抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床精簡(jiǎn)

抗糖尿病藥物基礎(chǔ)與臨床精簡(jiǎn)第1頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/92糖尿病概論

發(fā)病率，分型，病因，并發(fā)癥糖尿病治療

目標(biāo)，內(nèi)容，藥物第2頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/93糖尿病

一種由遺傳基因決定的全身慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，由于體內(nèi)胰島素的相對(duì)或絕對(duì)不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂。DiabetesMellitus(DM)DiabetesInsipidus

（尿崩癥）尿多甜典型癥狀：三多一少？第3頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/94診斷標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)隨機(jī)血糖200mg/dl(11.1mmol/L)OGTT2hpG200mg/dl(11.1mmol/L)第4頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/95參考值空腹血糖（FBG）<110mg/dl(6.16mmol/L)正常>110mg/dl~<126mg/dl(>6.16~7.0mmol/L)IFG126mg/dl(7.0mmol/L)DMOGTT(2hpG)<140mg/dl(7.8mmol/L)正常140mg/dl~<200mg/dl(7.8~<11.1mmol/L)IGT200mg/dl(11.1mmol/L)DM第5頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/96糖尿病發(fā)病率第6頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/97Diabetologia2003(9);2000-2001年，范圍35-74歲（15540人），糖尿病發(fā)病率：北方7.4％南方5.4％；城市7.8％鄉(xiāng)村5.1％診斷1.3％，未診斷4.2％，空腹血糖異常7.3％第7頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/98第8頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/99BMI(BodyMassIndex)=體重(kg)/身高(m2)體重指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病率的關(guān)系體重指數(shù)發(fā)病率（％）18.5<BMI<252.47255.83278.48第9頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/910每10名糖尿病人約9人超重皓石(2011-05-08)聯(lián)合早報(bào)隨著人們生活方式的改變，進(jìn)食高卡路里食物、辦公久坐，患肥胖的概率增加。（檔案照）第10頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/911糖尿病分型1型糖尿?。é录?xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏）

A.免疫介導(dǎo)性的（急進(jìn)型和緩發(fā)型）B.特發(fā)性的2型糖尿病（胰島素抵抗為主伴相對(duì)胰島素不足或胰島素明顯缺乏伴胰島素抵抗）特殊型糖尿病妊娠糖尿病第11頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/912糖尿病病因單基因隱性遺傳學(xué)說(shuō)顯性遺傳學(xué)說(shuō)多基因多因素學(xué)說(shuō)異質(zhì)性環(huán)境因素第12頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/9131型糖尿?。?～10％）2型糖尿?。?0～95％）遺傳易感性環(huán)境因素病毒感染肥胖、營(yíng)養(yǎng)、老化雙胞胎糖尿病一致性

200例

T1DM80/147(54%)T2DM48/53(91%)第13頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/914糖尿病并發(fā)癥

是糖尿病患者致殘致死的主要威脅急性并發(fā)癥

感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸中毒慢性并發(fā)癥

微血管：腎病變、視網(wǎng)膜病變等大血管：冠心病、高血壓、腦血栓、腦卒中、下肢壞疽等神經(jīng)：第14頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/915胰島素抵抗高胰島素血癥高血壓肥胖血脂異常糖耐量異常胰島素抵抗綜合癥機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)第15頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/9162型糖尿病男性因心臟病而死亡的危險(xiǎn)增加了2-3倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非糖尿病糖尿病赫爾辛基研究Whitehall研究巴黎研究第16頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/917Β細(xì)胞補(bǔ)償，糖耐量正常，但應(yīng)治療血脂異常胰島素分泌不足，糖耐量降低，應(yīng)控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)，輔以治療第17頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/918糖尿病的治療第18頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/919治療目標(biāo)緩解癥狀防治急慢性并發(fā)癥維持良好健康狀況、提高生活質(zhì)量治療策略全方位，綜合性；個(gè)體化第19頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/920治療內(nèi)容飲食治療運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育自我檢測(cè)藥物治療第20頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/921抗糖尿病藥物胰島素補(bǔ)充胰島素磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌劑促胰島素分泌雙胍類(lèi)促進(jìn)糖利用，增敏α葡萄糖苷酶抑制劑減少糖吸收

噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑胰島素增敏其它第21頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/922一、胰島素（insulin）化學(xué)結(jié)構(gòu)最早得到闡明（1955）的蛋白質(zhì)放免測(cè)定始于胰島素測(cè)定（Berson、Yalow）基因工程領(lǐng)域重大突破胰島細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核蛋白體合成，由51個(gè)氨基酸組成，分A、B兩條肽鏈，兩條肽鏈借兩個(gè)二硫鍵(7、20）連接在一起。分子量5800第22頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/923胰島素的改進(jìn)結(jié)晶胰島素（豬、牛胰腺）單組分胰島素（層析技術(shù)）人胰島素（切割置換基因重組）單體胰島素（蛋白質(zhì)工程技術(shù)）胰島素類(lèi)似物…….LisproAspart(Asp(B28)-humaninsulin)Pro(B28)Lispro(Lys(B28)pro(29)-Humaninsulin)第23頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/924○Regularinsulin●B28Asp-insulin提高濃度，增強(qiáng)作用第24頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/925胰島素制劑改進(jìn)鼻腔給藥眼粘膜給藥口服Insulin泵直腸給藥透皮吸收肺吸入第25頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/926二、促胰島素分泌的藥物磺酰脲類(lèi)非磺酰脲類(lèi)第26頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/927磺酰脲類(lèi)兩個(gè)N間距離“d”與活性增加有關(guān)細(xì)胞上有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)

