitivity[%]Specificity95%肺腺癌患者

n=413腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

組織分型-肺腺癌第七十八頁，共141頁。Sensitivity[%]Specificity95%PStieber,SHoldenrieder,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009肺鱗癌患者

n=413腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

組織分型-肺鱗癌第七十九頁，共141頁。Sensitivity[%]Specificity95%SCLC患者n=134腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

組織分型-SCLC第八十頁，共141頁。Specificity[%]Sensitivity[%]100806040200腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

良性疾病VS.NSCLC第八十一頁，共141頁。Specificity[%]Sensitivity[%]100806040200PStieber,SHoldenrieder,KlinikumderUniversit?tMünchen,2009腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

良性疾病VS.SCLC第八十二頁，共141頁。Sensitivity[%]ofCYFRA21-1,CEA,NSE,ProGRPinLungCancer(Specificity95%)MarkerallLu-CaNSCLCSCLCSquamCellCAAdenoCellCALargeCellCACYFRA21-1404334532248CEA252523163322NSE322645331535ProGRP21347540ProGRPorNSE382762331935ProGRPorCYFRA21-1502861542648ProGRPorCEA352651163521NSEorCYFRA21-1464547582648CEAorCYFRA21-1475743664458CEAorNSE423851353533腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腫瘤的鑒別診斷更有效!腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷

2006版NACB指南推薦第八十三頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用

篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測(cè)隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移預(yù)后第八十四頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用

腫瘤治療的監(jiān)測(cè)初始治療前即開始治療的監(jiān)測(cè)

腫瘤標(biāo)志物的連續(xù)監(jiān)測(cè)

采用同種試劑檢測(cè)的結(jié)果才具有可比性

一旦更換試劑，需要進(jìn)行平行試驗(yàn)評(píng)估

腫瘤標(biāo)志物水平下降

與半衰期有關(guān)

手術(shù)或治療有效腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)

初治完成后的檢測(cè)是必須的（對(duì)照水平）

不管患者腫瘤標(biāo)志物的初始水平在正常范圍之內(nèi)或高于正常值個(gè)體患者的基線值

后續(xù)隨訪的基礎(chǔ)第八十五頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測(cè)隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移預(yù)后第八十六頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用

患者隨訪和復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)注意:

對(duì)于個(gè)體患者，如果腫瘤標(biāo)志物水平在正常范圍之內(nèi)，也未必提示正常腫瘤標(biāo)志物的水平再次升高/

腫瘤標(biāo)志物升高的速度

高度提示腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

連續(xù)動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)以個(gè)體患者的基線水平為基礎(chǔ)，可避免假陽性和假陰性的出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值

腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的早期監(jiān)測(cè)不依賴原發(fā)腫瘤標(biāo)志物的釋放!與基線值相比，如出現(xiàn)100%的增長(zhǎng)，具有100%的特異性腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)

增加腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值* Stieberetal,Tumormarkersinmetastaticbreastcancer:Hightumorspecificitywithinthereferencerange.JClinOncol,2006ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI.Vol24,No.18S(June20Supplement):1055第八十七頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測(cè)隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移預(yù)后第八十八頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用

預(yù)后評(píng)估腫瘤發(fā)生部位腫瘤分期(無-,局部的–遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)腫瘤分級(jí)治療前后腫瘤標(biāo)志物的水平

腫瘤標(biāo)志物的高水平提示腫瘤晚期，預(yù)后不良

正?；蜉p微升高提示無疾病復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)，生存期長(zhǎng)有效治療后無疾病復(fù)發(fā)時(shí)間的預(yù)后指標(biāo)第八十九頁，共141頁。學(xué)術(shù)組織

ASCO,NACB,EGTMASCO: AmericanSocietyofClinicalOncology

美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)NACB: TheNationalAcademyofClinicalBiochemistryoftheAmericanAssociationofClinicalChemistry美國臨床生化協(xié)會(huì)EGTM: EuropeanGrouponTumorMarkers(EGTM)

歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組中國腫瘤標(biāo)志物專家組第九十頁，共141頁。TM臨床應(yīng)用的基本原則20121）TM對(duì)腫瘤的輔助診斷價(jià)值2）TM對(duì)高危人群進(jìn)行篩查時(shí)應(yīng)遵循的原則3）TM的器官定位價(jià)值4）TM在判斷腫瘤的大小和臨床分期的價(jià)值5）TM在腫瘤監(jiān)測(cè)中的價(jià)值6）TM濃度變化對(duì)腫瘤的療效判斷價(jià)值7）TM定期隨訪原則8）TM聯(lián)合檢測(cè)原則9）TM參考值的意義

