藥物化學(xué)01麻醉藥

辭源注解

麻：麻木、感覺神經(jīng)受壓迫，暫失知覺。醉：“酉”為酒，“卒”為終結(jié)。即酒喝至不能再喝，即為醉。麻醉：用藥物或針刺使肌體暫時(shí)喪失知覺。第一頁(yè)，共85頁(yè)?！睹桌章樽韺W(xué)》中關(guān)于“麻醉”的概念麻醉是指麻醉醫(yī)師給予麻醉藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、遺忘、睡眠及肌肉松弛等治療作用，同時(shí)最大限度地減少副作用及毒性反應(yīng)。通過給藥對(duì)各器官系統(tǒng)施以藥理學(xué)調(diào)控來保持內(nèi)環(huán)境平衡和防止損害。治療的目標(biāo)是在特定的作用位點(diǎn)達(dá)到足夠的藥物濃度以產(chǎn)生期望的臨床效果。第二頁(yè)，共85頁(yè)。無麻醉術(shù)前的外科手術(shù)

“……在手術(shù)前夕，我就像一個(gè)被判處死刑而正在等待執(zhí)行的罪犯一樣，數(shù)著鐘點(diǎn)，豎著耳朵，聽著醫(yī)生到來時(shí)四輪馬車的聲音，精神徹底崩潰了……無力地防抗著強(qiáng)制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術(shù)刀。第三頁(yè)，共85頁(yè)。麻醉藥發(fā)明之前的外科手術(shù)第四頁(yè)，共85頁(yè)。關(guān)云長(zhǎng)刮骨療毒第五頁(yè)，共85頁(yè)。

1846年前的外科手術(shù)

為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘第六頁(yè)，共85頁(yè)。第一次公開麻醉手術(shù)（）第七頁(yè)，共85頁(yè)。

Morton的墓志銘

在他之前，手術(shù)始終是死亡的痛苦，在他之時(shí)，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科學(xué)制服了疼痛。

-HenryJacobBigelow第八頁(yè)，共85頁(yè)。麻醉藥發(fā)展史1846年乙醚麻醉成功。

1884年開始使用可卡因。

1905年普魯卡因的合成奠定了局部麻醉藥的基礎(chǔ)。

1872年水合氯醛的使用開啟了靜脈麻醉藥的先河。

1923年環(huán)己巴比妥應(yīng)用于臨床。

1933年硫噴妥鈉應(yīng)用于臨床。1935年分離出右旋筒箭毒堿，1942年用于臨床。

1956年氟烷用于臨床后，甲氧氟烷、恩氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等相繼問世。近年開始試用氙氣麻醉。第九頁(yè)，共85頁(yè)。麻醉藥的分類

全身麻醉藥（GeneralAnesthetics）：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其意識(shí)、感覺特是痛覺和反射消失，便于進(jìn)行全身性外科手術(shù)。局部麻醉藥（LocalAnesthetics）：作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，可逆性地阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使局部的感覺喪失，而不影響意識(shí)，便于進(jìn)行局部的手術(shù)和治療。第十頁(yè)，共85頁(yè)。一、局部麻醉藥

局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物。在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛。第十一頁(yè)，共85頁(yè)。1、局部麻醉藥的發(fā)展

1）對(duì)可卡因的認(rèn)識(shí)和分析階段2）對(duì)氨基苯甲酸酯的合成和研究階段3）普魯卡因的合成和研究階段4）局部麻醉藥的新藥研究和發(fā)展第十二頁(yè)，共85頁(yè)。1）對(duì)可卡因的認(rèn)識(shí)和分析階段在1532年南美洲的秘魯人就知道通過咀嚼古柯樹葉來止痛。1860年Niemann從古柯葉中提取到一種生物堿，并命名為可卡因（Cocaine).1884年Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床。第十三頁(yè)，共85頁(yè)。1884年科勒（Koller）醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了Cocaine的麻醉特點(diǎn)，并把它應(yīng)用于眼科手術(shù)中—世界上第一個(gè)局部麻醉藥。Cocaine的缺點(diǎn)：毒性大，存在嚴(yán)重的呼吸中樞麻痹作用，可導(dǎo)致死亡。不良反應(yīng)多，如成癮性（毒品）。不穩(wěn)定性，水溶液易水解失活。天然產(chǎn)物，來源有限第十四頁(yè)，共85頁(yè)。Willstatter確定了Cocaine化學(xué)結(jié)構(gòu)無麻醉作用1915年Nobelprize第十五頁(yè)，共85頁(yè)。第十六頁(yè)，共85頁(yè)。第十七頁(yè)，共85頁(yè)。綜合側(cè)鏈與母環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)，Cocaine結(jié)構(gòu)中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，為必需基團(tuán)。莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)可以改造?！虼司植柯樽硭幍难芯窟M(jìn)入了第二個(gè)階段。第十八頁(yè)，共85頁(yè)。2）對(duì)氨基苯甲酸酯的合成和研究階段人們合成了系列苯甲酸酯類化合物，于1890年發(fā)現(xiàn)了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并應(yīng)用于臨床。奧索卡因和新奧索仿雖具有麻醉作用，但水溶性小，如制成鹽酸鹽，則酸性太強(qiáng)，刺激性大。經(jīng)過大量的研究，合成了Procaine。第十九頁(yè)，共85頁(yè)。3）普魯卡因的合成及研究階段第二十頁(yè)，共85頁(yè)。

