性激素概述及替代治療策略

性激素概述及替代治療策略第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四性激素替代治療雄激素替代治療來源生理和藥理作用種類替代治療的目的替代治療的原則治療方法替代治療的安全性雌激素替代治療來源生理和藥理作用種類替代治療的目的替代治療的原則治療方法替代治療的安全性第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雄激素來源睪丸腎上腺皮質(zhì)主要雄激素睪酮（睪丸）雄烯二酮DHTDHEA、DHEAS

30%白蛋白結(jié)合睪酮2%68%性激素結(jié)合蛋白游離睪酮第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四睪丸雄激素合成途徑T可以在外周轉(zhuǎn)化成雄烯二酮T和雄烯二酮在芳香化酶的作用下在外周轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮雄烯二酮是男性雌激素的主要來源6毫克/天3毫克/天第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雄激素的生理作用對生殖系統(tǒng)的作用

促進(jìn)胎兒性分化誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)-下丘腦的性分化對生精過程的作用：促進(jìn)精子生成加強支持細(xì)胞對FSH反應(yīng)男性第二性征的發(fā)育男性性功能和性行為第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四對代謝的作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制分解輕度水、鈉潴留作用刺激骨髓的造血功能既加速身體的直線生長速度，也加速骨骺生長中心的成熟和融合對垂體的負(fù)反饋作用雄激素的生理作用第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雄激素替代治療指征指征：血漿睪酮水平減低，即睪丸功能減退（hypogonadism）睪酮水平減低的界限值TotalTestosterone(TT):<11nmol/LFreeTestosterone(FT):<0.25nmol/LBioavailableTestosterone(BioT):<5nmol/LJClinEndocrMetab1999,84:3666.第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雄激素替代治療適應(yīng)癥原發(fā)性睪丸功能減退癥先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全（Klinefelter）綜合征特納（Turner）綜合征46，XY型單純性性腺發(fā)育不全先天性無睪癥唯塞托利細(xì)胞綜合征（Sertoli-cell-onlysyndrome）繼發(fā)性睪丸功能減退

柯曼（Kallmann）綜合征垂體瘤下丘腦區(qū)腫瘤第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雄激素替代治療的目的是誘發(fā)、促進(jìn)和維持男性第二性征和性功能“睪酮替代治療的主要目標(biāo)是盡可能地使血漿睪酮水平恢復(fù)至生理濃度（WHO，1990）”

第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四睪酮替代治療ButenandtA.(1931):首先從尿中分離出睪酮DauidK,etal(1935):首次從牛睪丸分離出睪酮結(jié)晶ButenandtA&HanishG(1935):化學(xué)合成睪酮HamiltonJB(1937):應(yīng)用睪酮治療性器官發(fā)育不良第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四口服睪酮制劑17α–甲基睪酮和氟氫甲基睪酮，但17α-烷化基團(tuán)同樣會引起嚴(yán)重肝毒性，已禁用。十一酸睪酮（口服劑）餐后服促進(jìn)吸收；由腸淋巴系統(tǒng)吸收口服后達(dá)峰時間1-8h（個體差異），平均4h；峰濃度17-96nmol/L；約10h恢復(fù)服藥前水平。劑量：120-240mg/d，維持量40-120mg/d，分次餐后服。第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四睪酮酯類（肌注制劑）非脂化睪酮t1/2只有10min，需10-20min注射1次酯化睪酮t1/2延長，延長的程度與脂酸側(cè)鏈的類型有關(guān)。常用的睪酮酯類有十一酸、庚酸和環(huán)戊丙酸睪酮酯類的最大缺點是血睪酮超生理濃度（40-80nmol/L），而在第2次注射前又過低。推薦治療方案：100-200mg，每2周注射一次。睪酮酯混合制劑：丙睪＋庚酸T（1）加入丙睪使注射第1天血藥濃度提高（2）庚睪維持注射后未期的血藥濃度第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四外用制劑陰囊睪酮貼劑（Testoderm）規(guī)格：10mg(40cm2)或15mg(60cm2)釋放量：4mg/d或6mg/d，達(dá)峰時間：2-4h用法：早晨剃毛后貼在陰囊皮膚上，1/d非陰囊睪酮貼劑（Androderm）規(guī)格：6.1mg(18.5cm2)或12.2mg(37cm2)釋放量：2.5mg/d或5mg/d，用法：睡前貼于軀干或四肢皮膚睪酮者喱（AndroGel）組成：水酒精性者喱，含T1%（10mg/g）用法：涂布于皮膚（1處或多處）每天1次。第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四長效注射制劑皮下睪酮植入丸規(guī)格：①100mg②200mg

于下腹部兩側(cè)或臀部局麻小切口，皮下隧道5-10cm，充填器植入600-1200mg,維持4-6月。吸收率：1.3mg/d/100mg優(yōu)點：有效時間長而穩(wěn)定缺點：創(chuàng)傷性睪酮微囊