bindingA-SO2NHbindingB-CONH第27頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/928第一代D860R1第二代格列苯脲(優(yōu)降糖)R1&R2第三代格列美脲R1&R2SU具有共同的降血糖作用，但其代謝過(guò)程、吸收分布排泄等均不同。第28頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/929主要效應(yīng)胰1.增加胰島素B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性

2.血漿胰島素升高胰外肝1.減少肝糖輸出

2.減少肝對(duì)胰島素的攝取肌肉脂肪增加胰島素促進(jìn)的葡萄糖攝取第29頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/930一、二代磺酰脲類(lèi)的主要不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)難以滿意控制血糖水平其它肝臟損害，消化道不適神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng)藥物相互作用第30頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/931格列美脲(Glimepiride)第31頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/932Advantagesofglimepiride起效更快，維持時(shí)間更長(zhǎng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用弱于其它磺酰脲類(lèi)增加肌肉和脂肪細(xì)胞的GLUT4表達(dá)增加肌肉和脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性無(wú)心臟副作用第32頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/933第一個(gè)2型糖尿病餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑—瑞格列奈非磺酰脲類(lèi)第33頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/934空腹餐后第34頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/935HbA1c第35頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/936苯丙胺衍生物-那格列奈第36頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/937ComparativePharmacodynamics-RatsRapidonsetPeakplasmainsulinlevelsin4minpostdosingMaximumglucoseloweringin30minShortactingPlasmainsulinlevelsnormalizedin60minPlasmaglucoselevelsreturnedtobaselinewithin90min.Glipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix第37頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/938作用特點(diǎn)起效快作用時(shí)間短（半衰期短）不易引起繼發(fā)性失效對(duì)KATP通道具有更強(qiáng)的選擇性第38頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/939三、雙胍類(lèi)（二甲雙胍）1970年美國(guó)大學(xué)糖尿病協(xié)作計(jì)劃組報(bào)告口服降血糖藥促使糖尿病人并發(fā)冠心病而死亡率明顯提高，迫使美國(guó)FDA下令禁用雙胍類(lèi)。經(jīng)過(guò)十幾年的基礎(chǔ)研究，否定了上述觀點(diǎn)，從80年代末起，人們對(duì)二甲雙胍重新認(rèn)識(shí)，臨床上得到廣泛應(yīng)用（美國(guó)1995年）。第39頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/940二甲雙胍(Metformin)藥理作用胰島素分泌不刺激肝糖生成抑制組織對(duì)糖的利用促進(jìn)肌肉、脂肪等腸道對(duì)葡萄糖的吸收延緩胰島素敏感性提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能會(huì)使肝腎功能受損者出現(xiàn)乳酸性酸中毒第40頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/941UKPDS:二甲雙胍治療超重病人研究第41頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/942四、葡萄糖苷酶抑制劑第42頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/943藥理作用

1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲線下面積減少；

2.減少餐后胰島素的分泌，改善高胰島素血癥，逐步改善胰島素敏感性；

3.改善血脂水平（TG）副作用

胃腸脹氣第43頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/944五、胰島素增敏劑主要作用靶點(diǎn)：PPAR

peroxisomeproliferator-activatedreceptorsaremembersofthenuclearreceptorsuperfamily第44頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/945（艾可拓/艾汀/安可妥/絳爽/凱寶維元/可成/列洛/瑞彤/卡司平)文迪雅第45頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/946Glitazones藥理作用增加胰島素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、血胰島素減少肝糖生成及轉(zhuǎn)化，抑制糖異生降低血甘油三酯及游離脂肪酸促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)棕色脂肪組織分化第46頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/947副作用肝功受損體重中度增加浮腫中度貧血新的PPAR受體激動(dòng)劑：PPARα,雙激動(dòng)劑第47頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/948PPARsandItsSubtypes1.PPARsPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors2.IsoformsofPPARsPPARα(NR1C1)PPARδ(PPARβ,NR1C2)PPARγ(NR1C3)第48頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/949BiologicalImplicationsofPPARsPPARα

regulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandoxidation,inflammation,andvascularfunctionPPARγ

regulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandstorage,inflammation,andglucosehomeostasis.PPARδregulatesgenesinvolvedinfattyacidmetabolism,inflammation,andmacrophagelipidhomeostasis第49頁(yè)/共59頁(yè)2023/4/950DualagonistsPossibilities:complementaryeffectsandstructuralhomologyinenergyhomeostasisCurrentdevelopmentRagaglitazar,MK-0767×Necessity:sideeffectsofeachclassofagonistsPPARα/γdualagonistsTesa