手性藥物與藥物動(dòng)力學(xué)

手性藥物與藥物動(dòng)力學(xué)第1頁/共60頁術(shù)語：優(yōu)映體與劣映體優(yōu)映體（eutomer）：活性強(qiáng)的對(duì)映體劣映體（distomer）：活性低或無活性的對(duì)映體優(yōu)/劣比（eutomer/distomer,ER）：兩者的比值第2頁/共60頁

二、手性藥物的生物活性

1、手性藥物的作用模式

對(duì)映體與手性生物大分子的Easson和Steman三點(diǎn)作用模式三點(diǎn)式結(jié)合模型

I.手性分子的B、C、D三個(gè)基團(tuán)與受體X、Y、Z的活性結(jié)合點(diǎn)很好吻合；II.手性分子中只有B、D二個(gè)基團(tuán)與受體中的X、Z二個(gè)結(jié)合點(diǎn)結(jié)合，是低活性的對(duì)映體。第3頁/共60頁S-（+）-腎上腺素

R-（-）-腎上腺素

(天然型）擬腎上腺素類藥物與受體間作用:在R-（-）-腎上腺素分子中，側(cè)鏈上的羥基向受體方向伸展，

胺分子的銨離子、側(cè)鏈上的羥基與環(huán)上羥基都有可以與受體上相應(yīng)的基團(tuán)或原子產(chǎn)生引力，

但S-(+)-腎上腺素的羥基向受體相反的方向伸展，與受體的距離較遠(yuǎn)，

因而與受體間的作用只能通過銨離子與苯環(huán)上的羥基相互作用，結(jié)合程度不及R-型，表現(xiàn)弱的活性。

第4頁/共60頁2、手性排斥（chiralrepulsion）只有藥物分子相應(yīng)基團(tuán)與受體上的三個(gè)結(jié)合點(diǎn)吻合時(shí)，才能發(fā)揮藥理活性。在前手性（prochiral）分子中引入一取代基后，形成手性中心，出現(xiàn)兩個(gè)對(duì)映體，只有一個(gè)對(duì)映體為優(yōu)映體，另一對(duì)映體因取代基的引入，阻礙與受體結(jié)合，成為劣映體。第5頁/共60頁第6頁/共60頁2、靜態(tài)手性（silentchiral）

當(dāng)藥物手性中心的取代基團(tuán)空間構(gòu)象有較大的自由度或手性中心不涉及到藥物活性中心時(shí)，這類藥物活性往往缺乏立體選擇性。第7頁/共60頁第8頁/共60頁3、手性易化（chiralfacilitation）在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出現(xiàn)兩個(gè)對(duì)映體。其中一對(duì)映體活性顯著增加，另一對(duì)映體與前手性分子的活性相當(dāng)。

多巴胺：R-甲腎上腺素對(duì)-受體的作用體的作用是S-對(duì)映體的150倍，S-對(duì)映體的活性與多巴胺相當(dāng)。

愛必寧：R-腎上腺素對(duì)-受體的作用是S-對(duì)映體的300倍；而S-對(duì)映體的活性與愛必寧相當(dāng)。第9頁/共60頁愛必寧第10頁/共60頁三、手性藥物的生物活性類型

1.兩種對(duì)映體的作用相同這類藥物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，屬于靜態(tài)手性類藥物。

I類抗心律失常藥的兩對(duì)映體具有類似的電生理活性。普羅帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)抗心律失常的作用兩種對(duì)映體的作用是一致的。第11頁/共60頁2.兩種對(duì)映體的作用相反這類藥物的對(duì)映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起拮抗劑的作用。第12頁/共60頁3.一種對(duì)映體具有藥理活性,另一種活性弱或無活性

這類藥物只有一種對(duì)映體與受體有較強(qiáng)的親和力，呈活性，另一種作用弱、或無活性,為劣映體。第13頁/共60頁4.兩種對(duì)映體具有不同的藥理活性

這類藥物通過作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式，在臨床上可用于不同的治療目的。右旋丙氧酚:鎮(zhèn)痛藥;左旋丙氧酚鎮(zhèn)咳藥，

S-噻嗎洛爾治療心血管疾病;R-對(duì)映體治療青光眼。左旋安非他明:精神興奮藥;而對(duì)映體:減肥藥?？鼘?抗瘧藥;奎尼丁:抗心律失常藥。第14頁/共60頁5.一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具有毒性作用

第15頁/共60頁6.對(duì)映體的作用互補(bǔ)性

普萘洛爾(S)-(-)-對(duì)映體的-受體阻斷作用比(R)-(+)-對(duì)映體強(qiáng)100倍，而(R)-對(duì)映體對(duì)鈉通道有阻斷作用，二者在治療心律失常時(shí)，有協(xié)同作用，外消旋體用于治療心律失常的作用較單一對(duì)映體效果好。第16頁/共60頁多巴酚丁胺:的左旋體具有受體激動(dòng)劑作用，對(duì)-受體的作用弱，而右旋體為-受體激動(dòng)劑，而對(duì)受體的作用弱，故以外消旋體給藥，能增加心肌收縮力，但不增加心率和血壓。

