抗心絞痛藥物治療的新選擇劉蔚

抗心絞痛藥物治療的新選擇劉蔚第1頁/共26頁抗心絞痛藥物治療的新選擇第2頁/共26頁藥物治療ABCDEPCICABGLAD狹窄PTCA后的結(jié)果慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療策略

SequentialvenousbypassRdILAD生活方式調(diào)整+第3頁/共26頁Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA

指南ESC/中國指南首要目的是預(yù)防心肌梗死和死亡（延長壽命）其次減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生，改善生活質(zhì)量

預(yù)防心肌梗死和死亡，改善預(yù)后；減少或消除癥狀Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341減輕癥狀(抗心絞痛治療)減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生預(yù)防事件(改善預(yù)后)預(yù)防心肌梗死和死亡穩(wěn)定性心絞痛治療的主要目的第4頁/共26頁

供氧

需氧

心肌缺氧

心絞痛、心肌梗死心絞痛的發(fā)生機(jī)制第5頁/共26頁

擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流，以調(diào)整

氧的供應(yīng)

降低心臟前后負(fù)荷，降低心肌收縮力，減慢

心率，以減少耗氧量改善供求關(guān)系

硝酸酯類

Ca2+拮抗劑

-受體阻斷劑

目前抗心肌缺血藥物的治療策略常用的抗心肌缺血藥物

第6頁/共26頁抗心肌缺血藥物存在的問題

血壓下降

心功能低下

心律失常

血液竊流

耐藥現(xiàn)象第7頁/共26頁新型抗心肌缺血藥物的開發(fā)機(jī)體內(nèi)存在著強大的自身保護(hù)系統(tǒng)

ATP敏感性鉀通道（KATP

）的發(fā)現(xiàn)為新型抗心肌缺血藥的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)

1986年Murry等提出了缺血預(yù)適應(yīng)的概念人類也存在預(yù)適應(yīng)的自身保護(hù)反應(yīng)調(diào)動機(jī)體的內(nèi)源性防御系統(tǒng)，提高組織的耐缺氧能力，增強細(xì)胞的自身保護(hù)機(jī)制MurryCE,Circulation,1986;74(5):1124-1136.NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.第8頁/共26頁梗死前的心絞痛在PTCA或CABG中缺血預(yù)適應(yīng)的概念缺血預(yù)適應(yīng)：是指短時間的缺血能使心肌細(xì)胞對隨后發(fā)生的長時間缺血更加耐受臨床實際中的缺血預(yù)適應(yīng)：第9頁/共26頁對照組

(n=5)-40040min4days閉塞再灌注對照組05101520253035

預(yù)適應(yīng)處理梗死面積

(占風(fēng)險面積的比例%

p<0.001MurryCE.Circulation,1986;74:1124-1136預(yù)適應(yīng)處理

(n=7)缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷第10頁/共26頁梗塞前心絞痛是急性心梗患者的缺血預(yù)適應(yīng)KlonerRAetal.Circulation,1998;97:1042-1045.急性心肌梗死主要的早期心血管事件

(死亡、

再梗死、

心衰、休克)05101520有

(n=45)急性心肌梗死發(fā)作前24小時心絞痛發(fā)作無(n=380)事件率

(%)第11頁/共26頁PTCA中發(fā)生的缺血預(yù)適應(yīng)DeutschEetal.Circulation,1990;82:2044-205100.10.20.30.40.50.6(mV)第一次擴(kuò)張第二次擴(kuò)張ST段變化

-缺血的心電圖表現(xiàn)--0.16-0.14-0.12-0.1-0.08-0.06-0.04-0.020(%)乳酸釋放-缺血的血生化征象第一次擴(kuò)張第二次擴(kuò)張球囊擴(kuò)張90秒(第一次擴(kuò)張)球囊擴(kuò)張90秒(第二次擴(kuò)張)5分鐘間隔第12頁/共26頁ADAD線粒體KATP

通道缺血預(yù)適應(yīng)與KATP的開放K+K+細(xì)胞膜KATP

通道K+腺苷

(A1,A3)緩激肽

(B2)內(nèi)源性阿片(δ)血管緊張素Ⅱ(AT1)去甲腎上腺素

(α1)第13頁/共26頁兩種心肌細(xì)胞KATP開放的不同作用5-羥基癸酸酯第14頁/共26頁ATP敏感性鉀通道（KATP）的作用

鉀外流

縮短動作電位時程膜超級化減少鈣內(nèi)流

減輕細(xì)胞損傷KATP是受細(xì)胞內(nèi)ATP調(diào)節(jié)的一種內(nèi)向整流鉀通道，存在于心肌細(xì)胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺細(xì)胞、腦、腎臟和細(xì)胞器（線粒體）等。