睪酮微囊315mg溶于2.5ml葡萄聚糖中，注射器包裝深部肌肉注射，每天釋放睪酮3mg第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四替代治療的安全性問題目前所用的睪酮制劑無明顯的肝毒性心血管事件：60%的研究結(jié)論是有益，37%無關(guān)，3%是危險因素，總評價：睪酮水平降低是危險因素前列腺：和治療前比較，前列腺增大，但仍在正常大小范圍，不影響排尿，沒有誘發(fā)前列腺癌的證據(jù)起始治療可能發(fā)生乳腺增生陰莖異常勃起、唑瘡、睡眠呼吸暫停（劑量依賴的）血脂譜沒有惡化，有Tch和LDL降低的報告末梢血紅細(xì)胞計數(shù)和血色素輕度增高第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四替代治療的安全性問題禁忌癥：已知的前列腺癌患者良性前列腺增生伴排尿困難的患者睡眠呼吸暫停綜合征患者紅細(xì)胞增多癥患者第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素來源卵巢腎上腺在脂肪、肝臟等外周組織的轉(zhuǎn)換妊娠時的胎盤卵巢雌激素合成途徑育齡婦女：雌二醇和雌酮絕經(jīng)后婦女:雌酮E2約40%與SHBG結(jié)合，58%與Alb結(jié)合，游離部分僅占1%～3%。第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素的生理功能排卵：調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞的成熟，協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育，誘導(dǎo)排卵前LH峰的出現(xiàn)，促進(jìn)排卵輸卵管：促進(jìn)上皮細(xì)胞增生及平滑肌的發(fā)育及收縮子宮：促進(jìn)子宮發(fā)育，子宮內(nèi)膜增生，增強子宮肌的興奮性，提高子宮肌對催產(chǎn)素的敏感性陰道：使粘膜上皮細(xì)胞增生，維持局部內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定外陰：促使大、小陰唇色素沉著及脂肪沉積

－－－對生殖器官的作用第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素的生理作用使乳腺腺管增生，乳頭、乳暈著色大量雌激素可抑制乳汁分泌促進(jìn)第二性征的發(fā)育（體型、脂肪和毛發(fā)分布、音調(diào)、骨盆）對下丘腦有正負(fù)雙重反饋調(diào)節(jié)作用代謝：促進(jìn)水鈉潴留，HDL合成，蛋白合成骨骼：促進(jìn)兒童的長骨生長，加速骨骺閉合保持骨量心血管改善血脂、抑制動脈硬化.擴(kuò)張血管第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素替代治療的指征特納綜合征46，XX性腺發(fā)育不良兩性畸形（社會性別為女性）－睪丸女性化綜合癥－真兩性畸形CAH（17α羥化酶缺乏）下丘腦-垂體-卵巢軸的任一異常所引起的低雌激素性卵巢功能不全I(xiàn)HH或Kallmann綜合征空蝶鞍席漢綜合征下丘腦和/或垂體占位、炎癥、手術(shù)卵巢早衰更年期綜合征第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素替代治療的目的促進(jìn)女性性征發(fā)育，誘導(dǎo)人工月經(jīng)緩解絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期癥狀保持骨量，預(yù)防絕經(jīng)骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素替代治療原則確認(rèn)患者有雌激素缺乏的證據(jù)后優(yōu)先選用天然雌激素制劑替代目標(biāo)：青春期及育齡期:血清雌二醇的目標(biāo)濃度達(dá)到中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmol/L）絕經(jīng)后5年內(nèi):濃度為早卵泡期水平（40～60pg/ml）65歲以上的絕經(jīng)后婦女使用時應(yīng)選擇更低的劑量第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素替代治療常用制劑口服天然制劑：微粉化雌二醇（諾坤復(fù)）、戊酸雌二醇（補佳樂、協(xié)坤）和普瑞馬林（Premarin，倍美力）口服人工合成制劑：尼爾雌醇、己烯雌酚和炔雌醇注射制劑：苯甲酸雌二醇（肌內(nèi)）和普瑞馬林（靜脈）第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素替代治療常用制劑經(jīng)皮制劑：均為雌二醇制劑雌激素凝膠（Estrogel，愛斯妥凝膠）雌激素皮帖劑（松奇Fem7，歐適可Osclim）經(jīng)陰道制劑：普瑞馬林（倍美力霜）雌三醇制劑（Ovestin，歐維婷）微粉化雌二醇制劑（vagifen，諾坤復(fù)）人工合成的普魯雌烯（Primestriene，更寶芬）第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四使用方法用藥途徑：一般情況下，口服給藥合并肝膽疾病和代謝異常的患者應(yīng)選用經(jīng)皮給藥以泌尿生殖道萎縮癥狀為主的患者應(yīng)選用經(jīng)陰道給藥用藥方案：有完整子宮的婦女，必須加用適當(dāng)劑量和療程的孕激素青春期和育齡期婦女的雌、孕激素的配伍可選用周期序貫方案根據(jù)對月經(jīng)來潮的要求，絕經(jīng)后婦女可選用周期或連續(xù)序貫方案、周期或連續(xù)聯(lián)合方案第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四雌激素的劑量結(jié)合型雌激素0.3mg－2.5mg/d雌二醇0.5mg－2mg/d雌酮0.3mg－2.5mg/d環(huán)戊丙酸雌二醇1mg-5mg/月戊酸雌二醇10mg-40mg/月肌注經(jīng)皮雌激素制劑

1－2周給藥一次

雌二醇適用于糖尿病和高TG的患者

第2