第17頁/共60頁曲馬多

中樞性鎮(zhèn)痛藥物,臨床上使用的是外消旋體。(-)-和(+)-對(duì)映體及其在體內(nèi)的去甲基代謝物,在功能上互補(bǔ),可改善病人的耐受性和藥物的療效。單一的對(duì)映體的藥物療效不及外消旋體,不良反應(yīng)的發(fā)生率增加第18頁/共60頁7.不同的作用靶點(diǎn)表現(xiàn)不同的特性

藥物作用于不同的組織(靶點(diǎn)、受體)呈現(xiàn)不同的特性，這類藥物往往是多功能的，作用是多方面的。第19頁/共60頁樂卡地平對(duì)L-鈣通道:(S)-對(duì)映體強(qiáng)于(R)-對(duì)映體，抑制血管平滑肌的增殖和纖維蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移:(R)-對(duì)映體強(qiáng)于(S)-對(duì)映體。兔抗動(dòng)脈粥樣硬化:兩種對(duì)映體的有具有相同藥理活性.第20頁/共60頁氯胺酮抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)，只對(duì)多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)呈立體選擇性。(S)-(+)-氯胺酮對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制強(qiáng)度是(R)-(-)-氯胺酮的8倍。第21頁/共60頁MK-801拮抗NMDA受體的作用，優(yōu)映體是(+)-MK-801,，但對(duì)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用，兩種對(duì)映體的強(qiáng)度相似。第22頁/共60頁三、藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性

1.藥物吸收

大多數(shù)藥物的吸收是被動(dòng)擴(kuò)散過程，其吸收程度和速度取決于藥物的脂溶性，沒有立體選擇性。藥物的吸收是主動(dòng)過程或借助載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，在吸收方面就出現(xiàn)了立體選擇性。第23頁/共60頁左旋多巴

在腸中是通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)吸收的，其吸收速度比通過簡單擴(kuò)散的右旋體吸收快得多。亞葉酸天然的亞葉酸為左旋體，而合成的亞葉酸為外消旋體,口服外消旋體,主要以左旋體吸收,左旋亞葉酸的吸收速率是右旋體的5倍。左旋亞葉酸人體口服生物利用度約100%，而右旋亞葉酸生物利用度僅為20%。左旋甲氨喋呤(MTX）在腸中幾乎完全吸收，而右旋體僅有3%的藥物被吸收。第24頁/共60頁分布

1.藥物與血漿蛋結(jié)合的立體選擇性

2藥物與組織結(jié)合的立體選擇性

藥物透過胎盤屏障存在立體選擇性。如給5名剖腹產(chǎn)術(shù)的婦女，靜脈注射0.25mg羥甲叔丁腎上腺素后，R-對(duì)映體在臍帶靜脈藥物濃度顯著高與母血，分別為0.460.35和0.890.50ng/ml。而S-對(duì)映體在母血和胎兒臍帶靜脈血中濃度相近，分別為0.920.45and1.110.67ng/ml。第25頁/共60頁2、藥物代謝

1）藥物代謝的底物立體選擇性

（1）藥物代謝的底物立體選擇性（substratestereoselectivity）是指藥物的對(duì)映異構(gòu)體在相同條件下被同一生物系統(tǒng)代謝時(shí)出現(xiàn)的量與質(zhì)的差異第26頁/共60頁氯苯吡胺的N-去甲基化反應(yīng)大鼠肝微粒體研究顯示，當(dāng)體外氯苯吡胺外消旋體與肝微粒體溫孵后，形成代謝產(chǎn)物為N-去甲基氯苯吡胺,其S/R對(duì)映體的內(nèi)在清除率比為

2，表明N-去甲基化反應(yīng)優(yōu)先S-對(duì)映體。苯巴比妥可誘導(dǎo)藥酶活性，無立體選擇性，

但3-甲基氯代蒽則降低S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率，而增加R-（-）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率。氯苯吡胺的N-去甲基化是CYP2B1和CYP2C11介導(dǎo)的，但CYP2C11優(yōu)先使S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化，即該酶存在立體選擇性。第27頁/共60頁丙吡胺在人和小鼠肝微粒體中N-去烷基化作用呈雙相性。提示兩種酶參與反應(yīng)。在人體內(nèi)的治療濃度內(nèi)（5-14mol/l）為高親和系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。S-(+)-對(duì)映體的Km的值小于R-(-)-對(duì)映體（4.86對(duì)24.61mol/l）,但Vmax無差異。即S-(+)-對(duì)映體的內(nèi)在清除率大于R-(-)-對(duì)映體。相反，在低親和系統(tǒng)中，S-(+)-對(duì)映體的內(nèi)在清除率低于R-(-)-對(duì)映體。當(dāng)S-(+)-和R-(-)-對(duì)映體共溫孵時(shí)，表現(xiàn)為相互抑制作用。而在大鼠肝臟僅在高親和系統(tǒng)中S-(+)-對(duì)映體代謝優(yōu)先R-(-)對(duì)映體，說明藥物的立體代謝選擇性也存在動(dòng)物的種屬性差異。