心肌細(xì)胞膜KATP開放：NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.第15頁/共26頁

心肌細(xì)胞線粒體KATP開放膜去極化，K+內(nèi)流，調(diào)節(jié)基質(zhì)容積大小，控制電子傳遞速率和物質(zhì)的氧化磷酸化過程，促進(jìn)線粒體呼吸，增強組織耐缺氧能力。

心肌保護(hù)作用線粒體KATP是抗心肌缺血藥物作用的新靶點第16頁/共26頁絕對梗死重量

(g)危險區(qū)域的%梗死面積LV區(qū)的梗死面積%010203040梗死面積對照組尼可地爾組***每組N=8均值±SE*p<0.01vs對照組LampingKAetal.JCardiovascPharmacol,1984;6:536KATP通道開放劑可減少心肌梗死面積第17頁/共26頁KATP通道開放劑減少心肌梗死面積

對照組梗死面積為53%，尼可地爾組降至5%（p<0.05)

線粒體KATP阻滯劑5-HD阻斷了尼可地爾減少梗死面積的作用TsuchidaAetal.JAmCollCardiol,2002;40:1523均值

±SE010203040506070對照組尼可地爾組5HD組尼可地爾+5HD組(%)梗死面積*§5-HD：5-羥基葵酸鹽，線粒體KATP通道選擇性阻滯劑*

p<0.05

vs.對照§p<0.05

vs.尼可地爾

+5HD第18頁/共26頁KATP通道開放劑尼可地爾適用于各種心絞痛適合各種類型心絞痛，總有效率達(dá)71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%總有效率71.8%勞力型心絞痛75.9%臥位心絞痛67.3%心肌梗死后心絞痛72.6%變異型心絞痛71.8%不穩(wěn)定性心絞痛73.5%混合性心絞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-168第19頁/共26頁尼可地爾對心血管事件的影響(IONA)Lancet2002;359:1269-75

研究目的：研究尼可地爾與現(xiàn)有治療合用對勞力型心絞痛患者的影響試驗設(shè)計：雙盲、隨機(jī)、尼可地爾與安慰劑對照研究對象：高危穩(wěn)定性勞力型心絞痛患者5,126例研究方法：尼可地爾(20-40mg/d)或安慰劑，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛治療，治療1-3年（平均隨訪1.6年）研究終點：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛導(dǎo)致的住院第20頁/共26頁尼可地爾主要終點事件顯著下降

12301.000.950.900.850.800.75年相對風(fēng)險下降17%p=0.014

CHD死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非計劃入院標(biāo)準(zhǔn)治療+尼可地爾

86.9%（337/2,565）標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑84.5%（398/2,561）IONA研究組.Lancet2002;359:1269無事件患者的比例17%第21頁/共26頁日本冠心?。↗CAD）研究研究目的：JCAD研究是一項多中心(217中心),

協(xié)作性，前瞻性，觀察性，在大樣本量冠心病患者中進(jìn)行的臨床試驗。調(diào)查日本的冠心病危險因素，藥物治療現(xiàn)狀以及治療結(jié)果的比較研究對象和方法

：

JCAD研究連續(xù)入組缺血性心臟病病人，要求冠脈造影檢查時至少一支主冠脈75%以上狹窄。喜格邁組2,558名，安慰劑組2,558名研究劑量:

喜格邁?5mgtid，對照組為安慰劑隨訪時間：平均隨訪時間為2.7年JCAD

研究組.CircJ2010;74:503–509第22頁/共26頁主要終點事件：全因死亡

107.5患者百分比（%）00.51.522.53時間（年）0152.5對照組尼可地爾HR0.65（0.51-0.84）p=0.000735%JCAD

研究組.CircJ2010;74:503–509第23頁/共26頁KATP通道開放劑在各國指南中地位歐洲穩(wěn)定性心絞痛指南（2006）KATP通道開放劑可用于緩解和控制癥狀、治療心臟X綜合征中國慢性穩(wěn)定性心絞痛防治指南（2007）KATP通道開放劑可用于緩解和控制癥狀，推薦級別IIa類日本心肌梗死二級預(yù)防（2006）KATP通道開放劑尼可地爾是唯一的既改善預(yù)后、又減輕缺血的抗心絞痛藥物英國非ST段抬高急性冠脈綜合征指南（2001）尼可地爾有助于緩解胸痛、減輕缺血和控制心律失常第24頁/共2