抗抑郁藥物神經(jīng)遞質(zhì)的藥理

抗抑郁藥物神經(jīng)遞質(zhì)的藥理第1頁/共50頁抑郁癥的產(chǎn)生原理第2頁/共50頁一、抑郁癥涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）五羥色胺（5-TH）多巴胺（DA）第3頁/共50頁二、5-TH在抑郁癥中的生理效應(yīng)五羥色胺（5-TH）情感遲鈍

心境穩(wěn)定升高五羥色胺（5-TH）情感敏感

降低焦慮抑郁焦慮性抑郁第4頁/共50頁三、NE在抑郁癥中的生理效應(yīng)NE升高NE降低α1↑覺醒精力增加α2↑改善認(rèn)知β↑抗抑郁α1↓α2↓β↓思睡精力下降意志活動(dòng)減退認(rèn)知下降思維遲緩情感低落阻滯性抑郁第5頁/共50頁四、DA在抑郁癥中的生理效應(yīng)DA升高DA降低前額皮質(zhì)D1受體↑認(rèn)知改善伏隔核D1受體↑紋狀體D2受體↑增加快感精神運(yùn)動(dòng)靈活前額皮質(zhì)D1受體↓伏隔核D1受體↓紋狀體D2受體↓認(rèn)知下降思維遲緩快感缺失情感低落精神運(yùn)動(dòng)遲鈍意志活動(dòng)減退阻滯性抑郁第6頁/共50頁抑郁癥產(chǎn)生原理總結(jié)焦慮性抑郁阻滯性抑郁5-TH濃度低下NE濃度低下（主要）DA濃度低下（次要）第7頁/共50頁SSRIs

類藥物在臨床治療中的運(yùn)用第8頁/共50頁治療焦慮性抑郁一、SSRIS阻斷5-TH再攝取后產(chǎn)生的效應(yīng)SSRIS5-TH再攝取門控系統(tǒng)抑制突觸間隙5-TH濃度升高治療焦慮障礙廣泛性焦慮驚恐障礙強(qiáng)迫癥恐怖癥創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙情感遲鈍注：強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙產(chǎn)生的原因亦包括了情感的高度敏感第9頁/共50頁SSRIs

類藥物的副反應(yīng)（三高、三低）第10頁/共50頁一、三高三高高肌張力高催乳素（弱）高胃腸反應(yīng)胃逆蠕動(dòng)腹瀉厭食惡心嘔吐第11頁/共50頁二、三低三低低情感反應(yīng)

低心率低性功能精神遲鈍降4-8次/分第12頁/共50頁SSRIs

類藥物的戒斷第13頁/共50頁一、戒斷原理長(zhǎng)期大量使用SSRIs類藥物突觸間隙5-TH濃度升高5-TH受體反復(fù)受激動(dòng)

5TH受體敏感性下降

已經(jīng)低敏的5-TH受體表現(xiàn)出功能不足5-TH傳導(dǎo)低下

5-TH受體敏感性恢復(fù)正常5-TH能傳導(dǎo)正常突然停藥

兩周之后

第14頁/共50頁二、戒斷表現(xiàn)精神系統(tǒng)：激越、焦慮→失眠、惡夢(mèng)感覺系統(tǒng)：皮膚電擊感運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：肌肉酸痛（具體形成原因尚不明確）神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)，眩暈（嚴(yán)重的焦慮時(shí)可以引起，如驚恐發(fā)作時(shí)，嚴(yán)重的焦慮，引起眩暈）消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉第15頁/共50頁三、戒斷易感因素1、長(zhǎng)期大量使用SSRIs后突然中斷2、半衰期短

五朵金花抗抑郁劑半衰期比較：

去甲氟西?。?天）＞西酞普蘭（33小時(shí)≈1.5天）

＞舍曲林（26小時(shí)）＞帕羅西?。?4小時(shí)）＞氟伏沙明（22小時(shí)）

為方便臨床記憶，通記為一天第16頁/共50頁三、戒斷易感因素（續(xù)1）3、誘導(dǎo)代謝的能力氟西?。旧崆郑疚魈仗m＞氟伏沙明＞帕羅西汀

肝藥酶代謝排出

直接抑制活性綜上可見，易感性最高的是氟伏沙明和帕羅西汀第17頁/共50頁三、戒斷易感因素（續(xù)2）4、抗膽堿能效應(yīng)五朵金花中，僅有帕羅西汀具有抗膽堿能效應(yīng)

長(zhǎng)期使用帕羅西汀膽堿能受體長(zhǎng)時(shí)間不受到激動(dòng)