第九十一頁，共141頁。第九十二頁，共141頁。腫瘤標(biāo)志物參考值范圍的意義每個(gè)腫瘤患者對(duì)于各種腫瘤標(biāo)志物都有各自的基礎(chǔ)水平患者經(jīng)過初次治療達(dá)到療效后的TM水平（個(gè)體參考水平）應(yīng)作為進(jìn)一步治療監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)水平特定患者TM水平對(duì)于其個(gè)體的參考值的動(dòng)態(tài)變化至關(guān)重要治療監(jiān)測(cè)時(shí)，腫瘤標(biāo)志物的水平與個(gè)體參考水平（而非參考范圍）之間的百分比變化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)更為準(zhǔn)確第九十三頁，共141頁。1肺腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(NSE\CEA\CyFRA211\proGRP)

2消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定（CEA\CA724\AFP\CA125）3乳腺腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(CEA\CA153)

4肝腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(AFP\CEA\CA199)5婦科腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(CA125\HE4\CA199\(CA724)\CEA\β-HCG\AFP)6前列腺腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(TPSA\FPSA)7生殖系統(tǒng)腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定(β-HCG\AFP\CA153)8腫瘤標(biāo)志物體檢套餐（男性）（AFP\CEA\CA199\CA724\PSA兩項(xiàng)\NSE\CyFRA211）9腫瘤標(biāo)志物體檢套餐（女性）（AFP\CEA\CA199\CA724\CA125\HE4\CA153\NSE\β-HCG）第九十四頁，共141頁。病例1

患者劉某，女，63歲無明顯誘因出現(xiàn)便血，表現(xiàn)為大便后暗紅色鮮血流出，無腹痛、腹瀉、發(fā)熱、惡心、嘔吐。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果顯示，升結(jié)腸靠近回盲部新生物，距肛65處結(jié)腸息肉，暫未取得活檢結(jié)果。查體：腹部飽滿，未見胃型腸型，無腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛，無反跳痛，肝膽，肝脾未觸及。神智清楚，皮膚鞏膜無染黃，全身淺表淋巴結(jié)未見腫大。輔助檢查：血糖、血脂均正常；肝功：除白蛋白輕度降低外，其余肝功指標(biāo)均正常，轉(zhuǎn)氨酶等血清酶均正常。兩對(duì)半：-+--+第九十五頁，共141頁。病例11、針對(duì)此患者進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)首選的指標(biāo)是什么？標(biāo)志物140112140217140303140407140505140712參考值CEA1.811.541.431.912.022.76<3.4ng/mlCEA/CA1992、此患者入院后檢測(cè)了一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，CEA結(jié)果為8.13ng/ml（正常參考值為<3.4ng/ml）,針對(duì)此結(jié)果應(yīng)該如何解釋？3、患者取得病理活檢結(jié)果為升結(jié)腸腺癌，增生性息肉。收入我院手術(shù)治療。手術(shù)后常規(guī)檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物可以選擇哪些？4、患者術(shù)后檢測(cè)了CEA，結(jié)果如下，對(duì)此結(jié)果如何解釋？6周后發(fā)復(fù)查，之后每三個(gè)月一次，堅(jiān)持三年第九十六頁，共141頁。病例2患者男，67歲，半年前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，不伴腹痛、嘔吐、腹瀉、黑便、消瘦等，未予治療。半月前體檢發(fā)現(xiàn)結(jié)腸新生物，肝臟占位。查體：腹部飽滿，未見胃型腸型，無腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛，無反跳痛，未觸及膽囊，肝脾未觸及，神智清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未見腫大。輔助檢查：學(xué)堂、血脂均正常；肝功：除白蛋白輕度降低外，其余肝功指標(biāo)均正常CT提示：肝臟變形，比例失調(diào)，有不均勻脂肪浸潤(rùn)表現(xiàn)，肝內(nèi)膽管未見擴(kuò)張，門靜脈顯示清楚，右葉見大小約6.6cm*6.1cm形態(tài)欠規(guī)則軟組織密度團(tuán)塊影，三期掃描未見明顯強(qiáng)化，均呈相對(duì)稍低密度，周圍實(shí)質(zhì)內(nèi)見數(shù)個(gè)小結(jié)節(jié)影，考慮腫瘤病變可能性大，結(jié)腸肝曲除管壁局限性不均勻增厚，管腔稍顯狹窄，相鄰結(jié)腸系膜見效淋巴結(jié)顯示，有占位性病變可能。腸鏡示：結(jié)腸新生物。超聲提示：脂肪肝，肝臟實(shí)性占位，膽囊壁稍毛糙，前列腺輕度增大，但管、胰腺、脾臟、腎臟、輸尿管未見明顯異常。第九十七頁，共141頁。病例21、針對(duì)此患者進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)首選的指標(biāo)是什么？腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)值參考值A(chǔ)FP1.74<8ng/mLCEA18.24<3.4ng/mLCA19-9143<22IU/mLCA12513.27<35IU/mL2、該患者進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物顯示如下，該如何解釋？CEA/CA199/AFP結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移第九十八頁，共141頁。病例3第九十九頁，共141頁。病例3第一百頁，共141頁。病例31、從以上病例摘要，該患者初步診斷為？依據(jù)？2、進(jìn)行治療效果監(jiān)測(cè)，應(yīng)選哪些指標(biāo)？3、患者無化療禁忌癥，于2014年3月8日和4月1日接受了兩個(gè)周期TEP方案化療（紫杉醇210mgd1+依托鉑苷100mgd1-5+順鉑50mgd1-3）。化療過程中患者一般情況良好，無明顯惡心嘔吐，腹瀉等不適。治療過程中定期檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平，結(jié)果如下，腫瘤標(biāo)志物連續(xù)監(jiān)測(cè)結(jié)果意義何在？腫瘤標(biāo)志物2014.3.52014.3.122014.3.312014.4.15參考值CYfra21-13.403.002.922.21<3ng/mlCEA10.826.98.915.31<3.4ng/mlNSE55.20125.4023.4216.42<15ng/mlProGRP162221.0101.062.10<50ng/ml第一百零一頁，共141頁。