Procaine臨床應(yīng)用

至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥具有良好的局部麻醉作用毒性低，無成癮性用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法第二十一頁(yè)，共85頁(yè)。4）局麻藥的新藥研究階段從普魯卡因開始，局麻藥的新藥研究收到了高度重視，先后發(fā)展了對(duì)氨基苯甲酸酯類、酰胺類、氨基酮類、氨基醚類等結(jié)構(gòu)類型的研究與發(fā)展。第二十二頁(yè)，共85頁(yè)。2、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型芳香酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類第二十三頁(yè)，共85頁(yè)。1）芳香酯類共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分芳香酸氨基醇第二十四頁(yè)，共85頁(yè)。Procaine的結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短第二十五頁(yè)，共85頁(yè)。a苯環(huán)上的變化位阻—酯基的水解減慢—局部麻醉作用增強(qiáng)第二十六頁(yè)，共85頁(yè)。b氨基側(cè)鏈的變化第二十七頁(yè)，共85頁(yè)。c碳鏈的變化第二十八頁(yè)，共85頁(yè)。第二十九頁(yè)，共85頁(yè)?！}酸普魯卡因ProcaineHydrochloride，又名奴佛卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoicacid-2-（diethylamino）ethylesterhydrochloride第三十頁(yè)，共85頁(yè)。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

構(gòu)成酯的兩部分苯甲酸氨基醇第三十一頁(yè)，共85頁(yè)。合成路線對(duì)硝基甲苯β-二乙氨基乙醇第三十二頁(yè)，共85頁(yè)。

理化性質(zhì)

1、性狀2、還原性3、水解性4、鑒別反應(yīng)第三十三頁(yè)，共85頁(yè)。

性狀

白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感mp.154~157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚水溶液加堿液，析出油狀Procaine，放置后形成結(jié)晶（mp.57~59℃）pKa（HB+）8.8第三十四頁(yè)，共85頁(yè)。芳伯氨基的性質(zhì)第三十五頁(yè)，共85頁(yè)。

水解性

酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解。在強(qiáng)酸性、中性及堿性條件下均水解。水溶液最穩(wěn)定的pH值為3-3.5。第三十六頁(yè)，共85頁(yè)。

體內(nèi)代謝

水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出第三十七頁(yè)，共85頁(yè)。臨床應(yīng)用鹽酸普魯卡因具有良好的局麻作用，毒性低，無成癮性，用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。第三十八頁(yè)，共85頁(yè)。2）酰胺類基本結(jié)構(gòu)酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分第三十九頁(yè)，共85頁(yè)。酰胺類局麻藥的發(fā)展第四十頁(yè)，共85頁(yè)?！}酸利多卡因又名塞羅卡因化學(xué)名為2-（二乙氨基）-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物第四十一頁(yè)，共85頁(yè)。

發(fā)現(xiàn)

1936年全合成異蘆竹堿

發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用第四十二頁(yè)，共85頁(yè)。

發(fā)現(xiàn)

1943年合成從53個(gè)類似化合物，篩選出利多卡因。局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2~9倍–維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍。第四十三頁(yè)，共85頁(yè)。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解體內(nèi)酶解的速度比較慢第四十四頁(yè)，共85頁(yè)。

合成

第四十五頁(yè)，共85頁(yè)。

代謝途經(jīng)

Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝。第四十六頁(yè)，共85頁(yè)。Lidocaine的臨床應(yīng)用第四十七頁(yè)，共85頁(yè)。

利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物

鈉離子通道阻滯劑Lidocaine還具有抗心律失常作用尤其對(duì)室性心律失常療效較好作用時(shí)間短暫，無蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏第四十八頁(yè)，共85頁(yè)。3）其它類用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性。氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類第四十九頁(yè)，共85頁(yè)。

鹽酸達(dá)克羅寧

DyclonineHydrochloride氨基酮類第五十頁(yè)，共85頁(yè)。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

以電子等排體-CH2-代替-O-成酮類化合物第五十一頁(yè)，共85頁(yè)。

作用特點(diǎn)

很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久毒性較Procaine低只作表面麻醉藥由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射第五十二頁(yè)，共85頁(yè)。