突然停藥

膽堿能超敏失眠

擬膽堿效應(yīng)鼻漏 消化道癥狀惡習(xí)嘔吐腹痛腹瀉第18頁/共50頁四、五朵金花中戒斷癥狀反應(yīng)程度帕羅西汀＞氟伏沙明＞舍曲林＞西酞普蘭＞氟西汀半衰期24小時(shí)22小時(shí)26小時(shí)33小時(shí)7天誘導(dǎo)代謝抑制肝藥酶抑制肝藥酶抗膽堿有抗膽堿去甲氟西汀第19頁/共50頁五、戒斷反應(yīng)的處理1、恢復(fù)原量——24小時(shí)候癥狀消失2、緩慢減藥——3個(gè)月逐漸減量3、先換用氟西汀——3個(gè)月后再逐漸減量第20頁/共50頁SSRI

s類藥物與非典型抗精神病藥物的相互作用第21頁/共50頁一、代謝抗精神病藥物的活性酶

主要酶：細(xì)胞色素P450酶醛氧化酶SSRIs類藥物中，主要抑制P4502D6酶活性1A22D6

3A4第22頁/共50頁二、非典型抗精神病藥物的代謝酶

及影響代謝的SSRIs非典型精神病藥物主要代謝酶次要代謝酶

帕羅西?。痉魍。旧崆郑痉趁鳎疚魈仗m（以上是抑制2D6酶活性的比較）（其中，氟伏沙明同時(shí)抑制1A2酶，次要抑制3A4酶）氯氮平1A22D6、3A4++++++±++++±利培酮2D63A4++++++++++±±奧氮平1A2---++++±喹硫平3A4---+±齊拉西酮醛氧化酶3A4---±±阿立哌唑2D63A4++++++++++±±"+"代表非典型抗精神病藥物和SSRIs聯(lián)用后，非典型抗精神病藥物濃度升高的程度第23頁/共50頁文拉法辛的作用原理及不良反應(yīng)第24頁/共50頁一、文拉法辛的雙通道阻滯產(chǎn)生效應(yīng)原理

阻斷NE再攝取突觸間隙NE升高

阻斷5-TH再攝取突觸間隙5TH升高文拉法辛治療治療阻滯性抑郁焦慮性抑郁α1受體激動(dòng)興奮、激越、失眠惡化第25頁/共50頁二、文拉法辛的不良反應(yīng)（1）5-TH升高產(chǎn)生的不良反應(yīng)

高肌張力三高高催乳素

高胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）

低情感反應(yīng)三低低心率低性功能枝江康寧精神病醫(yī)院zjknyy@126.com第26頁/共50頁二、文拉法辛的不良反應(yīng)（2）NE升高產(chǎn)生的不良反應(yīng)中樞：α1被激動(dòng)

焦慮、失眠

β被激動(dòng)心率升高外周：擬交感神經(jīng)興奮

α1被激動(dòng)血壓升高

脂肪分解發(fā)熱、出汗第27頁/共50頁二、文拉法辛的不良反應(yīng)（3）DA升高（輕微）的不良反應(yīng)惡化精神病

增加快感第28頁/共50頁二、文拉法辛的不良反應(yīng)（4）NE升高、5-TH、DA升高后的綜合效應(yīng)

高肌張力三高高催乳素

高胃腸道反應(yīng)

低情感反應(yīng)(A)三低低心率(B)低性功能（C）中樞：α1被激動(dòng)

焦慮、失眠（a）

β被激動(dòng)心率升高（b）外周：擬交感神經(jīng)興奮

α1被激動(dòng)血壓升高

脂肪分解發(fā)熱、出汗5-TH反應(yīng)NE反應(yīng)比較后可見，A和a效應(yīng)抵消，B和b效應(yīng)抵消,C和c效應(yīng)抵消

誘發(fā)精神病

增加快感(c)DA反應(yīng)第29頁/共50頁米氮平的一阻斷、二阻斷、三阻斷第30頁/共50頁一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜α1α2β米氮平升高間隙NE的原理NE神經(jīng)沖動(dòng)NE焦慮、失眠血壓升高改善認(rèn)知抗抑郁α2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-米氮平抑制活性第31頁/共50頁一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜5-TH1A米氮平升高間隙5-TH的濃度原理及對(duì)五羥色胺生理影響5-TH神經(jīng)沖動(dòng)5-TH消化道癥狀消化反應(yīng)性功能障礙抗抑郁α2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-5-TH2A5-TH3米氮平抑制活性第32頁/共50頁米氮平的一阻斷一阻斷阻斷5-TH前膜上的α2受體阻斷NE前膜上的α2受體阻斷α2受體升高間隙的NE和5-TH濃度第33頁/共50頁米氮平的二阻斷二阻斷阻斷5-TH后膜上的5-TH2A受體阻斷5-TH后膜上的5-TH3受體抵消了這兩個(gè)受體被激動(dòng)時(shí)所產(chǎn)生的副反應(yīng)（性功能障礙、消化道反應(yīng)）第34頁/共50頁米氮平的三阻斷三阻斷阻斷α1受體阻斷組胺受體阻斷膽堿能受體（弱）抵消α1被激動(dòng)是產(chǎn)生的焦慮失眠副反應(yīng)口干、便秘（弱）多吃多睡致癲癇第35頁/共50頁米氮平的總結(jié)綜上所看，米氮平的主要副反應(yīng)是產(chǎn)生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的α2受體，使得間隙的NE和5-TH濃度升高，導(dǎo)致NE后膜的α1受體、5-TH2A、5-TH3被激動(dòng)所產(chǎn)生的效應(yīng)，但是，米氮平本身就能阻斷α1、5-TH2A、5-TH3受體的活性，因而就抵消了米氮平在使用過程中所產(chǎn)生的大部分副反應(yīng)！因此，其副反應(yīng)主要表現(xiàn)在組胺受體被激動(dòng)后產(chǎn)生的效應(yīng)。同時(shí)，米氮平同時(shí)升高了NE和5-TH的濃度，使得其起效時(shí)間較快。大約在5-7天左右！第36頁/共50頁三環(huán)類抗抑郁劑的三擬三抗一阻斷第37頁/共50頁一、三擬擬5-TH:回收阻斷突觸間隙5-TH濃度升高