第28頁/共60頁（2）藥物代謝產(chǎn)物立體的選擇性

藥物代謝產(chǎn)物立體選擇性（productstereoselectivity）指藥物在代謝時(shí)產(chǎn)生的立體異構(gòu)體間之定性與定量的差異性。藥物具有前手性中心（prochiralcenter）或前手性面(prochiralface)。第29頁/共60頁第30頁/共60頁

苯妥因羥化代謝的產(chǎn)物立體選擇性苯妥因在人體內(nèi)代謝后,在分子中一個(gè)苯環(huán)對(duì)位羥化形成了一個(gè)手性中心，該產(chǎn)物以S-（-）-構(gòu)型異構(gòu)體體為主,S-型產(chǎn)物是R-（-）-型異構(gòu)體量的10～20倍，即：氧化反應(yīng)對(duì)前手性的S-面苯環(huán)有高度的立體選擇性第31頁/共60頁

奧斯卡平（Oxcarbazepine）為一前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化位10-羥基卡巴西平發(fā)揮抗抑郁作用。如10名健康人服用600mg奧斯卡平，血漿中S-10-羥基卡巴西平量顯著高于R-10-羥基卡巴西平,S-10-羥基卡巴西平的AUC約是R-10-羥基卡巴西平的5倍。約27%奧斯卡平以S-10-羥基卡巴西平和相應(yīng)的結(jié)合物從尿中排出。第32頁/共60頁

（3）藥物代謝底物-產(chǎn)物立體選擇性

當(dāng)藥物代謝中同時(shí)出現(xiàn)底物立體選擇性與產(chǎn)物立體選擇性時(shí)，稱之為底物-產(chǎn)物立體選擇性（substrate-productstereoselectivity）。這一現(xiàn)象可以理解特定分子中存在的手性中心對(duì)形成的新的手性中心產(chǎn)生的影響，類似于化學(xué)合成中的不對(duì)稱誘導(dǎo)。第33頁/共60頁第34頁/共60頁第35頁/共60頁2）藥物對(duì)映體間代謝轉(zhuǎn)化

（1）2-芳基丙酸類藥物許多2-芳基丙酸類藥物非甾體抗炎藥物中在體內(nèi)通過形成輔酶A（CoA）硫酸酯，進(jìn)而發(fā)生由R-對(duì)映體向S-對(duì)映體轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。第36頁/共60頁第37頁/共60頁（2）反應(yīng)停（thalidomide）：在血漿中可以相互轉(zhuǎn)化和降解，R-(+)-反應(yīng)停和S-(-)-反應(yīng)停的相互轉(zhuǎn)化速率常數(shù)分別為0.30和0.31h-1。在體：服用單一對(duì)應(yīng)體，快速發(fā)生轉(zhuǎn)化，平衡時(shí)，以R-(+)-對(duì)映體占主導(dǎo)。平均轉(zhuǎn)化常數(shù)：0.17h-1(R對(duì)映體S對(duì)映體)和0.12h-1(S對(duì)映體R-對(duì)映體)。R-(+)-和S-（-）-對(duì)映體反應(yīng)停消除常數(shù)分別為0.079h-1