氨基醚類

二甲異喹和普莫卡因第五十三頁(yè)，共85頁(yè)。氨基甲酸酯類地哌冬卡比佐卡因第五十四頁(yè)，共85頁(yè)。3、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)骨架第五十五頁(yè)，共85頁(yè)。親脂部分+中間部分+親水部分第五十六頁(yè)，共85頁(yè)。親脂性部分第五十七頁(yè)，共85頁(yè)。親水性部分第五十八頁(yè)，共85頁(yè)。第五十九頁(yè)，共85頁(yè)。

硫卡因和普魯卡因胺

（Thiocaine）的局部麻醉作用比Procaine大2倍（Procainamide）的局部麻醉作用僅為Procaine的1%，主要用于治療心律不齊第六十頁(yè)，共85頁(yè)。對(duì)脂溶性的要求親脂部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶庥幸欢ǖ闹苄圆拍艽┩干窠?jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位脂溶性太大，不能維持足夠長(zhǎng)的作用時(shí)間，易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走，使局部濃度很快降低∴較高的脂溶性，較低的pKa值。

第六十一頁(yè)，共85頁(yè)。4、局部麻醉常用方法1）表面麻醉topicalanesthesia

利用麻醉藥的滲透作用，使其透過粘膜而阻滯淺在的神經(jīng)末梢。眼部用藥液滴入結(jié)膜囊內(nèi)，其他可將藥液涂布、填塞或噴霧于術(shù)部。穿透性強(qiáng)的,用于粘膜表面用于口腔、咽喉、眼、鼻、氣管和尿道手術(shù)。常選用丁卡因。第六十二頁(yè)，共85頁(yè)。

2.局部浸潤(rùn)麻醉infiltrationanesthesia沿手術(shù)切口線皮下注射或深部分層注射麻醉藥，阻滯神經(jīng)末梢，稱局部浸潤(rùn)麻醉。浸潤(rùn)麻醉適用于膿腫切開等小手術(shù)。選用利多卡因、普魯卡因。第六十三頁(yè)，共85頁(yè)。3.傳導(dǎo)麻醉conductionanesthesia又稱神經(jīng)阻滯(nerveblock)，在神經(jīng)干周圍注射局部麻醉藥，使其所支配的區(qū)域失去痛覺。傳導(dǎo)麻醉的種類很多。適用于四肢手術(shù)。選用利多卡因、普魯卡因。第六十四頁(yè)，共85頁(yè)。常用局麻藥的比較藥名維持時(shí)間（h）相對(duì)強(qiáng)度相對(duì)毒性穿透力主要用途普魯卡因0.5～111弱除表面麻醉外的各種局麻利多卡因1～222強(qiáng)各種局麻丁卡因2～31010～12強(qiáng)除浸潤(rùn)麻醉外的各種局麻布比卡因5～10106.5弱浸潤(rùn)、傳導(dǎo)、硬膜外麻第六十五頁(yè)，共85頁(yè)。概念一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，使意識(shí)、感覺和反射暫時(shí)消失、骨骼肌松弛。用于外科手術(shù)前麻醉。按給藥途徑可分為：吸入性全麻藥?kù)o脈麻醉藥二、全身麻醉藥第六十六頁(yè)，共85頁(yè)。1、吸入性麻醉藥

為揮發(fā)性液體或氣體，脂溶性高，易通過生物膜。藥物經(jīng)肺泡→血液→血腦屏障→中樞NS→全麻作用。多以原形從肺呼出，部分經(jīng)肝代謝?！倔w內(nèi)過程】第六十七頁(yè)，共85頁(yè)。

優(yōu)點(diǎn)：為無色透明易揮發(fā)液體，分期明顯，鎮(zhèn)痛、肌松作用強(qiáng)，對(duì)心、肝、腎毒低安全。

缺點(diǎn)：易燃易爆，味臭；誘導(dǎo)期和蘇醒期較長(zhǎng)。

吸入性麻醉藥物主要有氣態(tài)藥物（氧化亞氮）及小分子的短鏈化合物（分子量較小的烴類、醚類、氟代烷烴類等）?，F(xiàn)在氟代烴麻醉藥幾乎完全取代了過去的揮發(fā)性麻醉藥?！樽硪颐眩╝nestheticether）【常用藥物】第六十八頁(yè)，共85頁(yè)。

