抗生素的科學應用

抗生素的科學應用第1頁/共56頁概念藥物：用于防治疾病或診斷生理功能或疾病狀態(tài)的具有藥理活性狀態(tài)的物質或制劑?？咕幬铮壕哂袣⒕蛞志钚?、主要供全身應用的抗生素及化學合成藥物?？股兀簛碓从谖⑸锊⒃诟呦♂尪认聦σ恍┨禺愇⑸镉袣缁蛞种谱饔玫漠a物?；瘜W治療藥物：應用于臨床一切具有化學結構的藥物統(tǒng)稱。Chemotherapy：抗微生物藥物治療+抗腫瘤藥物治療。第2頁/共56頁抗菌藥物不合理應用抗菌藥物是臨床最廣泛應用的藥物之一。在抗菌藥物治愈許多感染性疾病的同時，也出現了由于抗菌藥物不合理應用導致的不良后果，如不良反應的增多，細菌耐藥性的增長，以及治療的失敗等，給患者健康乃至生命造成重大影響。第3頁/共56頁抗菌藥物不合理應用抗菌藥物的不合理應用表現在諸多方面：

a.無指征的預防用藥，

b.無指征的治療用藥

c.抗菌藥物品種、劑量的選擇錯誤

d.給藥途徑、給藥次數及療程不合理等。第4頁/共56頁20世紀抗生素的演變30年代磺胺40年代青霉素50年代紅霉素60年代半合成青霉素Ⅰ代頭孢70年代廣譜青霉素Ⅱ代頭孢80年代Ⅲ代頭孢喹諾酮90年代碳青酶烯類β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑第5頁/共56頁抗菌藥物的分類1.繁殖期殺菌劑青霉素、頭孢類2.靜止期殺菌劑氨基糖苷類3.快速抑菌劑大環(huán)內酯類4.慢效抑菌劑磺胺類第6頁/共56頁1、繁殖期殺菌藥（1）β-內酰胺類①青霉素類

a、青霉素Gb、耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林

c、廣譜青霉素：氨芐西林、羥芐西林、替卡西林、磺芐西林、呋芐西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林。第7頁/共56頁②頭孢菌素類第一代注射頭孢噻吩頭孢噻啶頭孢唑林頭孢拉定頭孢硫咪 口服頭孢氨芐頭孢拉定頭孢羥氨芐第二代注射頭孢孟多頭孢呋辛頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替安頭孢替坦 口服頭孢克洛頭孢呋辛酯頭孢替安酯第三代注射頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢唑肟頭孢甲肟頭孢他啶頭孢唑南頭孢米諾頭孢咪唑頭孢匹胺頭孢磺啶頭孢地嗪 口服頭孢克肟頭孢布烯頭孢地尼頭孢他美酯頭孢特侖酯頭孢泊肟酯頭孢妥侖酯第四代注射頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢克定1、繁殖期殺菌藥（1）β-內酰胺類第8頁/共56頁③碳青霉烯類亞胺培南美羅培南④單環(huán)類氨曲南⑤氧頭孢烯類拉氧頭孢氟氧頭孢1、繁殖期殺菌藥（1）β-內酰胺類第9頁/共56頁1、繁殖期殺菌藥（2）糖肽類①萬古霉素 ②替考拉寧（3）氟喹諾酮類第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代諾氟沙星培氟沙星依諾沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星氟羅沙星洛美沙星第四代妥舒沙星司帕沙星左旋氧氟沙星曲伐沙星格帕沙星第10頁/共56頁

（1）氨基苷類①鏈霉素新霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素②慶大霉素西索米星③阿米卡星奈替米星④阿貝卡星異帕米星（2）鹽肽類多粘菌素B

2、靜止期殺菌藥第11頁/共56頁3、快速抑菌藥

（1）大環(huán)內酯類①14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、氟紅霉素②15元環(huán)：阿奇霉素③16元環(huán)：麥迪霉素晶柱白霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素（2）四環(huán)素類①鏈霉菌發(fā)酵：四環(huán)素金霉素土霉素去甲金霉素②半含成：多西環(huán)素（強力霉素）甲烯土霉素米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）第12頁/共56頁（3）氯霉素類①氯霉素 ②甲砜霉素（4）林可霉素類①林可霉素 ②克林霉素（氯林可霉素）（5）利福霉素類①利福霉素 ②利福平 ③利福噴丁 ④利福布?。?）磷霉素類磷霉素第13頁/共56頁4、慢效抑菌藥（1）磺胺甲噁唑（SMZ）磺胺嘧啶（SD）（2）復方制劑復方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP、復方新諾明）復方磺胺嘧啶（SD+TMP）。第14頁/共56頁聯合用藥（1）協(xié)同作用：1+1、1+2。（2）累加作用2+3、3+4。（3）無關作用。（4）拮抗作用。

