藥物性肝損傷診治現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

為避免藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致，建議采用國際共識意見規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liverinjury)。

相應(yīng)名詞：藥物性肝損害(DILI)藥物性肝病（DILD）藥物性肝炎（Drug-inducedhepatitis）中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組第一頁，共50頁。全國13個地區(qū)16個中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例。急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年齡平均45±16歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供關(guān)聯(lián)性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無關(guān)3.8%，無關(guān)1.3%?？菇Y(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。

許建明。醫(yī)師報2007年5月24日。藥物性肝損傷——就在我們身邊。第二頁，共50頁。第三頁，共50頁。

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨(dú)報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。R第四頁，共50頁。第五頁，共50頁。第六頁，共50頁。

現(xiàn)在認(rèn)為絕大多數(shù)第一相代謝由龐大的細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成第七頁，共50頁。

藥物脂溶性

水溶性第一相反應(yīng)P450，氧化、還原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；?、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄原形分子量〈300三相轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白現(xiàn)在認(rèn)為絕大多數(shù)第一相代謝由龐大的細(xì)胞色素P450(cytochrome

P450，

CYPs)酶系家族催化完成

藥物在肝內(nèi)的代謝第八頁，共50頁。常見損傷肝臟的中草藥（部分）

雷公藤、千里光、蒼耳子、何首烏、菊三七、艾葉、蓖麻子、一葉秋、油桐子、黑面葉、相思子、望江南子、野百合、魚藤、合歡皮、豬屎豆、苦楝子、苦楝皮、貫眾、鉤吻、及己、黃藥子、藤黃、大風(fēng)子、常山、薄荷、棉花子、喜樹、馬桑葉、冬青葉、地榆、小柴胡湯、麻黃、大白屈菜、金不換、鼠李糖、番瀉葉、芫花、萱草根、丁香、天花粉。雷公藤.jpg

何首烏.jpg

第九頁，共50頁。對任何出現(xiàn)黃疸或肝生化指標(biāo)異常者均應(yīng)仔細(xì)詢問其工作或生活中是否接觸過化學(xué)物質(zhì)，是否服用過處方藥或自己購買的非處方藥，是否服用過保健藥或中藥，這些非常重要。在應(yīng)用新藥物期間如出現(xiàn)異常的ALT升高，應(yīng)重點(diǎn)考慮藥物引起的反應(yīng)并馬上停藥，特別應(yīng)注意DILI可在用藥后5～90天出現(xiàn)首發(fā)癥狀。第十頁，共50頁。第十一頁，共50頁。第十二頁，共50頁。1.藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)①第十三頁，共50頁。②藥物性肝損傷的臨床類型⑴.急性藥物性肝損傷:世界衛(wèi)生組織所屬醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會認(rèn)為:當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上時，ALT/堿性磷酸酶(ALP)≥5，為“肝細(xì)胞性肝損傷”（HC）；ALT/ALP≤2，為“膽汁淤積性肝損傷”（CS）；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2~5之間，為混合性肝損傷（MXIED）。⑵.慢性藥物性肝損傷:我國臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。第十四頁，共50頁。③藥物性自身免疫性肝炎的特征第十五頁，共50頁。，第十六頁，共50頁。④藥物性脂肪肝第十七頁，共50頁。⑤肉芽腫性肝炎第十八頁，共50頁。⑥藥物引起的肝腫瘤病變釷第十九頁，共50頁。膽汁淤積：引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器損傷，或毛細(xì)膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導(dǎo)致膽汁淤積。第二十頁，共50頁。藥物性肝損害究竟有無特異性病理改變?

臨床醫(yī)師最感興趣的問題是,DILI有沒有特異性病理變化?回答是:沒有。

第二十一頁，共50頁。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2008年全年收治并確診為藥物性肝損傷的病例121例,所有病例均做過肝穿刺組織病理學(xué)檢查及相關(guān)血清學(xué)檢查,進(jìn)行回顧性研究.結(jié)果:引起DILI的藥物種類很多,中成藥最多見;乏力、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高是最常見的臨床表現(xiàn);DILI的病理特點(diǎn)為中央靜脈周圍,即小葉Ⅲ帶出現(xiàn)肝細(xì)胞脫失、壞死,同時常伴有kupffer細(xì)胞增生或淤膽,壞死區(qū)炎癥反應(yīng)輕,匯管區(qū)混合性炎細(xì)胞浸潤,嗜酸性粒細(xì)胞多見;有肝病史的患者更易發(fā)生藥物性肝損傷.結(jié)論:熟悉藥物毒副作用,詳細(xì)詢問用藥史,以及條件允許的情況下盡早行肝穿刺組織病理學(xué)檢查是明確診斷、及時治療的最好辦法.作者祖可佳；張立潔；常靜；孟欣首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科,刊名航空航天醫(yī)藥年卷期2009/20/10論著第二十二頁，共50頁。2.藥物性肝損傷診斷方法藥物性肝損害診治研究近況.pdfDanan等于1993年修訂的“藥物性肝損害因果關(guān)系評價表”(又稱RUCAM簡化評分系統(tǒng))1997年Maria等制定的“藥物性肝損害評分系統(tǒng)”(ClinicalDiagnosticScale，CDS)藥物性肝病臨床特征分析及診斷方法探討.pdf（DLST）第二十三頁，共50頁。2.藥物性肝損傷診斷方法第二十四頁，共50頁。第二十五頁，共50頁。藥物性肝損傷的診斷第二十六頁，共50頁。如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等第二十七頁，共50頁。藥物性肝損傷的診斷仍以排除法為主。同時，應(yīng)注意可引起生化異常的非藥物因素和非肝臟因素。要注意戊型肝炎可能會被誤診為藥物性肝損傷。附件（參考文獻(xiàn)）藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評價：表2DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004，DDWJapan）表3可引起生化異常的部分非藥物性因素表4可引起生化異常的非肝臟因素藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評價.pdf第二十八頁，共50頁。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病學(xué)協(xié)作組2007年提出一個急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf第二十九頁，共50頁。該簡化評分系統(tǒng)僅選擇了Danan表中的肝細(xì)胞損傷型部分，因此有其局限性。陳成偉（南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心）：第三十頁，共50頁。肝細(xì)胞性（ＨＣ）肝損傷，膽汁淤積性（ＣＳ）肝損傷，混合性（Ｍｉｘｅｄ）肝損傷第三十一頁，共50頁。肝細(xì)胞型（ＨＣ）肝損傷，膽汁淤積型（ＣＳ）肝損傷，混合型（Ｍｉｘｅｄ）肝損傷第三十二頁，共50頁。急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf第三十三頁，共50頁。藥物性肝損傷可能職業(yè)或環(huán)境毒物NASH非酒精性脂肪性肝炎第三十四頁，共50頁。非酒精性脂肪性肝炎第三十五頁，共50頁。第三十六頁，共50頁。第三十七頁，共50頁。治療原則第三十八頁，共50頁。也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和(或)藥物作用屬于同一類的藥物。對乙酰氨基酚

解毒劑：第三十九頁，共50頁。第四十頁，共50頁。第四十一頁，共50頁。.第四十二頁，共50頁。第四十三頁，共50頁。第四十四頁，共50頁。第四十五頁，共50頁。第四十六頁，共50頁。第四十七頁，共