和0.24h-1。人血清蛋白具有催促轉(zhuǎn)化作用。

第38頁/共60頁（3）單胺氧化酶A(MAO-A)抑制劑，E2011在體內(nèi)，一個(gè)手性中心轉(zhuǎn)換化一對(duì)應(yīng)的順反構(gòu)體（ER20593）。大鼠給10mg/kgE2011后，血漿中E2011/ER20593的比值在峰時(shí)間后是恒定值。在小鼠、豚鼠、狗和松鼠猴,分別給E2011和ER20593，未觀察到E2011向ER20593轉(zhuǎn)化，但ER20593可向E2011轉(zhuǎn)化。在大鼠、豬和恒河猴，E2011可向ER20593轉(zhuǎn)化，比例少于逆向轉(zhuǎn)化。在大鼠，由15%的E2011轉(zhuǎn)換成ER20593。說明這種轉(zhuǎn)化存在種屬差異。第39頁/共60頁第40頁/共60頁（4）抗癲藥司替戊醇(stiripentol）：給大鼠灌胃(S)-(-)-司替戊醇后，血中只檢測到(S)-(-)-對(duì)映體。灌胃(R)-(+)-對(duì)映體，在血漿中能同時(shí)檢測到(S)-對(duì)映體和(R)-對(duì)映體。但靜脈注射或腹腔注射(R)-(+)-對(duì)映體，血漿中未檢測到(S)-(-)-對(duì)映體。這表明這種轉(zhuǎn)化發(fā)生在胃腸道系統(tǒng)。第41頁/共60頁（5）抗腫瘤藥物XK469(sodium2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxy)phenoxy]propionate)大鼠靜脈注射20mg/kg消旋體XK469，血漿中R-(+)-對(duì)映體濃度顯著高于S-（-）對(duì)映體。靜脈注射10mg/kgS-(-)-XK469后，快速轉(zhuǎn)化為R-(+)-對(duì)映體，但靜脈注射10mg/kgR-(+)-XK469,血漿中未檢測到S-(-)-XK469，說明這種轉(zhuǎn)化也是單向的。第42頁/共60頁第43頁/共60頁

通常這種轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在胃腸道系統(tǒng)，因此轉(zhuǎn)化程度往往與給藥途以及藥物在胃腸中停留時(shí)間有關(guān)如布洛芬只發(fā)生在慢吸收的制劑，用胃腸組織與藥物溫孵，也發(fā)生藥物的轉(zhuǎn)化。給大鼠灌胃、腹腔和靜脈注射10mg/kg酮普芬,血漿中S/RAUC的比值分別為11.8和11.0和33.7。第44頁/共60頁（6）催眠藥Ziopiclone在腦組織中也可能發(fā)生轉(zhuǎn)化。大鼠ig（-）-對(duì)映體后，在血漿中能同時(shí)檢測到（+）和（-）對(duì)映體;ig（+）-對(duì)映體后，血漿中只檢測到（+）-對(duì)映體.ig（+）-對(duì)映體（1.5mg/kg）后腦中優(yōu)映體（+）-對(duì)映體濃度低于用（-）-對(duì)映體（1.5mg/kg）后的（+）-對(duì)映體濃度，其AUC分別為8.0和22.8g.min/g腦組織.

這可能是（-）被腦組織攝取，接著快速發(fā)生轉(zhuǎn)化。（+）-對(duì)映體與受體的親和力大于（-）-對(duì)映體，為優(yōu)映體。這種發(fā)現(xiàn)表明在藥物治療上，（-）-對(duì)映體治療效果反而優(yōu)于（+）-對(duì)映體。第45頁/共60頁四、手性藥物的相互作用

1.對(duì)映體-對(duì)映體間的相互作用

R-普羅帕酮可減弱S-普羅帕酮的代謝，用人肝微粒體技術(shù)，以普羅帕酮的5-羥基產(chǎn)物為指標(biāo)時(shí)，發(fā)現(xiàn)：單獨(dú)使用對(duì)映體時(shí)，測得酶反應(yīng)參數(shù)：S-普羅帕酮:Vmax,10.2pmol/g（蛋白）/h和Km,5.3mol/l;R-普羅帕酮:Vmax,5.5pmol/g（蛋白）/h和Km,3.0mol/l；但合用消旋體則立體選擇性差異消失，S-和R-普羅帕酮Vmax

值分別為3.1和3.3pmol/g（蛋白）/h。第46頁/共60頁2、對(duì)映體-其他藥物的相互作用華法令:R-華法令的6-羥基化作用主要是由CYP1A2介導(dǎo)的，而S-華法令的7-羥基化作用主要是由CYP2C9介導(dǎo)的.

齊留通約有20%經(jīng)CYP1A2代謝，競爭性抑制結(jié)果導(dǎo)致R-華法令血藥濃度升高，但S-華法令幾乎不變。

CYP2C9抑制劑布可隆具有加強(qiáng)華法令的抗血作用。合用(300mg/day)布可隆使華法令血漿中游離分?jǐn)?shù)增加2倍。S-華法令和R-華法令口服游離清除率分別下降84和26%。第47頁/共60頁

苯溴馬隆通過抑制S-華法令的7-位羥化作用，抑制S-華法令的代謝，合用苯溴馬隆使S-華法令口服清除率降低54%,而對(duì)R-華法令的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無影響。合用后只需2.5mg/d的華法令就能達(dá)到正常劑量（3.9mg/d）的臨床效果。塞氯匹啶僅影響R-華法令代謝，合并用藥14天后，使R-華法令血藥濃度升高25%，而對(duì)S-華法令血藥濃度和華法令的臨床用量無影響。第48頁/共60頁Fluvoxamine對(duì)lansoprazole代謝抑制存在立體選擇性，并CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)第49頁/共60頁第50頁/共60頁

五、臨床用藥復(fù)雜和對(duì)新藥研究