第15頁/共56頁頭孢菌素抗菌譜

G+球菌 G-桿菌第一代

++++

第二代

++++

第三代

++++

第四代

++ +++第16頁/共56頁臨床微生物分類一.細菌需氧菌和厭氧菌二.病毒三.支原體四.衣原體五.立克次體六.螺旋體七.真菌八.寄生蟲第17頁/共56頁抗菌藥物的分類

根據抗菌藥的作用特點，將其分為4類：Ⅰ類：繁殖期殺菌劑：青霉素類和頭孢菌素類；Ⅱ類：靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素；Ⅲ類：速效抑菌劑：大環(huán)內酯類、林可霉素、磷霉素類Ⅳ類：慢效抑菌劑，磺胺類。第18頁/共56頁抗菌藥物聯合用藥

抗菌藥聯合用藥的結果：協(xié)同作用，拮抗作用，相加作用和無關作用。一、Ⅰ類和Ⅱ類合用可產生協(xié)同作用（比如青霉素或頭孢類+丁胺），Ⅰ類和Ⅲ類合用產生拮抗作用（比如頭孢類+阿奇霉素或克林就不行）二、而其他類間的合用常表現為相加作用或無關作用（比如克林霉素+丁胺作用相加，青霉素+SD治療流腦）。三、同一類別的同類抗菌藥間的合用療效并不增加，但會增加毒性，如氨基糖苷類間的合用。大環(huán)內酯類、林可霉素等合用時，因作用于細菌同一靶位而產生拮抗作用。

第19頁/共56頁抗菌藥物臨床應用的基本原則

一.診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物

根據患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實驗室檢查結果，初步診斷為細菌性感染者以及經病原檢查確診為細菌性感染者方有指征應用抗菌藥物。缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據，診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征應用抗菌藥物。第20頁/共56頁抗菌藥物臨床應用的基本原則二、盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物抗菌藥物品種的選用原則上應根據病原菌種類及病原菌對抗菌藥物敏感或耐藥，即細菌藥物敏感試驗(以下簡稱藥敏)的結果而定。因此住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結果；危重患者在未獲知病原菌及藥敏結果前，可根據患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎疾病等先給予抗菌藥物經驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后，對療效不佳的患者調整給藥方案。第21頁/共56頁抗菌藥物臨床應用的基本原則三.熟悉藥物的抗菌活性、藥動學特點、適應證和不良反應四.根據患者的病生理及免疫狀態(tài)等合理用藥（比如特殊人群）第22頁/共56頁抗菌藥物臨床應用的基本原則五.預防用藥能免則免

臨床中預防性應用約占30-40%，而有指征的僅限于少數情況：

①預防用藥有一定效果的情況：

a.預防風濕熱復發(fā)：用芐星青霉素或普魯卡因青霉素。

b.預防感染性心內膜炎的發(fā)生：風濕性心臟病和先天性心臟病患者在進行手術前應用青霉素預防感染性心內膜炎。

c.預防流腦：春秋季多見，是化膿性腦膜炎，可用磺胺預防。

d.氣性壞疽的預防：閉塞性脈管炎需截肢手術時，用青霉素G預防產氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽。

e.結腸手術前預防用藥：用甲硝唑、慶大對抗厭氧菌和需氧菌感染。第23頁/共56頁

②預防用藥可能有效的情況：

a.燒傷患者敗血癥的預防：采用抗綠膿桿菌的抗生素。

b.對新生兒感染的預防

c.預防尿路感染：可用奈啶酸，特別是女性腎盂腎炎。

d.老慢支的預防

③不宜預防用藥的情況：病毒感染、心衰、中毒、休克、昏迷、血液病、腫瘤、應用腎上腺皮質激素等患者抗菌藥物臨床應用的基本原則第24頁/共56頁

六.皮膚及黏膜等局部應用抗菌藥物應盡量避免，因易引起過敏反應和耐藥性。七.原因不明的發(fā)熱，不宜輕易采用抗菌藥八.聯合用藥應有明確指征①原因不明的嚴重感染；②單種抗菌藥不能控制的混合感染；③需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌?。虎荛L期應用抗菌藥產生二重感染：應加入制霉菌素。抗菌藥物臨床應用的基本原則第25頁/共56頁抗菌藥物臨床應用的基本原則九.選用適當的給藥方案和療程

a.輕、中度感染宜口服、肌注。重度感染常需靜脈給藥。

b.抗菌藥物療程因感染不同而異，一般用至體溫正常，癥狀消退后3-4天停藥即可（但敗血癥、感染性心內膜炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、骨髓炎、傷寒、結核病等例外）

c.急性感染用藥48-72小時仍不見效，應考慮換藥

d.喹諾酮類，大環(huán)內酯類（阿奇，紅霉素等）溶于葡萄糖中不易產生靜脈炎及胃腸道反應;β-內酰胺類，(青霉素，頭孢菌素等)應用生理水溶解，否則不穩(wěn)定性增大。第26頁/共56頁抗菌藥物臨床應用的基本原則