擬NE:回收阻斷突觸間隙NE濃度升高擬DA:回收阻斷突觸間隙DA濃度升高三高三低中樞效應(yīng)外周效應(yīng)誘發(fā)精神病增加快感第38頁/共50頁二、三抗抗α1抗膽堿思睡、鎮(zhèn)靜作用（α1受體激動(dòng)時(shí)，興奮、激越）直立性低血壓（α1受體激動(dòng)時(shí)，血管收縮）中樞思睡（α1受體激動(dòng)時(shí)，興奮、激越）記憶下降（乙酰膽堿是改善記憶的神經(jīng)遞質(zhì)）抗錐體外系反應(yīng)（安坦）顏面視力模糊（產(chǎn)生遠(yuǎn)視眼效應(yīng)）口干（唾液腺分泌少）軀體心率升高（降低了膽堿能激動(dòng)迷走神經(jīng)的心率↑）便秘（降低了膽堿能激動(dòng)迷走神經(jīng)的腸道蠕動(dòng)效應(yīng)）尿潴留（降低了膽堿能激動(dòng)迷走神經(jīng)的逼尿效應(yīng)）抗組胺多吃多睡致癲癇體重增加第39頁/共50頁阻斷Na+內(nèi)流（部分）三、一阻斷阻斷心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流

心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流心肌細(xì)胞去極化心肌興奮、收縮三環(huán)抗抑郁劑心肌細(xì)胞去極化緩慢臨近細(xì)胞連鎖收縮產(chǎn)生心電傳導(dǎo)效應(yīng)心肌細(xì)胞興奮性下降心電傳導(dǎo)緩慢心電傳導(dǎo)阻滯正常狀態(tài)使用三環(huán)藥物第40頁/共50頁三、一阻斷（續(xù)1）的心電傳導(dǎo)阻滯心室肌自律性升高室性早搏室性三聯(lián)律室性二聯(lián)律室速室顫阿斯綜合征注：三環(huán)抗抑郁劑主要阻斷的是心室肌的鈉離子通道第41頁/共50頁三、一阻斷（續(xù)2）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防正常成人起始150mg/dECGQRS波群小于于100ms，加量25mgQRS時(shí)限大于100ms，停止加藥QRS時(shí)限大于100ms，停止加藥QRS波群小于于100ms，加量25mgECG以此類推，直到加量至250mgECG注：QRS正常時(shí)限是小于120ms，以100ms為衡量指標(biāo)的原因是由于ECG檢查具有隨機(jī)性、偶遇性，預(yù)留20ms的時(shí)間，以防傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。三環(huán)類抗抑郁劑使用過程中的藥物加量。（以阿米替林的加量為例）第42頁/共50頁使用三環(huán)藥物三、一阻斷（續(xù)3）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防有無傳導(dǎo)阻滯病史使用三環(huán)抗抑郁劑后新發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性的比較既往有傳導(dǎo)阻滯史再次發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性為7%既往無傳導(dǎo)阻滯史使用三環(huán)藥物再次發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性為0.4%因而，既往有傳導(dǎo)阻滯史的患者，一般不考慮使

用三環(huán)類抗抑郁劑治療。第43頁/共50頁三、一阻斷（續(xù)4）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防老年人使用三環(huán)類抗抑郁劑后的反應(yīng)及其原理老人（65歲以上）冠脈硬化心肌缺血心肌細(xì)胞Na+—K+ATP酶功能低下心肌細(xì)胞Na+—K+流動(dòng)緩慢心肌細(xì)胞除極、復(fù)極緩慢心電傳導(dǎo)減慢心肌自律性增加出現(xiàn)異位起搏、傳導(dǎo)阻滯使用三環(huán)抗抑郁劑后，出現(xiàn)三環(huán)抗抑郁劑的“一阻斷”副反應(yīng)第