降鈣素原（PCT）的合理應(yīng)用第一百零二頁，共141頁。膿毒癥：是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)

診斷上的困難：SIRS的表征非常不特異，很多非膿毒癥的病人也會(huì)出現(xiàn)該表征。膿毒癥：缺乏特異的臨床癥狀。微生物上對(duì)感染的檢測(cè)通常是陰性，或需要較長(zhǎng)時(shí)間才獲得結(jié)果。微生物培養(yǎng)時(shí)，不一定能反映全身炎癥的主體反應(yīng)或器官機(jī)能障礙的出現(xiàn)。過度使用抗生素，使用抗生素療程過長(zhǎng)后果：抗生素耐藥、醫(yī)院內(nèi)感染、病人住院時(shí)間延長(zhǎng)，抗生素成本增加第一百零三頁，共141頁。細(xì)菌感染/膿毒血癥:對(duì)臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)患者危急的生命狀態(tài)、適當(dāng)?shù)闹委煟股靥幏剑?、入院治療…急診科ICU 兒科/新生兒科呼吸科外科伴有危急臨床癥狀的危重患者、高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（時(shí)間壓力）、緊急的策略…不明原因的發(fā)熱往往作為主要的臨床癥狀、語言表達(dá)的欠缺，無法準(zhǔn)確描述機(jī)體狀態(tài)…微生物感染類型、嚴(yán)重程度、治療效果和策略的調(diào)整…手術(shù)后的頭號(hào)對(duì)手：感染；手術(shù)后常見的發(fā)熱，是機(jī)體本能的應(yīng)急反應(yīng)？還是真正由細(xì)菌感染引起的發(fā)熱？是否啟用抗生素？第一百零四頁，共141頁。細(xì)菌感染、病毒感染的鑒別診斷膿毒血癥的早期診斷、死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估細(xì)菌感染/膿毒血癥嚴(yán)重程度的判斷細(xì)菌感染/膿毒血癥治療效果監(jiān)測(cè)治療策略的調(diào)整（協(xié)助管理抗生素的使用）細(xì)菌感染/膿毒血癥:對(duì)臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)幾乎威脅所有臨床科室！第一百零五頁，共141頁。如何克服這些困難？有效指標(biāo)協(xié)助臨床判斷