十.應強調綜合性治療的重要性：糾正水、電解質紊亂、酸堿失衡狀態(tài)，改善微循環(huán),加強營養(yǎng)支持等。

第27頁/共56頁抗菌藥物的給藥頻率

為保證藥物在體內能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。以達到良好的抗菌作用和臨床療效，降低不良反應發(fā)生率，減少、避免耐藥菌的產生。根據抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關性，大致可將其分為三類：a.時間依賴性、b.濃度依賴性、c.介于兩者之間的（與時間有關但半衰期或PAE較長）第28頁/共56頁抗菌藥物的給藥頻率時間依賴性抗菌藥：抗菌效果取決于血藥濃度超過MIC的時間

（a）.青霉素類，第一、二、三代頭孢菌素類及氨曲南、天然大環(huán)內酯類紅霉素、克林霉素等。（半衰期短，無PAE或很短，需縮短給藥間隔，保持有效殺菌濃度，并維持較長時間）-----因此一天多次給藥，q12.q8h.q6h等.不能qd給藥.

（b）.β－內酰胺類在輸液中不穩(wěn)定，多次給藥，要臨時配制.

（c）.半衰期較長的如頭孢曲松可以一天一次，最多每日2次。第29頁/共56頁抗菌藥物的給藥頻率濃度依賴性抗菌藥：抗菌效果取決于血藥峰濃度(Cmax)即在一定范圍內藥物濃度愈高，殺菌活性愈強。比如氨基糖苷類，喹諾酮類（殺菌作用有濃度依賴，有較好的PAE，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間）需提高血藥濃度，延長投藥間隔時間，不必多次給藥----因此應當qd給藥即可（重癥感染者除外）。第30頁/共56頁抗菌藥物的給藥頻率介于兩者之間的抗菌藥：

碳青霉稀類，第四代頭孢，阿奇霉素等大環(huán)內酯類，林可霉素，萬古霉素(殺菌作用非濃度依賴，有一定的PAE)---應當qd或者bid第31頁/共56頁特殊人群抗菌藥物的應用

1.新生兒(1)適用于毒性低、主要經腎排泄的β-內酰胺類抗生素，如青霉素類、頭孢類等。（2）主要經肝代謝的氯霉素、磺胺類，經腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類等均應避免應用（3)氟喹諾酮類藥物因對幼年動物軟骨有損害，故不宜在新生兒中應用。(4)新生兒組織對對化學刺激的耐受性差，im抗菌藥易出現硬結而影響吸收。(5)隨日齡增長，新生兒體重和組織器官不斷發(fā)育成熟，需按日齡調整用藥方案。第32頁/共56頁特殊人群抗菌藥物的應用2.老年人(1)老年人感染的特點：臨床表現不典型，往往出現各種非特異性疾病，如無力、軟弱、精神狀態(tài)的改變，常不伴發(fā)熱。(2)用藥：①早期診斷；②最好用殺菌劑；③監(jiān)測肝、腎功能。

第33頁/共56頁特殊人群抗菌藥物的應用3.妊娠期根據抗菌藥對胎兒的影響，將孕婦常用的抗菌藥分為3類：①可以應用者：青霉素類、頭孢類選擇性作用于細菌，而對人體無害，可以較安全地用于孕婦，但要嚴格掌握適應征；林可霉素、氯林可霉素在整個妊娠期內皆可采用。②藥物對胎兒有一定毒性或影響，應用時要權衡利弊：氨基糖苷類對胎兒和成人都有引起耳、腎毒性的可能，應避免采用；必須用時，應進行TDM，并縮短療程（<2周）。異煙肼，利福平應慎用。甲硝唑前三個月禁用。③禁止使用的藥物：四環(huán)素，喹諾酮類，大環(huán)內酯類，磺胺類，氯霉素，第34頁/共56頁特殊人群抗菌藥物的應用4.哺乳期

a.乳汁中分泌量較高的藥物，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等，而青霉素類和頭孢類濃度較低。

b.哺乳期患者時應避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等

c.哺乳期患者應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。第35頁/共56頁抗菌藥的配伍禁忌

1.VitC酸化尿液，使氨基糖苷類抗菌作用減低2.β-內酰胺類不能與酸性藥物如VitC、氨基酸或堿性藥如茶堿、NaHCO3等伍用。3.效價改變：β-內酰胺類與氨基糖苷類同一容器內，前者使后者失效。4.增加毒性：頭孢類與氨基糖苷類合用可增加腎毒性。5.產生沉淀：如青霉素鈉與堿性藥物配成溶液時6.水解：紅霉素穩(wěn)定的pH值為6.0～8.0，不能用glucose（pH3.2～5.5）直接溶解，國外用注射用水（pH5.0～7.0）溶解成5%溶液，再加入5%glucose中，使pH=6.5～7.5。