特點(diǎn)：為無色透明液體，不燃不爆，無異味。麻醉作用比乙醚強(qiáng)而快，吸入1~3%的蒸氣3~5min及達(dá)全身麻醉，但毒性較大，能誘發(fā)心律失常，偶致肝損害等?！镃F3CHBrCl（1958）麻醉、鎮(zhèn)痛及肌松作用都比氟烷強(qiáng)，對(duì)呼吸道粘膜無刺激，但對(duì)腎的毒性大，臨床應(yīng)用受限?！籽醴椋篊H3OCF2CHCl2（1962）第六十九頁(yè)，共85頁(yè)。麻醉作用強(qiáng)，起效快，對(duì)呼吸道粘膜無刺激性，使用劑量小，為臨床常用的較優(yōu)良的吸入麻醉藥?！鞣椋篊HF2OCF2CHFCl（1976）為恩氟烷的同分異構(gòu)體，誘導(dǎo)麻醉及蘇醒均較快，臨床較常用?！惙椋篊HF2OCHClCF3（1982）第七十頁(yè)，共85頁(yè)。新型吸入麻醉藥，其誘導(dǎo)時(shí)間短，蘇醒快，毒性小，適用于小兒、牙科和門診手術(shù)的診斷。※七氟烷：CH2FOCH(CF3)2（1990）麻醉誘導(dǎo)快，蘇醒迅速，毒性小，但麻醉效能較低?！胤椋篊HF2OCHFCF3第七十一頁(yè)，共85頁(yè)。

2、靜脈麻醉藥?kù)o脈麻醉，簡(jiǎn)便易行，麻醉速度快，藥物經(jīng)靜脈注射后到達(dá)腦內(nèi)即產(chǎn)生麻醉。主要用于誘導(dǎo)麻醉。若單獨(dú)應(yīng)用只適用于小手術(shù)及某些外科處理。

又稱為非吸入性全身麻醉藥，是通過靜脈注入隨血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)后才能產(chǎn)生全麻作用的藥物。

第七十二頁(yè)，共85頁(yè)?！敬硭幬铩孔钤鐟?yīng)用的靜脈注射藥物為巴比妥類藥物作用迅速，起效快，但持續(xù)作用短，常用于小手術(shù)，或與其它麻醉藥物配合使用。代表藥物有：海索比妥鈉、硫噴妥鈉、美索比妥鈉等。第七十三頁(yè)，共85頁(yè)。

作用特點(diǎn)：超短效，脂溶性高，迅速、可靠。持時(shí)短，肌松不完全。

臨床應(yīng)用：誘導(dǎo)麻醉，基礎(chǔ)麻醉及短時(shí)手術(shù)的麻醉?！驀娡租c（pentothalSodium）第七十四頁(yè)，共85頁(yè)。又名凱他敏，化學(xué)名為2-（2-氯苯基）-2-（甲氨基）-環(huán)己酮鹽酸鹽。白色結(jié)晶性粉末，無臭，易溶于水?！}酸氯胺酮第七十五頁(yè)，共85頁(yè)。

【結(jié)構(gòu)和性質(zhì)】1.酸性

10%的本品水溶液pH約3.5，不得與弱堿性的巴比妥鹽溶液混合使用。本品加堿后可是氯胺酮游離。2.為手性化合物，常用其外消旋體。副作用主要?dú)w因于左旋體。3.由于易產(chǎn)生幻覺，被濫用為毒品。本品原料藥屬II類精神藥品第七十六頁(yè)，共85頁(yè)?！舅幚碜饔谩颗d奮腦干和邊緣系統(tǒng),使病人意識(shí)模糊,短暫性記憶缺失,痛覺完全消失,但意識(shí)并未完全消失,使意識(shí)和感覺分離,稱為分離麻醉。興奮心血管系統(tǒng)：血壓、心率升高，輸出量增大。肌張力增加【臨床應(yīng)用】主要用于體表小手術(shù),如燒傷清創(chuàng),切痂,植皮等。與其他全麻藥合用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。

缺點(diǎn)：術(shù)后蘇醒慢，惡夢(mèng)多。第七十七頁(yè)，共85頁(yè)。

特點(diǎn)：產(chǎn)生類似睡眠狀的麻醉現(xiàn)象，無明顯鎮(zhèn)痛和肌松作用，安全范圍大，毒最低。

應(yīng)用：配伍用于基礎(chǔ)麻醉、誘導(dǎo)麻醉和復(fù)合麻醉等。對(duì)呼吸、循環(huán)影響輕，對(duì)肝、腎功能無影響?！u丁酸鈉（sodiumoxybate）第七十八頁(yè)，共85頁(yè)。

特點(diǎn)：迅速、平穩(wěn)，作用時(shí)間短，蘇醒快，有輕度的鎮(zhèn)痛和肌松作用。

應(yīng)用：全麻的誘導(dǎo)和維持，常與鎮(zhèn)痛、肌松藥等合用，門診短小手術(shù)的輔助用藥。※丙泊酚（propofol，異丙酚）第七十九頁(yè)，共85頁(yè)。

理想全麻藥：意識(shí)消失、鎮(zhèn)痛、肌肉松馳及合理控制應(yīng)激反應(yīng)。三、復(fù)合麻醉