提高臨床早期診斷膿毒癥的準(zhǔn)確性

更早作出適當(dāng)?shù)闹委煕Q定第一百零六頁，共141頁。PCT的發(fā)現(xiàn)：1993年，法國學(xué)者（AssicotM.）第一個(gè)發(fā)現(xiàn)PCT在嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)顯著升高，而在不是細(xì)菌感染時(shí)不升高或輕微升高，從而可以在臨床上鑒別細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染。第一百零七頁，共141頁。PCT結(jié)構(gòu)降鈣素原（PCT）是無激素活性的降鈣素前體（116aa;13KD），是11號(hào)染色體上（11p15,4)降鈣素Ⅰ基因（CALC-1)的表達(dá)產(chǎn)物。第一百零八頁，共141頁。PCT來源正常生理狀態(tài)下由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，但不釋放入血液，在健康人血中幾乎檢測(cè)不到。PCT的生成受到細(xì)菌毒素及多種炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其中細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)其產(chǎn)生的最主要的刺激因子。只要有細(xì)菌內(nèi)毒素釋放，血清PCT濃度就會(huì)升高。生理狀態(tài)：甲狀腺C細(xì)胞病理狀態(tài)：肺、肝、腎、脂肪、肌肉等多種器官的實(shí)質(zhì)組織細(xì)胞。第一百零九頁，共141頁。對(duì)照組：在不存在感染的情況下，甲狀腺外CALCI表達(dá)被抑制，而主要局限于甲狀腺和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞由一定程度的表達(dá)；膿毒癥組：在細(xì)菌感染時(shí)可誘導(dǎo)全身各種組織多種類型細(xì)胞CALCI表達(dá)的PCT連續(xù)性釋放。procalcitonin第一百一十頁，共141頁。PCT代謝2-3h開始升高，6-12h快速升高，24h達(dá)到峰值，2-3d正常；半衰期：25-30h，且不受腎功影響；血漿和血清中均易檢測(cè)，且在體內(nèi)外都很穩(wěn)定。在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化第一百一十一頁，共141頁。PCT檢測(cè)雙抗體夾心免疫發(fā)光法最常用樣本量：20ul血漿或血清孵育：半定量30min,定量2h靈敏度：0.1ng/ml第一百一十二頁，共141頁。PCT臨床意義不同人群血漿PCT的醫(yī)學(xué)決定水平對(duì)象PCT（ng/mL)健康人慢性炎癥反應(yīng)性和自身免疫性疾病病毒感染輕微至中度局部細(xì)菌感染嚴(yán)重細(xì)菌感染、濃度血癥、MODS＜0.1＜0.5＜0.5＜0.5大于0.5（常為10-100）GrammHJ,DollingerP,BeierW.Procalcitonin:anewmarkerofinflammationWirtsantwortLongitudinalstudieninpatientwithsepsisandperitonitis[J].ChiGastroeterol,1995,11:51-54升高的PCT水平

-系統(tǒng)性的反應(yīng)感染的狀況（可指示出機(jī)體感染是否得到控制）

-進(jìn)一步發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性較低的PCT水平

-非感染因素、或非細(xì)菌性感染因素導(dǎo)致

-細(xì)菌感染的早期階段第一百一十三頁，共141頁。膿毒血癥ACUTEORGANDYSFUNCTION(SevereSepsis)DEATHSEPSISACCP/SCCMConsensusConference1992

“SepsisistheSystemicInflammatoryResponsecausedbyaninfection”“膿毒癥：是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)”ACCP:AmericanCollegeofChestPhysicians

美國胸科學(xué)會(huì)

SCCM:SocietyofCriticalCareMedicine

危重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)Infection感染Sepsis膿毒癥

SIRS全身炎癥反應(yīng)綜合癥MediatorsToxinsM第一百一十四頁，共141頁。死亡率隨病程發(fā)展而增加Rangel-Fraustoetal,JAMA1995器官機(jī)能障礙數(shù)量:0to1 ~15%

2 33to50%

3或更多>70%Angus,Crit.CareMed.2001Moereretal.,Int.CareMed.2002病程的嚴(yán)重性SIRS膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥膿毒性休克死亡率早期ICU介入

改善生存機(jī)會(huì):

死亡率出現(xiàn)膿毒癥后到ICU 47.5%出現(xiàn)膿毒癥前到ICU 37.4%死亡率第一百一十五頁，共141頁。WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)Endotoxin：內(nèi)毒素IL-6：白介素-6IL-10：白介素-10TNF：腫瘤壞死因子Procalcitonin：降鈣素原MIF：巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子ProteinC：蛋白CsTREM-1：可溶性的髓系細(xì)胞觸發(fā)樣受體........可供選擇的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)第一百一十六頁，共141頁。Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.對(duì)膿毒血癥的診斷、預(yù)后及治療監(jiān)測(cè)各生物學(xué)指標(biāo)的評(píng)估性能診斷預(yù)后監(jiān)測(cè)第一百一十七頁，共141頁。PCT的濃度隨感染的擴(kuò)散和感染程度的

加重而升高NormalvaluesLocalinfectionsSystemicinfections(Sepsis)0.050.52510100PCT(100ng/mL）SeveresepsisSepticshocksClinicalcondition正常值膿毒性休克嚴(yán)重膿毒癥系統(tǒng)性感染（膿毒癥）局部感染第一百一十八頁，共141頁。PCT在膿毒血癥方面的臨床判斷全身細(xì)菌感染/膿毒癥的診斷