第36頁/共56頁抗菌藥物應用中的幾點建議社區(qū)獲得性感染：按照中華醫(yī)學會規(guī)定的指導方案經驗治療；院內獲得性感染：根據細菌培養(yǎng)及藥敏實驗情況，選擇敏感抗生素；長期應用第三代頭孢菌素，要警惕產ESBL及AmpC酶細菌感染；長期應用碳青霉烯類，警惕嗜麥芽窄食單胞菌感染；大腸桿菌感染，選擇喹喏酮要警惕；MRSA和腸球菌對萬古霉素敏感，但少部分腸球菌已產生耐藥，根據藥敏選用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亞胺培南等；院內菌血癥G+球菌占很大比例；長期應用廣譜抗生素,警惕真菌、及放線菌感染。第37頁/共56頁

抗生素后效應（postantibioticeffects，PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。

PAE的機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結合，而致細菌非致死性損傷、恢復再生長時間延遲所致。5.抗生素后效應（PAE）第38頁/共56頁合理、科學使用抗生素時間依賴性抗生素

關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素

關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數在藥量足夠時參考半衰期可能減少第39頁/共56頁

給藥方案設計

為保證藥物在體內能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。抗菌藥物臨床應用指導原則

第40頁/共56頁4PK/PD參數與臨床療效關系（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第一大類：時間依賴殺菌劑持續(xù)后效應-無或輕、中度β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關的主要參數第41頁/共56頁（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌藥物持續(xù)后效應氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關的主要參數第42頁/共56頁第三大類：與時間有關但t1/2orPAE長頭孢曲松t1/28h，因此在臨床設計給藥方案時是非常重要的依據（1）抗菌藥物－按殺菌活性分類第43頁/共56頁喹諾酮類為典型濃度依賴性抗菌藥，濃度越高，病原菌清除越快，細菌產生耐藥的可能性越小，最好的評估參數為AUIC與Cmax/MIC，良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預測臨床療效第44頁/共56頁主要抗菌藥物的藥效學參數MIC50-90T>MIC%MIC50-90T>MIC%<1小時青霉素2Muq6H0.5—166-552—450—411—2小時頭孢噻肟1.0q8h0.25—187-631—263—528小時頭孢曲松1.0q24h0.25—176-1001—276—48肺炎球菌（高耐）方案藥物半衰期肺炎球菌（中介）第45頁/共56頁抗生素后效應（PAE）機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結合，而致細菌非致死性損傷、恢復再生長時延遲所致。影響因素主要有細菌德種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細菌與藥物接觸時間、聯合用藥等。PAE較長的抗菌藥物有氟喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、硝基咪唑類、多肽類等。而多數β-內酰胺類藥物對G+球菌有一定PAE，對G-桿菌PAE很短。目前已將PAE作為評價新德抗菌藥物藥效動力學和設計合理給藥方案的重要依據。第46頁/共56頁抗生素后促白細胞效應

（PLAE）PLAE是指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產生抗菌藥物與吞噬細胞的協(xié)同效應，使細菌恢復再生長時間更延長。PLAE是抗生素體內PAE時間較長的主要機制。第47頁/共56頁首劑效應（Thefirst-exposureeffect）和亞MIC效應如氨基糖苷類藥物在初次接觸細菌時有強大的殺菌活性，但當再次接觸或連續(xù)接觸時，并不顯著增加或再次出現這種明顯的抗菌效應。需間隔相當時間后才能再起作用。此效應支持氨基糖苷藥物日劑量單次給藥方案。當細菌暴露于低MIC水平時，細菌生長受到暫時抑制的現象稱為亞MIC效應。第48頁/共56頁外科手術預防用藥外科手術預防用藥基本原則：根據手術野有否污染或污染可能，決定是否預防用抗菌藥物。1.清潔手術：手術野為人體無菌部位，局部無炎癥、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥物，僅在下列情況時可考慮預防用藥：（1）手術范圍大、時間長、污染機會增加；（2）手術涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴重后果者，如頭顱手術、心臟手術、眼內手術等；（3）異物植入手術，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關節(jié)置換等；（4）高齡或免疫缺陷者等高危人群。第49頁/共56頁外科手術預防用藥2.