SIRS，膿毒癥，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是按照美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)/危癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)共同會(huì)議的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類的PCT<0.5ng/mL全身感染（膿毒癥）可能性不高可能為局部細(xì)菌感染發(fā)展為重度全身感染（嚴(yán)重膿毒癥）的風(fēng)險(xiǎn)很低。注意：PCT水平低于0.5ng/mL并不排除感染，因?yàn)榫植扛腥荆o全身感染跡象）時(shí)PCT水平可以很低而且如果PCT是在細(xì)菌感染后較早時(shí)間（通常<6小時(shí)）測(cè)定的，這些值可能仍很低。在這種情況下，應(yīng)在稍后的6-24小時(shí)內(nèi)重新測(cè)試PCT。PCT≥0.5ng/mL且<2ng/mL可能為全身感染（膿毒癥），但已知有其他條件也會(huì)導(dǎo)致PCT水平上升。*發(fā)展為重度全身感染（嚴(yán)重膿毒癥）的風(fēng)險(xiǎn)中等。該患者應(yīng)在6-24小時(shí)內(nèi)再測(cè)試PCT并進(jìn)行密切監(jiān)視。

PCT≥2ng/mL且<10ng/mL除非已知其他病因，否則可能為全身感染（膿毒癥）。發(fā)展為重度全身感染（嚴(yán)重膿毒癥）的風(fēng)險(xiǎn)很高。

PCT≥10ng/mL重要的全身炎癥反應(yīng)，幾乎無一例外的是因?yàn)榧?xì)菌膿毒癥或是膿毒性休克。極可能為嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克。

第一百一十九頁，共141頁。新生兒的PCT參考范圍

在剛出生的前兩天PCT值有一個(gè)生理學(xué)的增長(zhǎng)。因此，適用于早產(chǎn)兒和新生兒的參考范圍不同但是，在剛出生的48小時(shí)內(nèi)，患有早期膿毒癥的新生兒的PCT值也明顯高于健康的新生兒。

成年人的參考范圍從出生后3天起適用。出生后時(shí)間（以小時(shí)計(jì)）PCT[ng/mL]0-626-12812-181518-302130-361536-42842-482新生兒的正常范圍（覆蓋所有測(cè)量值的95％）膿毒癥新生兒

Vs健康的新生兒第一百二十頁，共141頁。PCT的臨床價(jià)值—鑒別診斷發(fā)熱原因待查細(xì)菌or病毒、自身免疫性、腫瘤ARDS(急性呼吸窘迫綜合癥）細(xì)菌性or非感染性腦膜炎細(xì)菌性or病毒性急性胰腺炎水腫型、無菌壞死性or感染壞死性移植術(shù)后細(xì)菌感染or排斥反應(yīng)第一百二十一頁，共141頁。PCT的臨床價(jià)值—臨床監(jiān)測(cè)大手術(shù)和嚴(yán)重創(chuàng)傷患者細(xì)菌感染并發(fā)癥監(jiān)測(cè)自身免疫性疾病和腫瘤患者細(xì)菌感染并發(fā)癥監(jiān)測(cè)其他：寄生蟲感染、ICU等。第一百二十二頁，共141頁。PCT的臨床價(jià)值—臨床監(jiān)測(cè)膿毒癥：PCT濃度升高提示預(yù)后不良MODS：PCT濃度持續(xù)升高暗示預(yù)后不良感染：抗感染治療有效，PCT幾天內(nèi)恢復(fù)正常。第一百二十三頁，共141頁。PCT與傳統(tǒng)炎性指標(biāo)的比較WBC計(jì)數(shù)：不同微生物感染時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以升高、降低甚至缺乏，尚有許多因素能夠影響WBC計(jì)數(shù)，缺乏敏感性和特異性ESR：可作為許多感染和非感染疾病診斷的輔助參考指標(biāo)，但無特異性，影響因素多CRP：是一種急性時(shí)相蛋白，多種感染及非感染因素均可引起CRP升高。炎癥發(fā)生12h后才能檢出。因此，CRP對(duì)細(xì)菌感染診斷準(zhǔn)確性較差I(lǐng)L6：一種前炎癥細(xì)胞因子，膿毒癥時(shí)IL6的水平可以診斷感染及判定預(yù)后，但其他非感染因素也會(huì)引起IL6的非特異性升高。第一百二十四頁，共141頁。PCT與其他炎癥反應(yīng)因子PCT比傳統(tǒng)的CRP、IL-6等炎性指標(biāo)有著更好的ROC曲線下分析，體現(xiàn)出更具優(yōu)勢(shì)的診斷靈敏度和